Einführung
Das Gehirn ist ein komplexes Organ, das nicht nur für kognitive Funktionen wie Navigation und Entscheidungsfindung zuständig ist, sondern auch eng mit dem Immunsystem interagiert. Jüngste Fortschritte in der neurowissenschaftlichen und immunologischen Forschung haben es ermöglicht, detaillierte Karten dieser Interaktionen zu erstellen und neue Einblicke in die Funktionsweise des Gehirns im gesunden und kranken Zustand zu gewinnen. Dieser Artikel beleuchtet, wie das Gehirn räumliche Ziele verarbeitet und wie Immunzellen, insbesondere Mikroglia, die Gehirnstruktur und -funktion beeinflussen, insbesondere im Kontext von Multipler Sklerose (MS) und anderen neurologischen Erkrankungen.
Neuronale Repräsentation räumlicher Ziele im Gehirn
Tiere, einschließlich Nagetiere und Menschen, sind in der Lage, sich in ihrer Umgebung zu orientieren, indem sie sich auf eine interne kognitive Karte im Gehirn verlassen. Frühere Studien haben spezialisierte Neuronen identifiziert, die uns helfen, unsere Position und Richtung im Raum zu bestimmen. Die Frage, ob das Gehirn eine genaue Schätzung eines zukünftigen Zielortes verarbeiten kann, war jedoch lange Zeit ungelöst.
Die Rolle des orbitofrontalen Kortex (OFC)
Forschende des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung in Frankfurt haben einen neuronalen Code für räumliche Ziele entdeckt. Um eine einfache alltägliche Aufgabe zu erledigen, wie z. B. die Planung des Supermarktbesuchs, müssen wir uns den Einkaufsladen vorstellen, während wir noch zu Hause sind, damit unser Gehirn die beste Route für die bevorstehende Reise dorthin berechnen kann. Aber wie kann die räumliche Karte des Gehirns gleichzeitig zwei Orte darstellen - unser Zuhause, das wir mit den meisten Sinnen wahrnehmen können, und den Supermarkt, der sich außerhalb der Reichweite unserer Sinneswahrnehmung befindet? Diese Frage beschäftigt Neurowissenschaftler und Wissenschaftlerinnen seit 50 Jahren.
Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf den orbitofrontalen Kortex (OFC), eine Unterregion des präfrontalen Kortex, von der angenommen wird, dass sie an der Entscheidungsfindung beteiligt ist. Sie entwickelten eine Aufgabe, bei der eine Ratte einen entfernten Ort aufsuchen musste, an dem eine Belohnung auf sie wartete. Wo die Belohnung versteckt ist, ändert sich ständig, sodass die Ratte ihren Zielort ständig aktualisieren muss.
Entschlüsselung des neuronalen Codes
Um die neuronalen Muster im OFC zu untersuchen, zeichneten die Forschenden gleichzeitig die Aktivität von Hunderten von Neuronen auf. Mit Hilfe statistischer Techniken zur Dekodierung bestätigten sie, dass diese Muster signifikante Ähnlichkeiten aufweisen, was beweist, dass das zukünftige Ziel während der gesamten Dauer der Navigation im OFC präsent ist.
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Auswirkungen auf die Navigation
Die Störung von OFC-Neuronen führte zu Navigationsfehlern. Die Ratte, die die Navigationsaufgabe bis dahin fast perfekt löste, lief nach der Störung plötzlich unwissend am Ziel vorbei und steuerte stattdessen einen falschen Ort an. Diese Fehlsteuerung der Navigation löste sich jedoch auf, sobald die Störung aufhörte. Dies deutet darauf hin, dass die Beeinträchtigung nicht auf einen allgemeinen Verlust des Zielgedächtnisses zurückzuführen ist.
Paralleles internes Kartensystem
Die Arbeit deutet auf ein paralleles internes Kartensystem im Gehirn hin, das sich mehr auf die Darstellung eines Ziels konzentriert als auf vorübergehende Orte, die das Tier während der Navigation passiert.
Das Immunsystem des Gehirns: Mikroglia im Fokus
Das Gehirn ist durch mehrere Barrieren vor potenziell schädlichen Einflüssen der Außenwelt abgegrenzt. Da die im Blut befindlichen Immunzellen aufgrund der sogenannten Blut-Hirn-Schranke nicht in Gehirn und Rückenmark gelangen können, benötigt das Gehirn eine eigene Immunabwehr: die Mikrogliazellen. Diese Fresszellen des Gehirns bilden sich früh in der Embryonalentwicklung und beseitigen später eingedrungene Keime und abgestorbene Nervenzellen. Zudem sind sie an der Reifung und lebenslangen Formbarkeit des Gehirns beteiligt.
Mikroglia: Vielseitige Alleskönner statt Spezialisten
Ein Forscherteam unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg hat das hirneigene Immunsystem bei Mensch und Maus komplett neu kartiert. So konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erstmals zeigen, dass alle Fresszellen im Gehirn, sogenannte Mikrogliazellen, den gleichen Ursprung haben, sich aber je nach Aufgabe unterschiedlich entwickeln. Bisher war man von unterschiedlichen Zelltypen ausgegangen. Der Nachweis gelang mit Hilfe einer neuen, hochauflösenden Methode zur Untersuchung von Einzelzellen und ist wichtig für das Verständnis neurodegenerativer Krankheiten.
Die Forscher verglichen detailliert die unterschiedlichen Immunzellen im Gehirn, sowohl im Mausmodell als auch an menschlichem Hirngewebe, das Patienten im Rahmen eines epilepsiechirurgischen Eingriffs entfernt wurde. Mit Hilfe einer neuen Methode zur Untersuchung von Einzelzellanalysen konnten die Forscher detailliert die Herkunft und Funktion der Zellen nachweisen. Dafür untersuchten sie mittels Mikroskop viele Immunzellen unterschiedlicher Hirnregionen und Entwicklungsstufen. Mit einem molekularbiologischen Verfahren analysierten sie außerdem die RNA-Proteinbaupläne der Zellen. Dabei zeigte sich, das alle Mikrogliazellen gleichen Ursprungs waren, sich aber je nach Entwicklungsphase und Region des Gehirns und abhängig von der auszuübenden Funktion unterschiedlich entwickeln.
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Die Rolle der Mikroglia bei Multipler Sklerose (MS)
Fehlgesteuerte Mikroglia spielt zudem bei mehreren Hirnerkrankungen eine Rolle. Insbesondere wird den Mikrogliazellen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Alzheimer, Multipler Sklerose (MS) und auch einigen psychiatrischen Erkrankungen wie Autismus zugeschrieben. Im gesunden Gehirn bilden Mikroglia ein gleichförmiges Netz um die Nervenzellen, welches sich bei Erkrankungen in wenigen Minuten verändern kann und viele neue Fresszellen zur Schadensbekämpfung bilden kann.
Bei MS-Patienten konnten Mikrogliazellen in einem Zustand gefunden werden, der spezifisch für Multiple Sklerose ist. Die Hoffnung ist, dass sich Zellen in diesem Zustand künftig gezielt ausschalten lassen. Die Untersuchungen im Mausmodell brachten die Forscher auf den richtigen Weg. Allerdings konnte Erstautor Dr. Masuda auch zeigen, dass menschliche Mikrogliazellen deutlich komplexer sind als die von Labortieren. „Die individuellen Veränderungen im menschlichen Gehirn hinterlassen im Laufe des Lebens auch in den Mikrogliazellen ihre Spuren“, sagt Dr. Masuda.
Immunzellatlas des menschlichen Gehirns
„Wir haben jetzt erstmals einen hochauflösenden Immunzellatlas des menschlichen Gehirns. So können wir auch nachvollziehen, wie sich diese Zellen bei Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose verändern“, sagt Prof. Prinz.
Die Blut-Hirn-Schranke und die Rolle der Fresszellen
Was ins Gehirn gelangt und was nicht, wird streng kontrolliert. Forscherinnen der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg haben jetzt Fresszellen untersucht, die die Blutgefäße im Gehirn ummanteln und die Blut-Hirn-Schranke verstärken. Wie die Wissenschaftlerinnen vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg gemeinsam mit einem internationalen Forschungsteam nachwiesen, reifen diese Zellen erst nach der Geburt nach einem festgelegten schrittweisen Entwicklungsprogramm vollständig aus. Bislang hatte man angenommen, dass dieser Prozess in der Embryonalentwicklung abgeschlossen ist.
Späte Reifung der Fresszellen
Die Wissenschaftler*innen konnten zeigen, dass die von ihnen untersuchten Immunzellen beim Menschen kurz vor der Geburt von der Hirnhaut an die Blutgefäße in das Gehirn einwandern und dort ausreifen. Dieser Prozess ist vermutlich erst Wochen nach der Geburt abgeschlossen und könnte zum Teil erklären, warum das Gehirn zu Beginn des Lebens so verletzlich ist.
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Bedeutung für Hirnerkrankungen
Die von den Forschern untersuchten Immunzellen kontrollieren zusätzlich zur Blut-Hirn-Schranke, was aus dem Blut an die Hirnzellen gelangen kann, sie fressen Krankheitserreger und verhindern übermäßige Entzündungen. Auch an der Entstehung von Krebs, Alzheimer und Multipler Sklerose sind sie beteiligt. Die Erkenntnisse könnten für ein besseres Verständnis dieser Krankheiten und künftige Therapien von Bedeutung sein.
Die Grenzregionen des Gehirns und ihre Immunabwehr
Die Grenzregionen des Gehirns schirmen das Gehirn vor den schädigenden Umgebungsfaktoren ab. Sie sind entscheidend an der Abwehr von Infektionen, wie z.B. Hirnhautentzündungen beteiligt. Die untersuchten Grenzregionen des menschlichen Gehirns sind hochdynamische Organe, die die normale Hirnfunktion sichern. Zusätzlich zu ihrer Barriere-Funktion bieten sie Immunzellen den Zugang zum Gehirn. Damit sorgen sie dafür, dass spezialisierte Zellen an den richtigen Einsatzort kommen.
Diversität der Abwehrzellen
Die Wissenschaftler*innen konnten zeigen, dass die von ihnen untersuchten Grenzregionen des menschlichen Gehirns von diversen Abwehrzellpopulationen bewacht werden. Diese Zellen sind bereits vor der Geburt vorhanden und werden im Laufe des Lebens allmählich durch neue Zellen aus dem Knochenmark ersetzt. Diese neuen Zellen fügen sich nahezu vollständig in den vorhandenen Abwehrzellverband ein.
Neue Einsichten für Therapien
Die Untersuchungen können neue Einsichten für künftige Therapien liefern, die sich die Eigenschaften der Grenzregionen zunutze machen.
Forschungspreise und Förderungen
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat die Weiterförderung von zwei bereits bestehenden Sonderforschungsbereichen (SFB) der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg bekannt gegeben. Im SFB 1453 „Nephrogenetik (NephGen)” suchen Ärztinnen und Wissenschaftlerinnen anhand genetischer Informationen nach Mechanismen, die Nierenerkrankungen zugrunde liegen. Ebenfalls für vier Jahre wird der Transregio 167 „NeuroMac“ gefördert. Die Forschenden aus Freiburg, München und Israel untersuchen darin, wie Immunzellen des Gehirns mit Zellen der Blutgefäße des zentralen Nervensystems interagieren und welche Rolle sie im gesunden und kranken Gehirn spielen.
Professor Marco Prinz erhielt 2014 den Sobek-Forschungspreis für herausragende Leistungen auf dem Gebiet der Multiplen Sklerose.