Neurofibromatose Typ II und ihre Auswirkungen auf Rückenmarkerkrankungen

Die Neurofibromatose Typ II (NF II), auch bekannt als zentrale Neurofibromatose, ist eine erbliche Tumorerkrankung, die sich durch das Auftreten von gutartigen Hirntumoren auszeichnet. Diese Tumore entwickeln sich symmetrisch im Bereich beider Hör- und Gleichgewichtsnerven (vestibuläre Schwannome - VS) und können zu Gleichgewichtsstörungen und schließlich zu völliger Taubheit führen.

Was ist Neurofibromatose Typ II?

Die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist eine seltene Erbkrankheit, bei der sich Tumoren im zentralen Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) bilden. Besonders häufig ist der Hörnerv betroffen. NF2 zählt, wie auch die Neurofibromatose Typ 1, zu den sogenannten Phakomatosen - Erkrankungen, die vor allem Haut und Nervensystem betreffen.

Charakteristisch für die Neurofibromatose Typ 2 ist die Bildung gutartiger Tumoren, die im Gehirn und im Bereich des Rückenmarks lokalisiert sind. Besonders häufig entwickeln sie sich am achten Hirnnerv, dem Hör- und Gleichgewichtsnerv. Neben der Tumorbildung kommt es oft zu einer krankhaften Veränderung der Augenlinse (posteriore subkapsulare Katarakt).

Ursachen und Genetik der NF II

Ursache der NF II sind Mutationen eines Gens, das vermutlich Einfluss auf Form und Wanderungsverhalten bestimmter Zelltypen nimmt. Das krankheitsrelevante Gen kodiert für das Genprodukt Merlin, was ein Akronym für Moesin-Ezrin-Radixin like protein ist. Merlin ist in der Lage, auf verschiedene Signalwege der Zelle einen hemmenden Einfluss auszuüben und darüber die Proliferation und somit das Wachstum von Gewebe fein zu regulieren. Die Tumorsuppressor-Aktivität von Merlin wurde zunächst mit einer Rolle bei der durch das Transmembranprotein CD44 vermittelten Kontaktinhibierung der Zellproliferation verbunden. Da die NF II genetisch bedingt ist, ist eine Heilung nicht möglich.

NF2 ist eine vererbbare genetische Erkrankung, die durch einen Fehler in einer Kopie des NF2-Gens auf Chromosom 22 verursacht wird und einem autosomal dominanten Erbgang folgt. NF2 wird in etwa 40 % der Fälle von einem betroffenen Elternteil vererbt. In den übrigen Fällen beginnt die Veränderung des NF2-Gens bei dieser Person. Dies geschieht entweder in allen Zellen (65-70 %), was darauf hindeutet, dass die Veränderung bereits in der Ei- oder Samenzelle vorhanden war, aus der die erste Zelle bei der Empfängnis entstand, oder nur in einigen Zellen, was darauf hindeutet, dass der Gendefekt während der Entwicklung des Embryos auftrat (Mosaizismus genannt). Mosaik-NF2 ist milder, da nicht alle Zellen betroffen sind, und die Wahrscheinlichkeit, dass NF2 an Kinder weitergegeben wird, ist geringer als die üblichen 50 %.

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Obwohl trunkierende Keimbahn-Mutationen (Nonsense und Frameshift) das häufigste Ereignis darstellen und einen schweren Verlauf verursachen, sind auch einfache und multiple Exon-Deletionen häufig. Eine Strategie zum Nachweis der letzteren ist für eine empfindliche Analyse von entscheidender Bedeutung.

Symptome und klinische Erscheinung

Betroffene Personen entwickeln unweigerlich Schwannome, die typischerweise beide Vestibularnerven betreffen und zu Hörverlust und Taubheit führen. Die Mehrheit der Patienten weist einen Hörverlust auf, der zu Beginn in der Regel einseitig ist und mit Tinnitus einhergehen oder ihm vorausgehen kann. Vestibuläre Schwannome können als erstes Symptom auch Schwindel oder Unausgeglichenheit verursachen. Übelkeit, Erbrechen oder echter Schwindel sind seltene Symptome, außer im Spätstadium der Erkrankung.

Die anderen Haupttumoren sind Schwannome der anderen kranialen, spinalen und peripheren Nerven; Meningiome sowohl intrakranielle (einschliesslich Sehnervenmeningiome) als auch intraspinale und einige geringgradige Malignome des Zentralnervensystems (Ependymome). Ophthalmische Merkmale sind ebenfalls ausgeprägt und umfassen eine reduzierte Sehschärfe und Katarakt. Etwa 70% der NF2-Patienten haben Hauttumore (intrakutane plaqueähnliche Läsionen oder tiefer liegende subkutane knötchenförmige Tumore).

Diagnostische Kriterien

Als diagnostische Kriterien für eine Erkrankung bezeichnet man die Symptome, bei deren Vorliegen die klinische Diagnose gestellt werden darf. Für das Vorliegen einer definitiven NF II sind dies:

• Der Nachweis von bilateralen Akustikusneurinomen mittels bildgebender Verfahren.
• Ein Verwandter ersten Grades mit einer NF II und der Nachweis von Neurofibromen, Meningeomen, Gliomen, Schwannomen.
• Ein Verwandter ersten Grades mit einer NF II und der Nachweis einer juvenilen posterioren subcapsulären Katarakt (Linsentrübung im jugendlichen Alter).
• Zwei oder mehr feingeweblich bestätigte Schwannome oder Meningeome und Genetik von mindestens zwei Tumoren, die einen Verlust der Heterozygotie (Verlust beider Allele) für das Chromosom 22 aufweisen und zwei unterschiedliche NF2-Mutationen im Tumormaterial haben. Wenn eine SMARCB1-Mutation vorliegt, definiert dies eine SMARCB1-assoziierte Schwannomatose.
• Ein neuropathologisch bestätigtes Schwannom oder Meningeom und eine in der Blutbahn nachgewiesene SMARCB1-Mutation.

Folgende Kriterien machen das Vorliegen einer NF II wahrscheinlich:

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• Einseitiges Akustikusneurinom vor dem 30. Lebensjahr und ein Meningeom, Schwannom, Gliom oder Linsentrübung.
• Mehrere Meningeome und ein Gliom, Linsentrübung oder Schwannom vor dem 30 Lebensjahr.

Vermutetet ein Arzt für Allgemeinmedizin das Vorliegen einer NF2, sollte der Patient zur weiteren Diagnostik an einen Spezialisten überwiesen werden (meist Neurologe). Als wichtigste diagnostische Kriterien gelten:

• Vorliegen eines Akustikusneurinoms auf einem Ohr und gleichzeitiges Vorliegen zwei oder mehr typischen Symptome, wie Katarakt und Hirntumoren, und es gibt einen Verwandten ersten Grades mit NF2.
• Vorliegen von Akustikusneurinomen auf beiden Ohren

Ein CT (Computertomographie) oder MRT (Magnetresonanztomographie) Scan des Gehirns können das Vorliegen eines Akustikusneurinoms oder anderen Gehirn- oder Rückenmarkstumoren bestätigen.

Eine Blutprobe wird entnommen und in ein Labor, das fehlerhafte Gen erkennen. Kann das fehlerhafte Gen identifiziert werden, gilt die Diagnose ebenfalls als einwandfrei bestätigt.

Auswirkungen auf das Rückenmark

Schwannome an anderen Nerven im Kopf und in der Wirbelsäule sowie an anderen Stellen des Körpers können zum Verlust von Muskelfunktionen und Empfindungen führen, so dass viele NF2-Betroffene schließlich im Rollstuhl sitzen. Der zweithäufigste Tumor bei NF2 ist ein nicht-krebsartiger Tumor an der Auskleidung von Gehirn und Rückenmark, ein so genanntes Meningeom. Auch er kann zu Funktionsstörungen wie Kopfschmerzen und Krampfanfällen führen. Ein Tumor im Rückenmark, ein so genanntes Ependymom, betrifft etwa 20-40 % der Betroffenen, ist aber in der Regel nicht progressiv.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung besteht in der Entfernung von Tumoren im Bereich des Gehirns und Rückenmarkes, sowie operativer Eingriffe im Bereich der Augen und der betroffenen Hirnnerven. Darüber hinaus zeigte sich, dass man mit einigen chemotherapeutischen Wirkstoffen (z.B. Bevacizumab, Lapatinib) das Tumorwachstum stoppen oder zumindest verlangsamen kann.

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Operative Therapiemöglichkeiten

Es existiert eine große Expertise für alle notwendigen Operationen am Gehirn, Rückenmark und der peripheren Nerven bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Dabei handelt es sich bei der NF 1 meist um tumorchirurgische Eingriffe, aber auch Operationen aufgrund von Hirnwasserabflussstörungen (z. B. Hydrocephalus bei Aquäduktstenose). Zudem können wir im Rahmen von interdisziplinären Operationen auf die Expertise der anderen universitären Fachabteilungen des Universitätsklinikums Tübingen (z. B. Kinderchirurgie; Allgemeine-, Viszeral- und Transplantationschirurgie; Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie; Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie; HNO) zurückgreifen und diese gemeinsam durchführen, wenn sich die Tumore z. B.

Chemotherapie

Eine medikamentöse Therapie kommt bei der NF 1 vor allem zur Therapie von symptomatischen Optikusgliomen und bei (vollständig) inoperablen, symptomatischen und ausgedehnten plexiformen Neurofibromen zum Einsatz. Dabei handelt es sich meist um eine Antikörpertherapie mit den sogenannten MEK-Inhibitoren (für plexiforme Neurofibrome). Ist eine Chemotherapie notwendig, wird diese primär vom heimatnahen (pädiatrischen) Onkologinnen und Onkologen verabreicht, überwacht und die Kostenübernahme mit den Krankenkassen koordiniert. Die Effekte der Therapie werden in genau terminierten Zeitabständen mittels MRT-/CT-Bildgebung (inkl.

Weitere Behandlungsansätze

Die Standardtherapie besteht zurzeit aus der maximalen Resektion der Meningeome, gefolgt von Bestrahlung der verbleibenden Krebszellen. Trotz verbesserter Operationsmethoden und Bestrahlungstherapien verbleibt dennoch eine Untergruppe aggressiv wachsender Meningeomen, die sich auf herkömmliche Weise nicht therapieren lassen. Hinzu kommt, dass nur sehr beschränkte alternative Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen.

Verlauf und Prognose

Die Prognose hängt stark vom jeweiligen Verlauf der Neurofibromatose Typ 2 ab. In vielen Fällen gelingt es, die typischen Tumoren wie das Akustikusneurinom zu entfernen und schwerwiegende Folgen abzuwenden, jedoch ist dies nicht immer erfolgreich. Es ist nicht auszuschließen, dass operierte Tumoren wieder auftreten (Rezidive).

In den entwickelten Ländern liegt die mittlere Lebenserwartung für Menschen mit NF2 bei über 60 Jahren. Problematisch ist, dass Neurofibromatose Typ 2 häufig erst im Erwachsenenalter entdeckt wird, da die Symptome relativ spät auftreten. Für enge Verwandte, zum Beispiel die Kinder von Betroffenen, sind regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen sinnvoll. Sie haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Je früher mögliche Tumoren in Gehirn und Rückenmark entdeckt werden, desto besser lässt sich eine Therapie der Neurofibromatose Typ 2 planen.

Eine regelmäßige Verlaufskontrolle der NF2 ist aufgrund der Tatsache, dass es eine kausale Therapie der NF nicht gibt, die wichtigste Möglichkeit zur Früherkennung neuer Symptome.

Vorsorge

Für Betroffene oder gefährdete Personen:

• Jährliche MRT-Untersuchung, beginnend im Alter von etwa zehn bis 12 Jahren und mindestens bis zum vierten Lebensjahrzehnt;
• Hörprüfung, einschließlich BAER-Test;
• jährliche vollständige Augenuntersuchung.

Neurofibromatose Typ 1 im Vergleich

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Genveränderung auf dem Chromosom 17) ist im Vergleich zur NF2-bedingten Schwannomatose häufiger anzutreffen und kommt bei ca. einem von 3000 Menschen vor. Das Auftreten ist in ca. 50% erblich und in 50% durch Zufall (Neumutation) bedingt. Im Kindesalter wird die Erkrankung häufig durch das Auftreten von vielen Milchkaffee-Flecken der Haut (Café-au-lait Flecken) in den ersten Lebensjahren diagnostiziert.

Die Diagnose wird (vor allem) klinisch und (häufig ergänzend) genetisch (durch eine Blutentnahme und wenn nötig noch Untersuchung des Tumormaterials) gestellt. Die Diagnose wird klinisch (durch die Untersuchung) gestellt, wenn mindesten zwei der folgenden Kriterien vorliegen:

• Sechs oder mehr sogenannte Café-au-lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm vor der Pubertät, bzw. mehr als 15 mm nach der Pubertät
• Sommersprossenartige Pigmentierung der Haut in der Achselhöhle oder in der Leistengegend (sogenanntes „Freckling“)
• Zwei oder mehr Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF)
• Sechs oder mehr so genannte Café-au-lait-Flecken (braune Flecken in der Haut) mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm vor der Pubertät, bzw. mehr als 15 mm nach der Pubertät
• Zwei oder mehr Neurofibrome (meist der Haut oder Unterhaut) oder mindestens ein plexiformes Neurofibrom
• Sommersprossenartige Pigmentierung der Haut in der Achselhöhle oder in der Leistengegend (sogenanntes „Freckling“)
• Zwei oder mehr Irisknötchen (sogenannte Lischknötchen, per Spaltlampenuntersuchung nachgewiesen) oder zwei oder mehr choroidale Anomalien (per optische Kohärenz Tomographie bzw. Nahinfrarot-Bildgebung nachgewiesen)
• Spezifische Knochenveränderungen (Keilbeindysplasie, Pseudoarthrose der langen Röhrenknochen, anterolaterales Bowing der Tibia)
• Der Nachweis einer krankheitsverursachenden NF1 Genmutation mit einer Allelfrequenz von 50% im Blut
• Tumor am Sehnerv (Optikusgliom)
• Mindestens 2 Irishamartome (Pigmentanreicherungen auf der Regenbogenhaut des Auges, auch „Lisch-Knötchen“ genannt)
• Typische Knochenveränderungen (Keilbeinflügeldysplasie, Verkrümmung der langen Röhrenknochen)
• Verwandte 1. Grades (Elternteil, Geschwister, Kind) mit der Diagnose „NF1“ aufgrund der o.g.

Wenn nur Café-au-lait Flecken vorhanden sind ist die Diagnose einer NF1 wahrscheinlich, jedoch ist eine andere Diagnose wie das Legius-Syndrom möglich.

Die Keilbeindysplasie ist kein eigenständiges Kriterium sofern ein PNF der Orbita auf derselben Seite vorliegt.

Ein Kind eines Elternteils mit bestätigter NF1 Diagnose (nach obigen Kriterien) erfüllt die Diagnose, wenn ein oder mehr der obig aufgelisteten Kriterien erfüllt sind.

Weitere, nicht zu den Diagnosekriterien zählende Veränderungen/Begleiterscheinungen, die bei NF1 Patienten vorliegen können:

• Muskelhypotonie, vermehrte Beweglichkeit der Gelenke
• Skoliose
• Schwierigkeiten in der Aufmerksamkeit und Konzentration
• Lernschwierigkeiten
• Kognitive Einschränkungen
• Motorische und/oder sprachliche Entwicklungsverzögerung
• Kleinwuchs
• Glomustumore (kleine schmerzhafte Knötchen an den Fingerspitzen/unterhalb der Nagelregion)
• Aquäduktstenose/Hydrocephalus
• Hippocampussklerosen/Kortikale Dysplasie, Epilepsie
• Vitamin D3 Mangel
• Bluthochdruck
• Zerebrale Vaskulopathie, z. B.

Zudem ist das Tumor-/Krebsrisiko verglichen zur Normalbevölkerung für folgende Tumorerkrankungen erhöht und auch für die heimatnahe Betreuung zu beachten:

• Brustkrebs zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr (ca. 20%, CAVE gilt auch für Männer!)
• Optikusgliome zwischen dem 0.-6. Lebensjahr (ca. 15%)
• Maligne Periphere Nervenscheidentumore (MPNST, ca. 8-12%)
• Gastrointestinale Tumore (GIST, ca. 2%)
• Endokrine Tumore wie Phäochromozytome des Nebennierenmarks, Karzinoide, medulläre Schilddrüsenkarzinome, ca. 2%)
• Hochgradige ZNS-Tumore (ca. 1%)
• Embryonale Rhabdomyosarkome, Weichteiltumore des Urogenitaltraktes im Alter von 0-5 Jahren (ca.

Falls nur Café-au-lait Flecken und das «Freckling» nachweisbar sind, ist die Diagnose einer NF1 wahrscheinlich, aber andere Ursachen wie das Legius Syndrom (NF1-ähnliches Syndrom) sind ebenfalls als Ursache möglich. Die diagnostischen Kriterien für das «Legius Syndroms» sind erfüllt, wenn ein Individuum (ohne betroffene Elternteile) zwei oder mehr der folgenden Merkmale aufweisen:

• Sechs oder mehr Café-au-lait Flecken (beidseits) auftretend
• Kein anderes NF1-Kriterium ausgenommen axilläres und inguinales Freckling vorliegt
• Nachweis einer krankheitsverursachenden SPRED1 Mutation in unbetroffenem Gewebe (Blut) mit einer Allelfrequenz von 50%
• Nachweis einer krankheitsverursachenden SPRED1 Mutation in zwei unterschiedlich lokalisierten und betroffenen Geweben (Abwesenheit einer SPRED1 Mutation im Blut)

Der Nachweis von < 6 Café-au-lait Flecken schließt das Legius Syndrom nicht aus.

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