Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte genetische Erkrankung, die durch die Bildung gutartiger Tumore (Hamartome) in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Besonders häufig betroffen sind Gehirn, Nieren, Haut, Augen, Lungen, Herz und Leber. Die Manifestationen der TSC können vielfältig sein und reichen von Epilepsie und kognitiven Störungen bis hin zu Hautveränderungen und Nierenproblemen.
Tuberöse Sklerose: Eine komplexe Systemerkrankung
Die Tuberöse Sklerose ist eine komplexe Systemerkrankung, die in Deutschland rund 7100 Menschen betrifft. Die Erkrankung manifestiert sich mosaikartig und kann bereits im Säuglings- oder Kindesalter auftreten, aber auch erst bei Erwachsenen diagnostiziert werden. In etwa 30 Prozent der Fälle sind die Mutationen vererbt, bei den restlichen 70 Prozent treten sie spontan in der Embryonalentwicklung auf.
Ursachen und Pathophysiologie
Ursache der Tuberösen Sklerose sind Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2, die für die Proteine Hamartin und Tuberin kodieren. Diese Proteine bilden einen Komplex, der normalerweise die Aktivität der Serin/Threonin-Kinase mTOR hemmt. mTOR ist ein zentraler Regulator von Zellwachstum, -teilung und -stoffwechsel sowie der Angiogenese. Bei TSC-Patienten ist dieser Proteinkomplex aufgrund der Mutationen funktionslos, was zu einer dauerhaften und übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalwegs führt. Dies führt zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Bildung von Tumoren, insbesondere in Gehirn (subependymale Riesenzellastrozytome, SEGA) und Nieren (renale Angiomyolipome, AML).
Klinische Manifestationen
Die Tuberöse Sklerose kann eine Vielzahl von Symptomen verursachen, abhängig davon, welche Organe betroffen sind. Zu den häufigsten Manifestationen gehören:
- Epilepsie: Tritt in 80 bis 90 Prozent der Fälle auf, oft bereits in den ersten Lebensjahren. Die Krampfanfälle können die Gehirnstruktur beeinträchtigen und zu geistigen Behinderungen führen.
- Kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten: Etwa die Hälfte der Betroffenen weist geistige Behinderungen, Autismus oder andere kognitive Beeinträchtigungen auf.
- Hautveränderungen: Angiofibrome (gelb-rote, feste Veränderungen) treten häufig im Gesicht auf.
- Renale Angiomyolipome (AML): Betreffen fast immer erwachsene TSC-Patienten und können gesundes Nierengewebe verdrängen sowie Blutungen auslösen.
- Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA): Hirntumore, die zu Epilepsien und kognitiven Störungen führen können.
- Weitere Manifestationen: Rhabdomyome (Herztumore), Nierenzysten und Lungenzysten können ebenfalls auftreten.
Everolimus: Ein mTOR-Inhibitor als Therapieoption
Everolimus ist ein Immunsuppressivum und mTOR-Inhibitor, das ursprünglich zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation entwickelt wurde. Es hat sich jedoch auch bei der Behandlung der Tuberösen Sklerose als wirksam erwiesen. Everolimus wirkt, indem es die Funktion der ausgefallenen Bremsen TSC1 und TSC2 ersetzt und so das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wiederherstellt.
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Zulassung und Indikationen
Everolimus (Votubia®) ist in den USA und Europa für die Behandlung verschiedener Manifestationen der Tuberösen Sklerose zugelassen:
- SEGA: In den USA wurde Everolimus bereits 2010 für die Behandlung von TSC-assoziierten SEGAs zugelassen.
- Renale AML: Seit Oktober 2012 ist der Wirkstoff auch in Europa zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML assoziiert mit TSC zugelassen, bei denen ein Risiko für Komplikationen besteht, die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.
- TSC-assoziierte Epilepsie: Everolimus ist in der EU ab dem zweiten Lebensjahr als Begleittherapie bei TSC-assoziierten epileptischen Anfällen zugelassen.
Wirksamkeit von Everolimus
Die Wirksamkeit von Everolimus bei der Behandlung der Tuberösen Sklerose wurde in mehreren Studien nachgewiesen.
- SEGA: In einer Phase-III-Studie kam es bei einem Drittel der Patienten zu einer Volumenreduktion der SEGA um mehr als die Hälfte.
- Renale AML: In der Phase-III-Studie EXIST-2 reduzierte Everolimus das AML-Volumen um mindestens die Hälfte bei 42 Prozent der Patienten nach drei und bei 55 Prozent der Patienten nach sechs Monaten. In der Placebogruppe erzielte dagegen kein Patient ein solches Ansprechen.
- TSC-assoziierte Epilepsie: In der Phase-III-Studie EXIST-3 reduzierte Everolimus als Begleittherapie zu Antiepileptika partielle epileptische Anfälle im Vergleich zu Placebo signifikant. Je nach Plasmaspiegel reduzierte Everolimus die Anzahl der fokalen Krampfereignisse signifikant um 29,3 und 39,6 Prozent, Placebo lediglich um 14,9 Prozent. Die Ansprechrate (Reduktion der Krampfanfallinzidenz um mindestens 50 Prozent) war unter Everolimus mit 28,2 Prozent und 40 Prozent signifikant höher als unter Placebo (15,1 Prozent).
Nebenwirkungen von Everolimus
Wie alle Medikamente kann auch Everolimus Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen:
- Stomatitis (Entzündungen im Mund)
- Diarrhö
- Fieber
- Nasopharyngitis
- Infektionen der oberen Atemwege
- Hautprobleme
- Übelkeit und Erbrechen
- Kopfschmerzen
- Gelenkschmerzen
- Veränderungen von Blutbild bzw. Blutfetten
Es ist wichtig zu beachten, dass Everolimus das Immunsystem herunterfährt und es dadurch häufiger zu Infekten kommen kann. In seltenen Fällen kann es im Rahmen der Therapie mit Everolimus zu Todesfällen kommen, meist durch Pneumonien oder andere schwere Infekte als Folge der systemischen Immunsuppression.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Everolimus wird über das hepatische Zytochrom-P-System (insbesondere CYP 450 3A4) metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sowie von Inhibitoren und Induktoren von p-Glykoprotein die Wirkung von Everolimus beeinflussen. Beispielsweise kann die Einnahme von Cannabidiol oder anderen über CYP 450 3A4 verstoffwechselten Medikamenten zu einem kritischen Anstieg des Serumspiegels von Everolimus führen. Auch der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden.
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Everolimus und Nieren: Besondere Aspekte
Da die Nieren bei der Tuberösen Sklerose häufig betroffen sind, ist es wichtig, die Auswirkungen von Everolimus auf dieses Organ zu berücksichtigen.
Renale Angiomyolipome (AML)
Everolimus hat sich als wirksam bei der Reduktion des Volumens von renalen AML erwiesen. Dies ist besonders wichtig, da AML zu Komplikationen wie Blutungen und Verdrängung von gesundem Nierengewebe führen können.
Nierenfunktion
Während der Behandlung mit Everolimus ist es wichtig, die Nierenfunktion regelmäßig zu überwachen. In einigen Fällen kann Everolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Weitere renale Manifestationen
Everolimus kann auch einen positiven Effekt auf andere renale Manifestationen der Tuberösen Sklerose haben, wie z. B. Nierenzysten.
Maßgeschneiderte Therapieansätze und zukünftige Perspektiven
Die Behandlung der Tuberösen Sklerose erfordert einen individuellen, maßgeschneiderten Ansatz. Neben Everolimus können auch andere Therapieoptionen wie Antiepileptika, Neurochirurgie, Vagusnervstimulation und ketogene Diät zum Einsatz kommen.
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Frühe Intervention und Prävention
Aufgrund der direkten Wirkweise auf den deregulierten mTOR-Signalweg wird in den letzten Jahren sogar über eine potenzielle primärprophylaktische Therapie mit Everolimus zur Unterbindung oder Modifikation der Epileptogenese bei TSC diskutiert.
Präzisionstherapie
Eine mTOR-Inhibition könnte hypothetisch auch als Präzisionstherapie anderer genetischer Erkrankungen, die zu einer mTOR-Disinhibition führen, infrage kommen.
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