Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte komplexe Systemerkrankung, die mit tumorartigen Veränderungen in fast allen Organen einhergeht. Bis zu 85 % der Patienten leiden an Epilepsie. Bei etwa zwei Drittel der Betroffenen treten epileptische Anfälle im ersten Lebensjahr auf. Über 60 % der Patienten sprechen auf antiepileptische Standardtherapien nicht an. Derzeit gilt die tuberöse Sklerose als die am besten charakterisierte Erkrankung, die mit einer Überaktivierung von Stoffwechselwegen des mTOR (mammalian target of Rapamycin) assoziiert ist. Der mTOR-Hemmer Everolimus kann zusätzlich zur antiepileptischen Therapie gegeben bei Patienten mit tuberöser Sklerose und therapieresistenter Epilepsie die Anfallshäufigkeit signifikant verringern. Mit der neuen Zulassungserweiterung, die für Patienten ab dem zweiten Lebensjahr gilt, können jetzt drei mit TSC in Verbindung stehende Erkrankungen mit Everolimus behandelt werden. Bereits zugelassen sind die Indikationen TSC-assoziiertes Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) sowie TSC-assoziierte renale Angiomyolipome (AML).
Einführung in die Tuberöse Sklerose und Epilepsie
Tuberöse Sklerose (tuberöse Sklerose-Komplex, „tuberous sclerosis complex“ [TSC]) ist eine seltene genetische Erkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von ca. 1 pro 5000 bis 8000. TSC zeigt einen autosomal-dominanten Erbgang, wobei sich lediglich 30 % der Fälle auf eine Mutation oder Deletion im Genom eines Elternteils zurückführen lassen. Bei etwa 70 % der Betroffenen liegt eine sporadische Erkrankung mit spontaner Mutation vor. Bisher konnten 2 unterschiedliche Gene identifiziert werden, die zu einer TSC-Erkrankung führen und auf Chromosom 9, Genlocus q34 (TSC1, Hamartin) bzw. Chromosom 16, Genlocus p13.3 (TSC2, Tuberin) kodiert sind. Pathophysiologisch kodieren TSC1 und TSC2 zentrale Proteine des TSC-Proteinkomplexes, dem eine kritische modulierende Funktion des Mitose-regulierenden mTOR-Komplexes 1 zukommt („Tumorsuppressorgene“). Patienten mit TSC weisen einen dysfunktionalen TSC-Proteinkomplex auf, was sich u. a. durch Malignome in multiplen Organen manifestieren kann. Neben pathognomonischen Hautveränderungen, Angiomyolipomen der Nieren, Rhabdomyomen oder Entwicklungsverzögerungen („TSC-associated neuropsychiatric disorders“ [TANDs]) sind epileptische Anfälle ein häufiges und in der Regel frühes Symptom einer TSC-Erkrankung. Die Bedeutung der Anfallskontrolle bei TSC ist schon lange bekannt, weil die refraktäre Epilepsie mit einem hohen Risiko für Störungen der Entwicklung und Kognition einhergeht.
Die Rolle von mTOR bei TSC
Bei den meisten TSC-Patienten sind Genmutationen nachweisbar, durch die eine Dysregulation des mTOR-Signalwegs auftritt. mTOR ist ein Regulator des Tumorzellwachstums sowie der Angiogenese. Die TSC-typischen Mutationen sind in den Tumorsuppressorgenen TSC1 und TSC2 nachweisbar, die in zirka 30% der Fälle autosomal-dominant vererbt werden. Zu etwa 70% treten diese Mutationen spontan während der Embryonalentwicklung auf. Die Proteine TSC1 und TSC2 bilden einen Proteinkomplex, der normalerweise mTOR kontrolliert. Durch die Mutationen verliert dieser Proteinkomplex seine Fähigkeit, regulierend auf den mTOR-Signalweg einzuwirken, wodurch es zu einem unkontrollierten Zellwachstum kommt.
Epilepsie bei TSC: Eine besondere Herausforderung
Im Krankheitsverlauf lassen sich bildgebend häufig zerebrale Tubera, subepidermale Knötchen oder subependymale Riesenzellastrozytome („subependymal giant cell astrocytoma“ [SEGA]) darstellen, welche z. T. TSC-assoziierte Epilepsien manifestieren sich zumeist innerhalb der ersten 3 Lebensjahre, wobei initial meist fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung sowie infantile Spasmen auftreten. Eine Behandlung mit Vigabatrin oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) führt in den meisten Fällen zu einer kurzfristigen Besserung der epileptischen Anfälle. Ein Großteil der Betroffenen entwickelt jedoch eine medikamentös therapierefraktäre Epilepsie mit meist generalisiert tonisch-klonischen Anfällen als Hauptsemiologie, was eine enorme Belastung für die Erkrankten und deren Umfeld darstellt. Bislang verfügbare Therapieoptionen waren rein symptomatisch und richteten sich nach der Ausprägung der Erkrankung. Antiepileptika, Neurochirurgie, Vagusnervstimulation und ketogene Diät haben aber keinen zuverlässigen Effekt; bis zu 60 Prozent der Betroffenen bleiben nicht einmal ein Jahr lang anfallsfrei.
Everolimus: Ein Hoffnungsschimmer für TSC-Patienten mit Epilepsie
Neben individuellen symptomatischen Therapieansätzen einzelner Organmanifestationen der Erkrankung wurde 2010 der mTOR-Inhibitor Everolimus (EVE, 42-O-(2-hydroxy)ethyl rapamycin) in den USA für die Behandlung von TSC-assoziierten SEGAs zugelassen, wobei die Zulassung 2012 um die Behandlungsindikation renaler Angiomyolipome erweitert wurde. In präklinischen Untersuchungen, offenen Studien und Einzelfallberichten zeigte sich ein günstiger Effekt von mTOR-Hemmern auf die TSC-assoziierte Epilepsie. Daher wurden in der Phase-III-Studie EXIST-3 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus (Votubia®) in zwei Dosierungen als zusätzliche Therapie zu Antiepileptika im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit TSC und therapieresistenter Epilepsie untersucht.
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Die EXIST-3-Studie: Ein Wendepunkt
In der doppelblinden Studie wurden 366 Patienten, die ein bis drei Antiepileptika einnahmen, in drei Arme randomisiert: Sie erhielten Placebo (n=119), niedriger dosiertes Everolimus für einen Talspiegel zwischen 3 und 7ng/ml (n=117) und hochdosiertes Everolimus für einen Talspiegel zwischen 9 und 15 ng/ml (n=130) über 18 Wochen. Die Startdosis von Everolimus hing vom Alter, der Körperoberfläche und dem gleichzeitigen Gebrauch von Substanzen mit CYP3A4- oder P-Glykoprotein-induzierender Wirkung ab. Die Dosierung wurde während der sechswöchigen Titrationsphase sowie, falls erforderlich, in der zwölfwöchigen Erhaltungsphase angepasst. Die Zahl der Anfälle vor und während der Therapie wurde protokolliert. Primärer Endpunkt war die Änderung der Anfallshäufigkeit während der Erhaltungstherapie im Vergleich zum Ausgangswert, wobei als Ansprechrate eine Reduktion um mindestens 50% definiert war.
Signifikante Anfallsreduktion durch Everolimus
Die Ansprechrate betrug in der Placebo-Gruppe 15,1% (95%-KI 9,2-22,8; n=18). Mit niedrig dosiertem Everolimus lag sie bei 28,2% (95%-KI 20,3-37,3; n=33, p=0,0077) und mit hoch dosiertem Everolimus bei 40% (95%-KI 31,5-49,0, n=52, p<0,0001). Die Anfallshäufigkeit sank mit Placebo im Median um 14,9% (95%-KI 0,1-21,7), mit niedrig dosiertem Everolimus um 29,3% (95%-KI 18,8-41,9, p=0,0028) und mit hoch dosiertem Everolimus um 39,6% (95%-KI 35,0-48,7, p<0,0001).
Unerwünschte Wirkungen und Therapieabbrüche
Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 11% der Placebo-Patienten, bei 18% der niedrig dosierten und bei 24% der hoch dosierten Everolimus-Patienten beobachtet. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren jedoch selten mit 2% unter Placebo sowie 5 bzw. 3% unter niedrig bzw. hoch dosiertem Everolimus.
Weitere Studien und Fallberichte
Die systematische Literaturrecherche erbrachte insgesamt 84 Publikationen, hiervon 34 für den Term „Everolimus“ AND „Tuberous Sclerosis“ AND „Epilepsy“ (40 %) und 50 für den Term „Everolimus“ AND „Tuberous Sclerosis“ AND „Seizures“ (60 %). Drei zuvor nicht erfasste Publikationen wurden aus Übersichtsarbeiten ergänzt (4 %). Nach Ausschluss von 9 Publikationen, die durch beide Suchtermini detektiert worden waren (11 %), wurden die verbleibenden 78 Publikationen (93 %) im Hinblick auf ihren Inhalt analysiert, wobei 59 Arbeiten ausgeschlossen wurden, da diese (1) keine Originalarbeiten waren, (2) keine humanen Daten enthalten waren oder (3) kein direkter thematischer Zusammenhang erkennbar war. Die residualen 19 Studien (23 %) gingen in die qualitative Analyse dieses Reviews ein. Unter den eingeschlossenen Publikationen konnten 11 prospektive bzw. retrospektive Studien ausgewertet werden (68 %), die zusammengenommen über 1161 Patienten (nach Ausschluss doppelt eingeschlossener Patienten 477) mit Aberrationen im TSC1- und/oder TSC2-Gen sowie fehlendem Mutationsnachweis im Alter von 0 bis 56 Jahren berichteten. Eine Anfallsreduktion ≥ 50 % (oder vergleichbares Äquivalent) wurde in 27-100 % der Fälle beschrieben. Therapieassoziierte Nebenwirkungen traten in 28-100 % der berichteten Fälle auf, wobei auch hier überwiegend Folgen der Immunsuppression durch EVE, Lipidstoffwechselstörungen sowie Blutbildveränderungen beobachtet wurden. Zudem konnten 8 Fallberichte oder Fallserien (42 %) mit insgesamt 16 Patienten mit Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen sowie fehlendem Mutationsnachweis im Alter von 0 bis 23 Jahren ausgewertet werden. Eine Anfallsreduktion ≥ 50 % (oder vergleichbares Äquivalent) wurde in 12/16 Patienten beschrieben (75 %).
Praktische Aspekte der Everolimus-Therapie
Patienten mit TSC-Erkrankung und therapierefraktärer Epilepsie sollten frühzeitig über eine Behandlung mit EVE beraten werden, wobei neben der positiven Auswirkung auf die Anfallsfrequenz auch sonstige Organmanifestationen und Symptome berücksichtigt werden sollten.
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Dosierung und Überwachung
Die Startdosis von Everolimus hing vom Alter, der Körperoberfläche und dem gleichzeitigen Gebrauch von Substanzen mit CYP3A4- oder P-Glykoprotein-induzierender Wirkung ab. Die Dosierung wurde während der sechswöchigen Titrationsphase sowie, falls erforderlich, in der zwölfwöchigen Erhaltungsphase angepasst.
Mögliche Nebenwirkungen und Interaktionen
Therapieassoziierte relevante Nebenwirkungen werden unter EVE häufig berichtet, zumeist in Form von leichten und transienten Infekten infolge der systemischen Immunmodulation, z. B. Stomatitis, Diarrhö, Nasopharyngitis oder Infektionen des oberen Atemwegs. Wichtig in Bezug auf das Auftreten von Nebenwirkungen sowie die Interaktion mit anderen Medikamenten scheint insbesondere die Metabolisierung über das hepatische Zytochrom-P-System (insbesondere CYP 450 3A4), weswegen z. B. die Einnahme von Cannabidiol oder anderen über CYP 450 3A4 verstoffwechselten Medikamenten zu einem kritischen Anstieg des Serumspiegels von EVE führen kann.
Impfungen und Operationen
Der Einsatz von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit EVE vermieden werden sollte. Vor Beginn der Therapie sollte daher ein Abgleich des Impfausweises mit den empfohlenen Impfungen der ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts (RKI) erfolgen. Bei Patienten < 18 Jahren, bei denen keine unmittelbare Behandlungsindikation besteht, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen seitens des Herstellers empfohlen. Darüber hinaus sind unter EVE Komplikationen bei der Wundheilung beschrieben, was typisch für alle Rapamycin-Derivate ist. Absehbare Operationen sollten daher vor Beginn der Therapie erfolgen.
Wirtschaftliche und soziale Aspekte
Neben den geschilderten medizinischen und krankheitsmodifizierenden Aspekten einer Behandlung mit EVE erscheint eine frühe suffiziente und krankheitsspezifische antikonvulsive Therapie auch aus ökonomischen und gesellschaftlichen Aspekten von Relevanz. Mit Behandlungskosten bis zum 83.000 € pro Krankheitsjahr verursacht TSC hohe krankheitsspezifische Kosten sowie eine im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhte Mortalität von 5-8 % über einen Zeitraum von 8 bis 17 Jahren. Da insbesondere aktive Epilepsien mit hohen Krankheitskosten korrelieren, scheint eine frühe und effiziente antikonvulsive Therapie aus medizinökonomischer Sicht erstrebenswert. Die sowohl mit einer progredienten TSC als auch mit einer aktiven Epilepsie einhergehende Reduktion der Lebensqualität für Patientinnen und Patienten mit TSC-assoziierter Epilepsie sowie deren Bezugspersonen stellt einen weiteren gewichtigen Grund für eine adäquate Behandlung von Anfällen und Grunderkrankung dar.
Fazit: Everolimus als vielversprechende Therapieoption
Zusammenfassend besteht gemäß dem etablierten OXFORD-Klassifikationssystems des Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) eine Klasse-B-Evidenz für die Effizienz von EVE bei TSC-assoziierten, therapierefraktären Epilepsien. Die Verträglichkeit einer Therapie mit EVE scheint akzeptabel, wobei ein Großteil der Patienten transiente therapieassoziierte Nebenwirkungen zeigt, welche meist Folge der allgemeinen Immunsuppression oder Veränderungen von Blutbild bzw. Blutfetten waren. Mit EVE steht bei Patienten mit TSC eines der wenigen, bereits aktuell verfügbaren krankheitsspezifischen und krankheitsmodulierenden („disease modifying therapy“ [DMT]) Medikamente in der Behandlung von Epilepsie zur Verfügung, wobei EVE pathophysiologisch unmittelbar in den durch die bisher bekannten Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens eingreift und die fehlende regulierende Funktion des TSC-Proteinkomplexes auf den mTOR-Signalweg zumindest teilweise zu restituieren vermag.
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