Die Neubildung von Nervenzellen im Gehirn, auch Neurogenese genannt, ist ein faszinierender Prozess, der bis vor wenigen Jahrzehnten als unmöglich galt. Lange Zeit ging man davon aus, dass die Anzahl der Nervenzellen im Gehirn eines Erwachsenen feststeht und sich im Laufe des Lebens lediglich verringert. Doch die moderne Forschung hat gezeigt, dass das Gehirn auch im Erwachsenenalter in bestimmten Regionen neue Nervenzellen bilden kann.
Die Entdeckung der adulten Neurogenese
Bis Ende der 1990er-Jahre hielt sich das Dogma, dass im Gehirn von Erwachsenen keine neuen Nervenzellen mehr entstehen könnten und dass sich die Zahl der Neurone im Laufe des Lebens permanent verringert. Doch 1998 gelang es dem schwedischen Forscher Thomas Björk-Eriksson von der Universität Göteborg erstmals, die Neubildung von Nervenzellen bei Erwachsenen nachzuweisen. Er untersuchte das Gehirn von verstorbenen Krebspatienten, die radioaktiv markierte DNA-Bausteine injiziert bekommen hatten, um das Tumorwachstum verfolgen zu können. Im Gehirn der Patienten befanden sich markierte Neurone, was belegte, dass auch im hohen Alter noch neue Hirnzellen entstanden waren.
Wo entstehen neue Nervenzellen?
Für die Neubildung von Neuronen sind so genannte neuronale Stammzellen verantwortlich. Im erwachsenen Gehirn von Säugetieren kommen Nervenstammzellen nur in bestimmten Bereichen vor, den sogenannten Stammzellnischen. Belegt ist die Neurogenese aus dem Bulbus olfactorius und dem Hippocampus, einer Struktur, die für Lern- und Gedächtnisvorgänge wichtig ist. Vermutlich entstehen neue Nervenzellen vor allem bei Beanspruchung der entsprechenden Hirnregionen. So stimulieren fremde Gerüche die Neurogenese im Riechkolben und neue Eindrücke führen zur Bildung von Nervenzellen im Hippocampus.
Der Hippocampus: Ein Zentrum der Neurogenese
Eine Untersuchung von Neuromedizinern aus Madrid hat gezeigt, dass im Hippocampus älterer Erwachsener zehntausende noch unreife Neuronen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien identifiziert werden konnten. Die jetzt im Journal Nature Medicine publizierten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Fähigkeit zur Neurogenese mit zunehmendem Alter lediglich moderat abnimmt. Demnach könnte eine stark verminderte Zahl neugebildeter und heranreifender Neurone, unabhängig vom Lebensalter der Betroffenen, ein Marker für Hirnerkrankungen sein. Der Gyrus dentatus im Hippocampus ist der Ort, an dem neue Nervenzellen gebildet werden.
Die subventrikuläre Zone: Eine weitere wichtige Stammzellnische
Professorin Magdalena Götz hat nachgewiesen, dass es im Gehirn bestimmte Bereiche gibt, in denen diese sogenannten adulten Stammzellen entstehen. Danach wandern deren Nachkommen in andere Bereiche, wo sie zu vollwertigen Neuronen heranreifen und in das neuronale Netz integriert werden können. Das Gehirn enthält mehrere Kammern oder Ventrikel, die mit Gehirnwasser gefüllt sind. Die Wände dieser Ventrikel werden von einem speziellen Zelltyp ausgekleidet. Darunter befindet sich die subventrikuläre Schicht mit den neuronalen Stammzellen.
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Wie funktioniert die Neurogenese?
Das Forschungsteam von Ana Martin-Villalba vom DKFZ verfolgte die Stammzellen auf ihrem Entwicklungsweg zu ausgereiften Nervenzellen, den Neuronen. Die Forscher analysierten bei jedem Schritt, welche Gene eingeschaltet wurden und von welchen tatsächlich neue Proteine abgelesen wurden. Das Team hatte eigentlich erwartet, dass Stammzellen einfach ihre Stammzellgene komplett abschalten würden, um zu einem Neuron zu werden. Aber die Dinge erwiesen sich als komplizierter. Martin-Villalba und ihre Mitarbeiter fanden heraus, dass die Stammzellgene nicht abgeschaltet, sondern einfach auf Standby gesetzt wurden: Die Gene wurden zwar abgeschrieben, doch die Zellen nutzen diese Abschriften nicht zur Proteinproduktion. So fehlten der Zelle diejenigen Proteine, die die Multipotenz aufrechterhalten. „Um in diesen Standby-Modus zu gelangen und so den Entwicklungsweg zu einem Neuron zu starten, fahren Stammzellen das als „TOR“ bezeichnete innere Signal zurück, das sie anregt, sich zu teilen und zu vermehren“, sagt Ana Martin-Villalba. Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher auch heraus, dass Stammzellen immer mit einem „Rückflugticket“ reisen. Durch Ein- oder Ausschalten von TOR können die Zellen sich vom Stammzellstadium zum Neuron oder wieder zurück entwickeln. „So bleiben die Entscheidungen einer Stammzelle, ein Neuron zu werden, noch einige Zeit reversibel“, sagt Avni Baser, die Erstautorin der Publikation.
Die Rolle des TOR-Signals
Im Normalfall verläuft die Reise von der Stammzelle in Richtung Nervenzelle. Es sei denn, es geht etwas schief: Wenn Stammzellen ihr TOR-Signal nicht richtig kontrollieren können, treten sie immer wieder die Rückreise an in Richtung Stammzellen. Dabei besteht langfristig die Gefahr, dass Hirntumoren entstehen. Tatsächlich ist bei vielen Krebsarten der Spiegel des TOR-Signals deutlich erhöht. Für einen künftigen Einsatz von Stammzellen in der Therapie und in der regenerativen Medizin ist es daher wichtig, die Kontrolle der TOR-Aktivität in Stammzellen genau zu verstehen.
Die Bedeutung der extrazellulären Matrix
Ein Merkmal der Stammzellnischen, das die Forscherinnen und Forscher im renommierten Wissenschaftsjournal „Cell Stem Cell“ beschreiben, ist, dass diese Regionen besonders starr und wenig flexibel sind. Unter anderem liegt das daran, dass die extrazelluläre Matrix, also die Zellbestandteile, die außen an der Zelle haften, ein starkes Netzwerk ausbildet. Das veranlasste die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Bestandteile genauer zu untersuchen.
Wie kann man die Neurogenese fördern?
Bleiben Lernreize und Anregungen aus, gehen die neu entstandenen Hirnzellen jedoch wieder zu Grunde und reifen nicht zu funktionstüchtigen Neuronen heran. Daher wirken sich geistige Aktivitäten wie Lesen, Lernen oder Puzzeln ebenso wie soziale Kontakte mit Freunden, Kindern, Enkeln oder Kunden positiv auf die kognitiven Fähigkeiten aus. Auch körperliche Betätigung lässt Neurone wachsen.
Körperliche Aktivität als Schlüssel zur Neurogenese
Körperliche Aktivität hält nicht nur den Körper, sondern auch den Geist fit. Denn sie stimuliert die Bildung neuer Nervenzellen im Gehirn. In Versuchen mit Ratten konnten Forscher um Fred Gage am Salk-Institut in La Jolla nachweisen, dass körperliche Aktivität in einer abwechslungsreichen Umgebung mit Laufrädern und Kletterwänden die Neurogenese fördert. Tiere, die sich so betätigen konnten, bildeten deutlich mehr Neurone aus, als Ratten in kleinen Laborkäfigen. Der zu Grunde liegende Mechanismus ist vermutlich, dass körperliche Aktivität die Konzentration von Wachstumsfaktoren im Blut erhöht. So steigt der Spiegel von VEGF (vascular endothelial growth factor) nach sportlicher Betätigung an. Ob dies die Neurogenese stimulieren kann, untersuchten Forscher um Klaus Fabel von der Stanford-Universität in Kalifornien. In vitro wirkte der Wachstumsfaktor tatsächlich mitogen auf neuronale Stammzellen von Ratten. Interessant dabei ist, dass Sport nicht die Transkription des VEGF-Gens im Hippocampus, sondern die Konzentration des im Körper zirkulierenden VEGFs erhöht. Dieses kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im Gehirn die Neurogenese stimulieren. Wie genau es diesen Effekt erzielt, ist aber noch unbekannt. Sport beeinflusst anscheinend schon die Gehirnentwicklung von Feten im Mutterleib. Mäusejunge, deren Mütter während der Trächtigkeit im Laufrad trainierten, bildeten 40 Prozent mehr Nervenzellen im Hippocampus aus als Nachkommen von trägen Müttern. Dies berichteten kürzlich Forscher um Gerd Kempermann vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch. Eine wichtige Rolle scheint dabei der Wachstumsfaktor FGF-2 (fibroblast growth factor 2) zu spielen. Bewegung erhöht die Konzentration von FGF-2, das über die Plazenta-Schranke in den Nachwuchs gelangen kann.
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Transkranielle Pulsstimulation als Unterstützung der Neurogenese
Mit der Transkraniellen Pulsstimulation haben die Stoßwellen ihren Einsatzbereich nun auch auf Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgeweitet. Bei der Transkraniellen Pulsstimulation werden diese äußerst niederfrequenten Stoßwellen über einen Hand-Applikator nicht-invasiv durch die Schädeldecke hindurch in das Gehirngewebe übertragen und man kann gezielt bestimmte Regionen im Gehirn erreichen und behandeln. Dabei werden Stoffwechselprozesse an den synaptischen Schaltstellen (den Axonen) der Nervenzellen aktiviert und regelrecht trainiert, also stimuliert. Die extrem kurzen Schallpulse der Transkraniellen Pulsstimulation führen zu kurzfristigen Membranveränderungen an den Gehirnzellen. Die Konzentration von Transmittern und anderen biochemischen Stoffen wird dabei lokal verändert. Die Konsequenz ist eine Aktivierung von Nervenzellen und der Aufbau kompensatorischer Netzwerke, also die Bildung neuer Synapsen, die die erkrankte Hirnfunktion verbessern. Zudem werden Wachstumsfaktoren freigesetzt, die wiederum die Entwicklung von Stammzellen beeinflussen. Darüber hinaus kommt es zu einer Verbesserung der Gehirndurchblutung sowie zur Bildung neuer Gefäße und zur Nervenregeneration. Schließlich kann die Behandlung die Ausschüttung von Stickoxid und die Stimulation der sog. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Transkranielle Pulsstimulation einfach ein unterstützendes und dabei sanftes Werkzeug für den menschlichen Organismus ist, sich selbst zu regenerieren.
Neurogenese und Erkrankungen
Unabhängig vom Lebensalter beeinträchtigen neurodegenerative Prozesse die Neurogenese spürbar. Im Vergleich zu den Hirngesunden fanden sich bei den Alzheimer-Patienten konstant mehrere Zehntausende neue Hirnzellen weniger. Sie wiesen zudem noch im Schnitt einen vergleichsweise geringeren Reifegrad auf.
Schlaganfall und die begrenzte Neurogenese
Nachdem ein Gehirn verletzt wurde, reagiert die SVZ indem sie neugeborene Neurone bildet, die in Richtung des Läsionsbereichs migrieren und dort für Zellersatz sorgen könnten. Doch nach einem Schlaganfall funktioniert die körpereigene Reparatur, die neurogene Reaktion aus der SVZ, nur sehr begrenzt. Die Vaskulatur, also das System der Blutgefäße der SVZ, wird bei einem Schlaganfall durchlässiger. So gelangt unter anderem das Protein Fibrinogen in die Stammzellnische, das wiederum die lokalen Mikrogliazellen beeinflusst. Diese Immunzellen des Zentralen Nervensystems werden durch die Veränderungen in der Stammzellnische sofort aktiviert, woraufhin der Zellzyklus der neuralen Stammzellen zum Erliegen kommt und neugeborene Neurone absterben.
Synapsenbildung: Die Grundlage für Lernen und Erinnerung
Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Der Begriff Synapse leitet sich aus den griechischen Wörtern syn (zusammen) und haptein (fassen, tasten) ab. Schon lange wurde vermutet, dass am Zusammenhalt und Aufbau von Synapsen spezielle Moleküle beteiligt sind. In den letzten Jahren wurden verschiedene Proteine, die auch Adhäsionsmoleküle genannt werden, beschrieben, die genau hier eine Rolle spielen. Eine der ersten Beobachtungen war, dass Synapsen stärker oder schwächer werden können. Stellt man sich die Synapse als Sender-Empfänger-Einheit vor, so gibt es zwei Möglichkeiten, dieses System zu verändern: Zum einen über die (Laut-)Stärke der Übertragung, zum anderen über die Empfindlichkeit des Empfängers. Beide Veränderungen spielen bei Synapsen eine Rolle und inzwischen konnten viele Schritte der beteiligten Prozesse auf molekularer Ebene aufgeklärt werden.Wie aber Synapsen neu entstehen, ist bisher wenig verstanden. Das liegt zum einen an den verfügbaren Methoden, um diese Vorgänge zu untersuchen. An ausgereiften und funktionierenden Synapsen können bereits seit vielen Jahren kleinste Ströme, die bei der Informationsübertragung entstehen, präzise gemessen werden. Entstehende Synapsen können dagegen nur optisch mit bildgebenden Verfahren beobachtet werden, da hier noch keine Informationen fließen. Die entsprechenden Mikroskopie-Verfahren sind in den letzten Jahren deutlich verbessert worden, sodass die Einblicke in diese kleinsten Veränderungen und Vorgänge zunehmend besser und detaillierter werden. Aktuell gehen Wissenschaftler davon aus, dass Synapsen zunächst als kleine Fortsätze - sogenannte Filopodien - aus den Dendriten auswachsen. Ob sich aus diesen Filopodien dann Synapsen entwickeln, hängt davon ab, ob sich ein entsprechender Kontakt-Partner in der Nähe befindet. Trifft ein Filopodium auf eine geeignete Stelle einer anderen Nervenzelle, so müssen die beiden Zellteile zunächst in Kontakt bleiben, erst dann kann eine Synapse entstehen. In den letzten Jahren wurde eine wachsende Anzahl von Proteinen identifiziert, die an diesen Schritten bei der Synapsenbildung beteiligt sind. Diese sogenannten Adhäsionsmoleküle kann man sich als eine Art Klebstoff zwischen den beiden Teilen einer Synapse vorstellen.
Die Rolle von SynCAM1 bei der Synapsenbildung
Für die Untersuchungen zur Funktion von SynCAM1 wurden Mäuse genetisch so verändert, dass sie entweder mehr SynCAM1 in Nervenzellen produzieren oder ihnen dieses Protein gänzlich fehlte. Die ersten Ergebnisse bestätigten die Vermutungen der Wissenschaftler, dass SynCAM1 eine essentielle Rolle bei der Synapsenbildung spielt. In den Gehirnen von Mäusen ohne SynCAM1 wurden auch weiterhin Synapsen gebildet, da es weitere nahe Verwandte von SynCAM1 gibt, die ebenfalls zum Aufbau von Synapsen beitragen. War die Menge von SynCAM1 jedoch künstlich erhöht, so wurden deutlich mehr Synapsen gebildet. Reduzierten die Neurobiologen die SynCAM1-Menge dann wieder durch einen genetischen Trick, so verschwanden die zusätzlichen Synapsen. Dieser Effekt war nicht nur auf die Entwicklungsphase des Gehirns beschränkt, in der sich die meisten Synapsen bilden, sondern konnte auch im erwachsenen Gehirn nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigen, dass SynCAM1 nicht nur beim Aufbau von Synapsen eine Rolle spielt, sondern auch für den Erhalt von vorhandenen Synapsen wichtig ist.
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Axonaler Transport: Wie Synapsenmoleküle an ihren Bestimmungsort gelangen
Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert. Synaptische Vesikel sind jene Membranbläschen, welche die Botenstoffe enthalten und die jede Synapse auf Vorrat anlegt, damit sie elektrische Signale in chemische umwandeln kann. Alle drei Komponenten haben ihre eigenen Gene und bestehen dementsprechend aus unterschiedlichen Eiweißmolekülen. Doch diese Annahme konnten die Forschenden durch ihre Beobachtungen widerlegen. „Die synaptischen Vesikelproteine und die Proteine der sogenannten aktiven Zone ebenso wie die Adhäsionsproteine, die die Synapse zusammenkleben nehmen alle den gleichen Bus“, beschreibt Forschungsgruppenleiter Prof. Dr. Volker Haucke den überraschenden Befund. In der Arbeit konnten die Forschenden zum einen darlegen, dass für den axonalen Transport eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen wird. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt. Aber auch die zellbiologische Identität des eigentlichen Transportmittels konnten die Forschenden bestimmen. Und wieder gab es eine Überraschung: Während die allermeisten sekretorischen Vesikel aus dem sogenannten Golgi-Apparat stammen, haben diese axonalen Transportvesikel keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt. „Unsere Arbeit legt nahe, dass Neuronen eine Art neue Organelle erfunden haben, eine Transportorganelle, die es wahrscheinlich in dieser Form nur in Nervenzellen gibt“, erläutert Dr. Sila Rizalar, FMP-Postdoc und Erstautorin der in „Science“ publizierten Arbeit.
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