Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung verschiedener Krebsarten einhergeht, einschließlich Hirntumoren. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über das LFS, wobei der Schwerpunkt auf dem Hirntumorrisiko, den Ursachen, der Diagnose, der Überwachung und den verfügbaren Therapieansätzen liegt.
Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom?
Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltene, familiäre Tumorerkrankung, die durch das Auftreten multipler Tumoren (Weichteilsarkome, Osteosarkome, Hirntumore, Brustkrebs, Leukämien, adrenokortikale Karzinome) charakterisiert ist. Es handelt sich um eine genetische Prädisposition, die die Wahrscheinlichkeit erhöht, bösartige Tumore zu entwickeln. Das LFS gehört zu den aggressivsten Krebsprädispositions-Erkrankungen.
Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass jedes zweite Kind von einem Elternteil mit LFS die Veranlagung erbt. Etwa 70 % der Menschen mit LFS haben die Erkrankung von Mutter oder Vater geerbt. Man geht heute davon aus, dass etwa 1 von 5000 Menschen eine Mutation im LFS-Gen in sich trägt.
Prävalenz und Krebsrisiko
Die Prävalenz des LFS wird auf 1:5.000 bis 1:20.000 geschätzt. Typisch für das Li-Fraumeni-Syndrom ist das Auftreten verschiedener Krebsarten in ungewöhnlich jungem Lebensalter. Bereits im ersten Lebensjahr entwickeln 4% der Kinder mit LFS einen Tumor, bis zum 5. Lebensjahr sind es fast ein Viertel aller Kinder (22%) und bis zum 18. Lebensjahr etwa die Hälfte. Etwa die Hälfte der LFS-Trägerinnen erkrankt bis zum 30. Lebensjahr und die Hälfte der männlichen LFS-Träger bis zum 45. Lebensjahr an Krebs.
Das Risiko, bis zum 31. Lebensjahr an einem Tumor zu erkranken, wird mit etwa 40-50 %, ab dem 70. Lebensjahr mit 70-100 % angegeben. Im Alter von 60 Jahren steigt das Risiko auf 80-90% an, im Alter von 70 Jahren beträgt die Wahrscheinlichkeit nahezu 100%, einen Tumor zu entwickeln. Im Einzelfall ist es jedoch unmöglich, vorherzusagen, wann ein Tumor auftreten wird.
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Ursachen des Li-Fraumeni-Syndroms
Das Li-Fraumeni-Syndrom entsteht durch eine genetische Veränderung, eine Mutation, in einem Gen, das TP53 heißt. Das Li-Fraumeni-Syndrom und das Li-Fraumeni-Like-Syndrom werden autosomal dominant durch genetische Veränderungen im Gen TP53 auf Chromosom 17p13.1 vererbt. In über 50% der Fälle liegt dem Li-Fraumeni Syndrom eine Mutation im TP53-Gen zugrunde. In einigen wenigen Familien mit Li-Fraumeni-like Syndrom lassen sich Mutationen in den Genen CHEK2 und CDKN2A nachweisen.
Dieses Gen hat eine Schlüsselrolle in der Kontrolle über Zellwachstum und Tumorentstehung. Es bestimmt über das Schicksal von Zellen und leitet einen Reparaturprozess oder eine Selbstzerstörung für Zellen ein, die eine beschädigte DNA und damit falsches genetisches Informationsmaterial in sich tragen. Jeder Mensch trägt 2 Kopien des TP53-Gens in sich, eine Kopie von der Mutter und eine Kopie vom Vater. Bei dem LFS ist eine der beiden Kopien fehlerhaft. Wenn nun auch die 2.
Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstopp) der Zellteilung bei Vorliegen von z. B. strahleninduzierten DNA-Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstopp der Zelle in der G1-Phase.
Heterozygote TP53-Keimbahnvarianten führen in einem hohen Prozentsatz der Fälle nach Veränderung des zweiten, noch intakten Allels (loss of heterozygosity, LOH) zu einem Totalverlust der Funktion des Genprodukts p53. Das zelluläre Tumor-Antigen p53 spielt eine bedeutende Rolle als „Wächter des Genoms“, da es am Kontrollpunkt zwischen G1- und S-Phase des Zellzyklus die Zelle in die G0-Phase überführen kann. Hierdurch wird die Zellteilung zunächst gestoppt, um mögliche Schäden in der zellulären DNA zu reparieren oder den kontrollierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten. Neben Keimbahnvarianten bei Familien mit LFS sind somatische Varianten in TP53 die häufigste genetische Veränderung bei malignen Tumoren.
TP53 reguliert zahlreiche Gene, welche in Zellzykluskontrolle, Apoptose, DNA-Reparatur und Seneszenz involviert sind. Die pathogenen Sequenzvarianten umfassen Missensemutationen (ca. 73%, meist in der DNA-Bindungsdomäne lokalisiert), Nonsensemutationen (ca. 9%), Spleißmutationen (ca. 8%), Frameshiftmutationen (6%), Deletionen, Duplikationen und andere chromosomale Rearrangements [2].
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Hirntumoren im Kontext des LFS
Im Kindesalter treten beim autosomal-dominant vererbten Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) vor allem Sarkome, Nebennierenrindenkarzinome, Leukämien und ZNS-Tumoren auf, wohingegen im Erwachsenenalter bei Frauen das Risiko für Mammakarzinome stark im Vordergrund steht, gefolgt von Weichteilsarkomen und Osteosarkomen [1].
Zur frühmanifesten Form des LFS gehören Sarkome, Nebennierenrindenkarzinome und hämatologische Tumoren (insbesondere „low hypodiploid“ ALL im Kindesalter, AML, MDS, seltener Lymphome) sowie ZNS-Tumore (Astrozytome, Glioblastome, Medulloblastome, Plexus-choroideus-Karzinome).
Kumulative Inzidenzen bis zum 70. Lebensjahr liegen für Hirntumoren bei 6%/19% (Frauen/Männer).
Die häufigsten Tumorerkrankungen, die in Familien mit einer TP53-Mutation auftreten können, sind Brustkrebserkrankungen, Karzinome der Nebenniere, des Gehirns, sowie Sarkome (Tumore, die dem Bindegewebe entstammen und entweder im Knochen oder Weichteilgewebe auftreten). Auch andere Krebserkrankungen können in diesen Familien vorkommen.
Diagnose des Li-Fraumeni-Syndroms
Man kann die Diagnose LFS klinisch anhand von klassischen Diagnosekriterien stellen. Außerdem gibt es persönliche und familiäre Konstellationen, in denen es sinnvoll ist, eine genetische Testung auf das Vorliegen eines LFS zu veranlassen.
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Bei Vorliegen einer dieser klinischen Konstellationen sollte dem Patienten eine TP53-Mutationsanalyse angeboten werden:
- Familiäre Präsentation: Proband mit einem Tumor des LFS-Tumorspektrums (prämenopausaler Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirntumor, adrenokortikales Karzinom [ACC]) vor dem 46. Lebensjahr und mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor (außer Brustkrebs, wenn der Proband selbst Brustkrebs hat) vor dem 56. Lebensjahr oder mit multiplen Tumoren.
- Multiple Tumoren: Proband mit mehreren Tumoren (außer mehrfacher Brustkrebs) vor dem 46. Lebensjahr, von denen zwei in das LFS-Spektrum gehören.
- Seltene Tumoren: Patienten mit ACC, Choroid-Plexus-Karzinom, Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der Familienanamnese.
- Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.
Chompret-Kriterien:
Bei nachfolgenden Kriterien sollte eine Untersuchung auf das Vorliegen eines LFS erfolgen (einer der folgenden Punkte muss erfüllt sein).
- Mehrere Tumore (außer Brustkrebs), von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und die vor dem 46. Lebensjahr auftreten.
- Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.
- Indexpatient mit Sarkom vor dem 45. Lebensjahr, Verwandter 1. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr, weiterer Verwandter 1. oder 2. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr.
- Indexpatient mit einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierensarkom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom, adrenokortikales Karzinom) vor dem 46. Lebensjahr, mindestens ein Verwandter 1. oder 2. Grades mit einem LFS-Tumor (ausgenommen Brustkrebs, wenn beim Indexpatienten Brustkrebs vorliegt) vor dem 56. Lebensjahr.
- Indexpatient mit multiplen Tumoren (ausgenommen Brustkrebs), von denen zwei aus dem LFS-Spekrum sind und die Manifestation des ersten vor dem 46. Lebensjahr.
- Indexpatientin mit Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.
Genetische Beratung und Testung
Blutsverwandte und Nachkommen von TP53-Anlageträgern haben ein erhöhtes Risiko, selbst Anlageträger zu sein. Sie können sich im Rahmen einer genetischen Beratung gezielt auf die in der Familie nachgewiesenen Mutation untersuchen lassen. Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG).
Überwachung und Früherkennung
Anlageträger mit nachgewiesener ursächlicher Variante im TP53-Gen sollten intensivierte Vorsorgeuntersuchungen an spezialisierten Zentren im Hinblick auf LFS-assoziierte Tumorerkrankungen in Anspruch nehmen.
Es wurden Überwachungsrichtlinien für Erwachsene und Kinder mit LFS entwickelt, die weitgehend auf dem "Toronto-Protokoll" basieren:
Kinder und Jugendliche (Geburt bis 18 Jahre):
- Eingehende körperliche Untersuchung alle 3-4 Monate
- Sofortige kinderärztliche Untersuchung bei neu aufgetretenen medizinischen Problemen
- Ultraschall des Abdomens und Beckens alle 3-4 Monate
- Blutuntersuchung nur bei fehlender Ultraschallverfügbarkeit und unzureichender Bildqualität durchführen
- Jährliche MRT des Kopfes
- Jährliche Ganzkörper-MRT
Erwachsene (ab 18 Jahre):
- Vollständige körperliche Untersuchung alle 6 Monate
- Sofortige Erfassung medizinischer Probleme durch Hausarzt oder Internist
- Untersuchung des Magen-Darm-Trakts alle 2-5 Jahre ab 25. Lebensjahr
- Jährliche MRT des Kopfes
- Jährliche Ganzkörper-MRT
- Jährliche hautärztliche Untersuchung
- Jährlich Messung des PSA im Serum ab 35 Jahren.
Zusätzlich bei Frauen:
- Risikobewusstsein für Brustkrebs
- Klinische Brustuntersuchung 2‑mal jährlich ab 20. Lebensjahr
- Jährliches Brust-MRT-Screening (20.-75. Lebensjahr)
Die Brust-MRT sowie Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane und des Beckens sollten sich mit der jährlichen Ganzkörper-MRT abwechseln (mindestens ein Scan alle 6 Monate).
Patienten, die an dem Screeningprogramm teilnahmen, hatten in der Studie eine verbesserte 5-Jahres-Überlebensrate von 88,8% versus 59,6% bei Nichtteilnehmern.
Bei der gesamten Vorsorge sollte berücksichtigt werden, dass die Strahlenbelastung möglichst gering gehalten wird, da eine besondere Sensibilität gegenüber Strahlen beim Li-Fraumeni-Syndrom nicht auszuschließen ist.
Therapie des Li-Fraumeni-Syndroms
Die Therapie richtet sich nach der Krebserkrankung und ist, jedenfalls bislang, grundsätzlich die gleiche, wie bei Patienten ohne LFS. Da bei den Tumoren des Gehirns operativ meist keine komplette Entfernung des Tumors möglich ist, sollen durch eine Bestrahlung im Anschluss an eine operative Tumorentfernung oder Biopsie die restlichen noch verbliebenen Tumorzellen zerstört werden. Somit soll ein erneutes lokales Tumorwachstum bzw. eine weitere Tumorausbreitung mit Wiederauftreten von Beschwerden verhindert werden. Aus diesem Grund erfolgt meist nach der Operation von Gehirntumoren eine Strahlentherapie, die häufig ambulant durchgeführt werden kann.
Sowohl eine diagnostische als auch eine therapeutische Strahlenexposition sollte vermieden werden, wenn dies möglich ist, da sie die Entwicklung weiterer Tumore begünstigt. Ebenso bedeuten genotoxische Chemotherapeutika eine Risikoerhöhung für weitere Tumorerkrankungen. In der Therapie führen eine Strahlentherapie oder bestimmte Chemotherapeutika, v. a. genotoxische Substanzen wie z. B. alkylierende Substanzen, zu einem deutlich erhöhten Risiko für Zweiterkrankungen (Sekundärtumoren im Bestrahlungsfeld, therapieassoziierte Leukämie/MDS). Nutzen und Risiken von Strahlendiagnostik und -therapie sollten abgewogen werden.
Therapiemöglichkeiten bei Hirntumoren:
- Operation: Im Idealfall kann der Gehirntumor vollständig operativ entfernt werden, ohne Tumorzellen zurückzulassen. Häufig gelingt es jedoch nur, einen Grossteil des Tumors zu entfernen. In manchen Fällen kann auch nur die Entnahme einer kleinen Gewebeprobe (Biopsie) zur Diagnosesicherung möglich sein.
- Operation mit anschließender Strahlentherapie mit/ohne Chemotherapie: Da in den allermeisten Fällen keine vollständige Entfernung der Tumorzellen möglich ist, ist eine Nachbehandlung mittels Strahlentherapie und/oder Chemotherapie angeraten.
- Strahlentherapie als Ersttherapie: Eine Strahlentherapie als Ersttherapie wird insbesondere dann eingesetzt, wenn der Tumor an einer besonders kritischen Stelle im Gehirn liegt und deswegen nur eine Biopsieentnahme und keine Operation möglich ist.
- Chemotherapie: Eine Chemotherapie alleine, ohne Operation und Strahlentherapie, zeigt bei den meisten Gehirntumoren eine nur geringe Wirkung. Jedoch kann eine Chemotherapie bei kombiniertem Einsatz mit der Strahlentherapie die Wirkung der Strahlentherapie verbessern.
Da aufgrund neuer Erkenntnisse die Wirksamkeit vieler bekannter und neuentwickelter Substanzen in der Therapie der Gehirntumoren untersucht werden, ist es grundsätzlich für Patienten mit einem Gehirntumor ratsam, diese tumorspezifischen Therapien von spezialisierten Ärzten an "Therapiezentren" und falls möglich innerhalb "klinischer Studien" durchführen zu lassen. Ein Teil dieser Therapien kann ambulant durchgeführt werden.
Was können Betroffene selbst tun?
Nach der Diagnose wenden Sie sich bitte unbedingt an einen Spezialisten bzw. eine Spezialistin für dieses Krebsprädispositionssyndrom. Bitte kontaktieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder jede LFS-Sprechstunde und vereinbaren Sie einen zeitnahen Termin bei neu aufgetretenen Symptomen, neu aufgetretenen Schmerzen und elterlichen Unsicherheiten in der Einschätzung einer klinischen Veränderung. Zudem können Sie persönlich in LFS-Sprechstunden kommen.
Ursachen von Hirntumoren
Risikofaktoren und Ursachen für die Entstehung von Hirntumoren sind überwiegend unbekannt. Nach derzeitigem Wissensstand führen weder Umweltfaktoren, Ernährungsgewohnheiten, seelische Belastungen, Stress noch elektromagnetische Felder im Frequenzbereich des Mobilfunks zu einem höheren Hirntumor-Risiko. Da bis auf Patienten mit sehr seltenen Erberkrankungen (Neurofibromatose, von Hippel-Lindau, Li-Fraumeni-Syndrom) keine Risikogruppen benannt werden können, gibt es keine Empfehlungen zur Vorbeugung eines Hirntumors. Früherkennungsprogramme gibt es ebenfalls nicht. In Familien mit einer der seltenen Erberkrankungen werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt.
Bei der Neurofibromatose vom Typ 1 (Morbus Recklinghausen) treten neben anderen Tumoren auch Gliome, insbesondere pilozytische Astrozytome auf, welche häufig (beidseitig) am Sehnerv liegen. Charakteristisch für den Neurofibromatose-Typ-2 sind beidseitig gelegene Akustikusneurinome, Tumoren des Rückenmarks oder multiple Meningeome. Das Turcot-Syndrom kann bei Kindern zu Medulloblastomen, bei Erwachsenen zum Glioblastom führen.
Diagnose von Hirntumoren
Bei Verdacht auf einen Hirntumor stehen dem behandelnden Arzt mehrere diagnostische Methoden zur Verfügung. Die präzise Schilderung der Beschwerden und die Erhebung der Krankengeschichte geben wichtige Informationen, die zur richtigen Diagnose führen können. Zur weiteren Diagnostik steht die Computertomographie (CT) zur Verfügung. Bei diesem Verfahren wird das Gehirn mit Hilfe von Röntgenstrahlen durchleuchtet und in Schnittbildern dargestellt. Damit ist es möglich, Tumoren, Verkalkungen und Blutungen zu erkennen. Untersuchungsverfahren der Wahl zum Nachweis und zur Darstellung eines Hirntumors ist allerdings die Kernspintomographie (MRT). Diese hat im letzten Jahrzehnt die Computertomographie in der Diagnostik von Hirntumoren verdrängt, da sie Unregelmäßigkeiten im Gehirn noch detaillierter sichtbar macht als die Computertomographie. Sie wird selbst dann durchgeführt wenn die Computertomographie trotz entsprechenden Verdachts keinen auffälligen Befund erbracht hat.
Neben den genannten diagnostischen Methoden gibt es noch weitere wie z.B. das Elektroencephalogramm (EEG) und die Untersuchung des Nervenwassers (Liquor). Mit dem EEG ist eine grobe Lokalisation eines Hirntumors möglich und kann die Anfallsgefährdung ermittelt werden. Die Liquor-Untersuchung dient in manchen Fällen zum Ausschluss einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems.
Symptome von Hirntumoren
Ein Hirntumor bleibt dem Betroffenen manchmal längere Zeit verborgen, da er zunächst oft keinerlei Beschwerden verursacht. Krampfanfälle können auftreten. Kopfschmerzen, die auf einen Hirntumor zurückzuführen sind, werden im Verlauf von wenigen Tagen bis Wochen immer heftiger und lassen sich mit herkömmlichen Schmerzmitteln nur zeitweise oder gar nicht bekämpfen. Der Charakter und die Intensität des Schmerzes werden als neu empfunden. In manchen Fällen treten keine Kopfschmerzen auf.
Zusammenfassung
Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine komplexe genetische Erkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung verschiedener Krebsarten, einschließlich Hirntumoren, einhergeht. Eine frühzeitige Diagnose und eine umfassende Überwachung sind entscheidend, um die Behandlungsergebnisse für Betroffene zu verbessern. Genetikberatung, genetische Testung und spezialisierte Krebsvorsorgeprogramme spielen eine wichtige Rolle bei der Betreuung von Familien mit LFS. Obwohl es keine Heilung für das LFS gibt, können gezielte Therapien und ein achtsamer Umgang mit Strahlenbelastung und Chemotherapie dazu beitragen, das Risiko für die Entwicklung von Krebs zu minimieren und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.
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