Die familiäre hemiplegische Migräne (FHM) ist eine seltene und komplexe Form der Migräne mit Aura, die durch eine genetische Veranlagung gekennzeichnet ist. Sie gehört zu den monogen vererbten Migräneformen und manifestiert sich durch wiederkehrende Attacken, die von reversiblen neurologischen Symptomen begleitet werden. Diese Symptome umfassen typischerweise motorische Schwäche (Hemiparese), visuelle, sensible oder sprachliche Störungen.
Was ist familiäre hemiplegische Migräne (FHM)?
Die familiäre hemiplegische Migräne (FHM) ist den diagnostischen Kriterien gemäß eine Migräne mit Aura bei positiver Familienanamnese, wobei mindestens ein erstgradig Verwandter mit gleichartigen Attacken betroffen ist. Charakteristisch ist eine variabel ausgeprägte Hemiparese im Rahmen der Aura, die prolongiert bestehen kann, sogar über die Kopfschmerzattacke hinaus.
Symptome der FHM
Neben der Hemiparese können andere fokal neurologische Symptome im Rahmen der Aura auftreten:
- Sehstörungen: Flimmerskotom, Hemianopsie, teilweise mit Sehverlust.
- Sensibilitätsstörungen: Wandernde Par- und Hypästhesien (Taubheitsgefühle oder Kribbel-Missempfindungen).
- Sprachstörungen: Probleme, sich sprachlich auszudrücken.
- Vigilanzstörungen: Von leichten Verwirrtheitszuständen bis hin zum Koma reichend.
- Psychiatrische Auffälligkeiten: Selten beobachtet.
- Hirnstammsymptome: Transiente Symptome mit bilateralen motorischen bzw. sensiblen Defiziten, Dysarthrie oder Schwindel.
Es konnte gezeigt werden, dass bei der familiären hemiplegischen Migräne zusätzlich zu den typischen Aurasymptomen sehr oft Hirnstammsymptome auftreten und dass Kopfschmerzen praktisch immer vorhanden sind.
Die Symptome treten typischerweise zeitlich gestaffelt auf oder breiten sich aus. Die motorische Symptomatik kann bis zu 72 Stunden anhalten, während Aura-Symptome wie Lichtblitze oder Sprachstörungen nach 5 bis 60 Minuten komplett verschwinden.
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Beginn der Erkrankung
Die rezidivierenden Migräneattacken können bereits in der ersten bis zweiten Lebensdekade einsetzen.
Genetische Ursachen der FHM
Die FHM wird hauptsächlich durch Mutationen in drei Genen verursacht:
- CACNA1A (FHM1): Mutationen in diesem Gen sind die häufigste Ursache und finden sich bei ca. 50 % aller Patienten bzw. bei bis zu 90 % der Patienten mit begleitenden zerebellären Symptomen. Das Gen kodiert für die α-1-Untereinheit eines spannungsabhängigen P/Q-Typ-Calciumkanals, der vorwiegend im Hirnstamm und in cerebellären Purkinje-Zellen exprimiert wird. Das krankheitsverursachende Gen CACNA1A ist auf Chromosom 19p13 lokalisiert.
- ATP1A2 (FHM2): Mutationen in diesem Gen verursachen die FHM2. Das Gen ATP1A2 ist auf Chromosom 1q23 lokalisiert und kodiert für eine K/Na-ATPase.
- SCN1A (FHM3): Mutationen in diesem Gen verursachen die FHM3. Das Gen kodiert für einen Natriumkanal.
Die FHM gehört somit zu den Ionenkanalerkrankungen. Da nicht in allen Familien pathogene Varianten in diesen Genen nachgewiesen wurden, werden weitere seltenere Formen (FHM4-6) vermutet.
Vererbung
Die FHM wird autosomal dominant vererbt. Das bedeutet, dass bereits eine Mutation auf einem der beiden Chromosomen ausreicht, um die Erkrankung auszulösen. Eine leicht reduzierte Penetranz (87 %) wurde bei familiärer Häufung der FHM2 beobachtet. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
Genetische Beratung und Diagnostik
Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt. Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert. Aus der Blutprobe wird genomische DNA isoliert und alle Exons sowie deren flankierende Bereiche werden mittels DNA-Sequenzierung untersucht. EDTA-Blutproben für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit der Post verschickt werden. Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden. Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!
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Klinische Variabilität und Komplikationen
Die Ausprägung der Symptome kann innerhalb der Familie variieren, und es betrifft oft bereits Kinder und junge Erwachsene. Neben dem klassischen Phänotyp einer FHM wurden Patienten bzw. Familien mit ATP1A2-Mutationen beschrieben, die ein schwereres Krankheitsbild mit zusätzlichen Symptomen wie einer Epilepsie, rekurrierenden oder durch leichte Traumen oder Angiographien ausgelösten Koma-Zuständen, Ataxie oder auch einer mentalen Retardierung zeigten.
Cerebelläre Beteiligung
Kernspintomographisch wurden insbesondere cerebelläre Auffälligkeiten (Vermisatrophie in einigen FHM1 Familien) beschrieben. In Familien mit bestimmten Genmutationen können neben der reinen hemiplegischen Migräne auch permanente neurologische Symptome (außerhalb der Kopfschmerzattacken) auftreten. Gehäuft zeigten sich z. B. progrediente zerebelläre Symptome wie z.B. Nystagmus, Gang- und Standstörungen, bis hin zu einer milden und meist spät einsetzenden zerebellären Ataxie. Auch permanente kognitive Defizite, wie mentale Retardierung und eine spät einsetzende „demenzielle Entwicklung“ werden beschrieben.
Triggerfaktoren
Als mögliche Auslöser von hemiplegischen Attacken kommen leichte Kopftraumata, physische Anstrengung und Kontrastmittelexposition (z. B. im Rahmen einer zerebralen Angiographie) infrage.
Pathophysiologie
Die Pathogenese der Migräne ist komplex und bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielen.
Rolle der Astrozyten
Neurowissenschaftler am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich konnten in Zusammenarbeit mit der Universität Padua den Mechanismus bei einer speziellen Form der Krankheit identifizieren. Die sogenannte familiäre hemiplegische Migräne Typ 2 (FHM2) wird durch eine genetische Mutation verursacht und ist vererbbar. „Trotz ihrer Häufigkeit wurden die Astrozyten, welche die Prozesse des zentralen Nervensystems stark beeinflussen, von der Neurowissenschaft lange übersehen”, sagt Mirko Santello, Letztautor der Studie. Die sternförmigen Zellen sind extrem wichtig, um die von den Neuronen freigesetzten Boten-stoffe abzubauen. Doch genau diese Funktion, die Eliminierung überschüssiger Neurotransmitter wie Glutamat, können die Astrozyten bei familiär bedingter Migräne nicht wahrnehmen. „Da die Glutamataufnahme der Astrozyten beeinträchtigt ist, werden die Nervenzellen im cingulären Kortex viel stärker erregbar als normal. Zudem beeinflusst diese Fehlfunktion im cingulären Kortex auch die Häufigkeit von Migräne. Im Mausmodell zeigen die Forschenden, dass die Tiere empfindlicher gegenüber den Auslösern von Kopfschmerzen sind. „Indem wir die Astrozyten im cingulären Kortex genetisch veränderten, konnten wir ihre Fehlfunktion umkehren.
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Cortical Spreading Depression (CSD)
Die Aura wird vermutlich durch die am Tiermodell nachgewiesene CSD („corticalspreadingdepression“) verursacht, eine sich langsam über die Hirnrinde ausbreitende Depressionswelle, die andere neuronale Aktivität vorübergehend hemmt. Die eigentlichen Kopfschmerzen sollen durch eine Aktivierung des trigeminovaskulärenSystems (TGVS) entstehen.
Beteiligung des Trigeminusnervs
Migräneattacken werden durch eine Fehlregulation im Hirnstamm und Mittelhirn ausgelöst. Diese Hirnregionen aktivieren während eines Anfalls Äste des Trigeminusnervs, der die Blutgefäße der Hirnhaut beeinflusst. Die Aktivierung des Trigeminusnervs führt zur Freisetzung von vasoaktiven Neurotransmittern, wie CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), die den Gefäßtonus (Spannung der Blutgefäße) verändern und eine neurogene Entzündung der Dura mater (äußerste Hirnhaut) verursachen. Durch die Aktivierung der perivaskulären Nervenendigungen kommt es zu einer Erweiterung der Hirnhautgefäße und einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren.
Differentialdiagnose
Die Diagnose einer familiären hemiplegischen Migräne ist im Gegensatz zur sporadischen hemiplegischen Migräne etwas einfacher, da häufig mehrere Familienmitglieder betroffen sind. Weisen keine Verwandten derartige Symptome auf, ähneln die Merkmale der komplizierten Migräne (zum Beispiel Lähmungen und Sehstörungen) ebenfalls einem Schlaganfall oder anderen neurologischen Störungen. Die familiäre hemiplegische Migräne wird häufig mit einer Epilepsie verwechselt und als solche (erfolglos) behandelt.
Therapie
Die Therapie der FHM zielt darauf ab, die Häufigkeit und Schwere der Attacken zu reduzieren und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Es gibt keine spezifische Therapie für die FHM, daher konzentriert sich die Behandlung auf die Linderung der Symptome und die Vorbeugung von Attacken.
Akuttherapie
- Schmerzmittel: Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) oder Triptane können bei leichten bis mittelschweren Attacken helfen.
- Antiemetika: Bei Übelkeit und Erbrechen können Antiemetika eingesetzt werden.
Prophylaktische Therapie
- Betablocker: Können die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren.
- Antiepileptika: Topiramat oder Valproinsäure können ebenfalls zur Vorbeugung eingesetzt werden.
- CGRP-Antikörper: Eine neue Klasse von Medikamenten, die gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) wirken, kann bei der Vorbeugung von Migräneattacken wirksam sein.
Weitere Behandlungsansätze
- Vermeidung von Triggern: Identifizierung und Vermeidung von individuellen Triggern, wie Stress, bestimmte Nahrungsmittel oder Schlafmangel.
- Lifestyle-Anpassungen: Regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus, gesunde Ernährung und ausreichend Bewegung.
- Entspannungstechniken: Stressmanagement durch Entspannungsübungen wie progressive Muskelentspannung oder Yoga.
Forschung
Die Erforschung der FHM und ihrer genetischen Grundlagen ist entscheidend, um ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der Migräne zu erlangen und neue Therapieansätze zu entwickeln.
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