Der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) spielt eine zentrale Rolle in verschiedenen physiologischen Prozessen, insbesondere im zentralen Nervensystem (ZNS). Seine Beteiligung an Lernprozessen, Gedächtnisbildung und neuronaler Plastizität ist gut dokumentiert. Jüngste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass NMDAR auch außerhalb des ZNS eine wichtige Funktion erfüllen, insbesondere bei der Pathophysiologie von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Autoimmunerkrankungen wie der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Forschungsansätze zur Wiederherstellung der NMDAR-Funktion bei verschiedenen Erkrankungen und diskutiert vielversprechende Therapieoptionen.
NMDA-Rezeptoren: Grundlagen und Funktionen
NMDAR sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die durch die Bindung von Glutamat und Glycin aktiviert werden. Diese Rezeptoren sind essentiell für die synaptische Plastizität, die als Grundlage für Lernen und Gedächtnis gilt. Neben ihrer Rolle im ZNS werden NMDAR auch in peripheren Geweben exprimiert, einschließlich pankreatischer Betazellen und Immunzellen, was auf eine breitere physiologische Bedeutung hindeutet.
Struktur und Funktionsweise des NMDA-Rezeptors
Der NMDA-Rezeptor ist ein sehr komplexer Ionenkanal und gehört zu der Gruppe der Glutamat-Rezeptoren. Neben der NMDA- oder Glutamat-Rezeptorstelle, ist ebenso eine Redoxstelle, eine Protonenbindestelle, eine Magnesiumbindestelle und Bindestellen für Glycin, Zink und Polyamin zu finden. Der Ionenkanal ist in der Regel durch ein Magnesiumion blockiert. Liegt ein Ruhepotential vor, so ist der Ionenkanal blockiert. Eine Depolarisation der postsynaptischen Zelle führt zur Öffnung des Kanals durch Entfernung des Magnesiumions. Neben Na+-Ionen kann der NMDA-Rezeptor ebenso als Kanal für Calcium- und Kalium-Ionen dienen. In Kombination mit dem AMPA-Rezeptor führt zu einer langfristigen Festlegung der Informationsweiterleitung.
NMDA-Rezeptoren und synaptische Plastizität
Wenn wir denken, uns erinnern oder planen, kommunizieren Millionen von Neuronen in unserem Gehirn über synaptische Kontakte miteinander. Dort wird Glutamat freigesetzt und synaptische NMDA-Rezeptoren werden aktiviert. Dies induziert adaptive Veränderungen in der Struktur und Funktion von Kontakten, die sogenannte synaptische Plastizität. Diese synaptische Plastizität ist die zelluläre Basis für das Lernen und das Gedächtnis. Bei vielen Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, hat Glutamat auch eine starke aktivierende Wirkung auf NMDA-Rezeptoren außerhalb der Synapsen. Dies reduziert die synaptische Plastizität und führt schließlich zum Zelltod.
NMDA-Rezeptoren bei Diabetes Mellitus Typ 1
Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM) ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. In Deutschland sind aktuellen Schätzungen zufolge 31.500 Kinder und Jugendliche im Alter bis 19 Jahren betroffen. Obwohl es inzwischen möglich ist Kinder mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines T1DM frühzeitig zu identifizieren, gibt es bisher keine Medikamente, die die progressive Zerstörung der Betazellen dauerhaft aufhalten können. Die Arbeitsgruppe untersucht die Funktion pankreatischer N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDAR), insbesondere im Hinblick auf die Viabilität und Funktion der Betazellen. Es wurde gezeigt, dass der NMDAR Antagonist Dextromethorphan (DXM) selektiv die glukosestimulierte Insulinsekretion steigert, die Glukosetoleranz verbessert und unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den T2DM (db/db) in vivo Inselzellschutz vermittelt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird aktuell die Rolle der NMDAR in der Pathophysiologie des T1DM untersucht. Vorarbeiten zeigen u.a., dass die kontinuierliche Verabreichung von DXM über einen Zeitraum von 6 Monaten in einem Mausmodell für den T1DM (NOD) die Diabetesinzidenz um 50% reduziert, die Alpha- und Betazellmasse erhält sowie die Anzahl der Langerhans-Inseln signifikant um mehr als das 4-fache erhöht. Experimente zur Inselzellprotektion an menschlichen Langerhans-Inseln belegen zudem die klinische Relevanz der Ergebnisse und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Translation auf die humane Situation.
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Dextromethorphan (DXM) als potenzieller Therapeutikum
Die Forschungsgruppe möchte herausfinden, wie es zu diesen positiven Effekten kommt. Möglich ist, dass DXM die Langerhans-Inseln vor dem autoimmunbedingten Zelltod schützt und so die Alpha- und Betazellmasse erhält, oder dass DXM die Inselzellproliferation und/oder Neogenese induziert. Da isolierte menschliche CD4+ T-Lymphozyten gesunder Probanden funktionelle NMDA Rezeptoren exprimieren deren Expression nach Aktivierung um ein Vielfaches zunimmt, stellt sich die Frage, ob die DXM-vermittelten Effekte allein auf der Inhibition pankreatischer NMDAR beruhen, oder ob DXM möglicherweise auch indirekt über die Regulation der zellulären Immunantwort das Betazellüberleben beeinflusst. Es soll daher untersucht werden, ob die genetische Deletion pankreatischer NMDA Rezeptoren ausreicht, um Mäuse vor der Induktion einer diabetischen Stoffwechsellage durch Streptozotozin zu schützen. Sollten die Studien Hinweise darauf geben, dass DXM die zelluläre Immunantwort beeinflusst, so sollen in Kooperation auch Untersuchungen an T-Zellklonen sowie an isolierten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) gesunder Probanden und an PBMCs von Patienten mit T1DM durchgeführt werden.
Weitere Studien zu NMDAR-Antagonisten bei Diabetes
Weltweit sind mehr als 400 Millionen Menschen an Diabetes mellitus (DM) erkrankt. Die aktuell zur Verfügung stehenden Medikamente können die im Krankheitsverlauf des DM auftretende progressive Zerstörung insulinproduzierender Betazellen und den damit einhergehenden Rückgang der endogenen Insulinsekretion nicht dauerhaft aufhalten. Der NMDAR-Antagonist DXM ist in der Lage, die Glukosetoleranz zu verbessern und unter diabetogenen Bedingungen Inselzellschutz zu vermitteln. In einer klinischen Studie war eine Kombinationstherapie aus DXM und dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin vorteilhaft gegenüber einer alleinigen Sitagliptin-Therapie in Bezug auf die maximale Glukosekonzentration und die Insulinsekretion bei Probanden mit Typ-2-DM. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass NMDAR-Antagonisten diabetische Langzeitkomplikationen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, diabetische Nephro-, Retino- und Neuropathie positiv beeinflussen können.
NMDA-Rezeptoren und Autoimmunenzephalitis
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine der häufigsten Formen der Autoimmunenzephalitis. Sie betrifft insbesondere junge Frauen und führt zu einem breiten Spektrum schwerer neurologischer und psychiatrischer Symptome: Psychosen, Wahnvorstellungen, Angstzustände, Verhaltensänderungen, epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen und autonome Dysregulationen. Die Pathophysiologie basiert auf Autoantikörpern gegen den NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor, die dessen Internalisierung induzieren und somit eine Unterfunktion verursachen. Trotz Einsatz von Immunsuppressiva bleiben Therapieansprechen und Prognose oft unbefriedigend. Es existiert derzeit keine zugelassene spezifische Therapie.
Entwicklung eines selektiven monovalenten Antikörpers (ART5803)
Standardtherapien wie Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und Rituximab greifen systemisch in das Immunsystem ein und sind mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert. Patienten mit therapieresistenter Erkrankung und hohem Rezidivrisiko erfordern neue Behandlungsansätze, die gezielt in die Pathogenese eingreifen, ohne die gesamte Immunabwehr zu kompromittieren. Hier setzt eine aktuell im Fachjournal „Nature Communications“ publizierte Studie an, die einen monoklonalen humanisierten Antikörper untersucht, der selektiv die pathogenen Autoantikörper blockiert. Die Forscher identifizierten zunächst die exakte Bindungsstelle der Autoantikörper: eine bestimmte Untereinheit des NMDA-Rezeptors. Sie entwickelten den Antikörper ART5803, der mit hoher Affinität an die N-terminale Domäne (NTD) von GluN1 bindet, ohne den NMDA-Rezeptor funktionell zu beeinträchtigen oder seine Internalisierung auszulösen. Die Struktur von ART5803 wurde so modifiziert, dass er weder eine Immunaktivierung noch Zytotoxizität vermittelt.
Präklinischer Wirksamkeitsnachweis für ART5803
In vitro wurde gezeigt, dass ART5803 die durch pathogene Antikörper ausgelöste Internalisierung des NMDA-Rezeptors verhindert und teilweise rückgängig machen kann. Diese Wirkung war in HEK293-Zellen sowie in kultivierten Hippocampusneuronen nachweisbar. Im Tiermodell führte die intrazerebroventrikulärer Verabreichung eines pathogenen Antikörpers zu typischen motorischen und verhaltensbezogenen Störungen. ART5803 konnte sowohl über intrazerebroventrikuläre Infusion als auch über intraperitoneale Injektion die Symptome signifikant lindern. Immunhistochemische und biochemische Analysen belegten zudem eine Wiederherstellung der GluN1-Expression im Gehirn. Pharmakokinetische Untersuchungen im Tiermodell zeigten, dass die systemische Verabreichung von ART5803 ausreichend hohe Konzentrationen im Liquor erzielt, um pathogene Autoantikörper zu neutralisieren. Die Überführung in klinische Studien ist der nächste logische Schritt. Perspektivisch könnte ART5803 auch für andere Autoimmunerkrankungen des ZNS mit ähnlichen Pathomechanismen relevant werden. Die Studie liefert den präklinischen Nachweis für ART5803 als gezielten und effektiven Therapieansatz gegen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Durch selektive Blockade pathogener Autoantikörper könnten schwerwiegende neurologische und psychiatrische Symptome rascher und sicherer behandelt werden.
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NMDA-Rezeptoren und Demenz
Neuere Forschungsdaten zeigen Autoimmunenzephalitiden als häufige Ursache rasch progredienter, behandelbarer Demenzformen. Bereits 2014 konnten Forscher in einer Studie zeigen, dass bei rund 16 % der Patienten mit Demenz verschiedener Ursachen Antikörper gegen NMDAR im Serum vorlagen. Es sollte daher nicht nur bei Patientinnen und Patienten mit auffälligem, psychotischem Verhalten und den typischen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis-Symptomen nach NMDAR-Antikörpern ‚fahnden‘, sondern auch bei Menschen, die sich mit Demenzen unklaren Ursprungs vorstellen. Auch für sie könnten perspektivisch GluN1-NTD-spezifische Antikörper in Frage kommen.
Polysialinsäure (PolySia) als neuer Therapieansatz
Ein Medikament gegen Demenz wird seit langem ersehnt und scheint so fern. Doch Forschende der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und ihre Kooperationspartner vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) sind zuversichtlich, einen geeigneten Wirkstoff gefunden zu haben und als Therapeutikum entwickeln zu können. Mit dem Zucker Polysialinsäure in spezifischer Polymergröße soll die Signalübertragung zwischen Nervenzellen im Gehirn verbessert und der kognitive Verfall im Alter verlangsamt werden. Im Verbundprojekt CogniSia untersucht das Forschungsteam die Wirkweise und entwickelt ein Herstellungsverfahren. Progressiver Verlust des Gedächtnisses ist ein Charakteristikum der altersabhängigen Demenz und vieler weiterer Erkrankungen. Forschende haben ein Molekül identifiziert, das bei diesen Prozessen eine wichtige Rolle spielt: die Polysialinsäure (PolySia), ein für die reguläre Entwicklung und Funktion des Nervensystems essenzieller Vielfachzucker. PolySia hält unter anderem ein Gleichgewicht bei Signalweiterleitungs-Prozessen von Nervenzellen im Gehirn aufrecht, das das Gedächtnis mit bedingt. Bei einem Mangel an körpereigener PolySia, wie dies etwa im Gehirn von Alzheimer-Patienten der Fall ist, sind jedoch die Signalweiterleitung und damit auch die kognitiven Fähigkeiten gestört. Die Behandlungsmöglichkeiten dieser Erkrankung, von der allein in Deutschland zirka 1,8 Millionen Personen betroffen sind (Evaluation 2021, dazu 400.000 neue Fälle jährlich), sind stark beschränkt, eine Heilung gibt es bisher nicht. Doch gerade in der PolySia sieht ein Forschungsteam der MHH und des DZNE einen erfolgversprechenden Therapieansatz. Bedeutsam dabei ist, dass PolySia spezieller Polymergröße in mehreren Tiermodellen für Demenz einen nachgewiesenen positiven Effekt auf die Plastizität der Nervenzellen und den damit verbundenen kognitiven Verfall besitzt. Dieser positive Effekt war bereits nach einmaliger Verabreichung über die Nase messbar. Im Projekt CogniSia verfolgen er und sein Team daher das Ziel, PolySia mit einer Polymergröße (degree of polymerization) DP10 bis DP12 als Therapeutikum in Form eines Anti-Dimentivums zu entwickeln, das den kognitiven Verfall im Alter und somit Demenz verlangsamt.
Wirkmechanismus von PolySia
Im Vorfeld des Projektes war der Verlust von PolySia bei Altersdemenz und Schizophrenie bereits bekannt. Nun hat das DZNE-Team den Mechanismus der PolySia-Wirkung entschlüsselt, die auf der Hemmung extrasynaptischer NMDA-Rezeptoren beruht. Die Forscher haben jetzt erste funktionelle Daten zusammengetragen, die belegen, dass die Zuführung von PolySia DP10 bis DP12 extrasynaptische NMDA-Rezeptoren hemmt und die kognitive Funktion wiederherstellen kann. Die Forschenden sind zuversichtlich, dass ein solches Therapeutikum auch bei vielen anderen neurologischen Erkrankungen angewendet werden könnte, zum Beispiel bei Epilepsie oder Schlaganfall. Nun geht es um die zuverlässige Herstellung eines PolySia-basierten Wirkstoffs mittels einer effizienten Produktionsplattform. Der Wirkstoff-Kandidat, der der köpereigenen PolySia in ihrem Aufbau gleicht und somit bioidentisch ist, wird mittels Biokatalyse direkt aus chemisch definierten Ausgangsstoffen erzeugt. Dadurch ist im Vergleich zu anderen Verfahren im zukünftig angestrebten industriellen Maßstab eine besonders nachhaltige Produktion möglich. Zurzeit untersuchen die Kooperationspartner am DZNE die Wirkmechanismen des Wirkstoff-Kandidaten im molekularen Detail in Mausmodellen und menschlichen Zellmodellen der Alterung und Demenz. Als weiteren großen Vorteil erachtet der Biochemiker, dass der Wirkstoff „in einem Nasenspray wahrscheinlich der effizienteste Weg ist, PolySia mit wenig Begleitstoffen ins Gehirn zu bringen und sich dadurch mögliche Nebenwirkungen und Risiken minimieren lassen“. Der Weg zur angestrebten Anwendung im Menschen ist noch lang und viele weitere Testungen stehen an.
NMDA-Rezeptoren und Alzheimer-Demenz
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine wichtige neurodegenerative Erkrankung und eine häufig Ursache von Demenz im Alter. Der Hippokampus ist eine der ersten Hirnregionen, die von der AD betroffen werden, wobei es zu neuronalen Schäden und Synapsenverlusten an NMDA-Rezeptorhaltigen Neuronen kommt. Die Hinweise mehren sich, dass durch Variationen in der Zusammensetzung der NMDA-Rezeptoruntereinheiten NMDA-Rezeptoren mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen, die möglicherweise die Anfälligkeit von Neuronen, geschädigt zu werden, beeinflussen. Die Menge, die Zusammensetzung und die Regulierung von NMDA-Rezeptoruntereinheiten im Hippokampus von Alzheimer-Patienten in verschiedenen Stadien der Krankheit selektiv und unterschiedlich betroffen sind. Des Weiteren wollen sie klären, ob diese Veränderungen von einer Immunaktivierung begleitet werden. Und schließlich wollen sie ein neuronales Zellmodell etablieren, das verschiedene NMDA-Untereinheiten enthält, um die Degenerationsmechanismen zu beobachten. Wenn die Veränderungen in der Architektur der NMDA-Rezeptoren bei Alzheimer-Patienten bekannt sind, können entsprechende therapeutische Ziele, d. h. die jeweiligen NMDA-Untereinheiten, identifiziert werden. Zukünftig entwickelte untereinheitsspezifische NMDA-Antagonisten würden dann eine spezielle Arzneimitteltherapie für AD mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen. In unterschiedlichen Stadien der Erkrankung die einzelnen NMDA Rezeptoruntereinheiten unterschiedlich stark exprimiert werden und dass diese Veränderungen ebenfalls von einer differentiellen Expression von zellulären Faktoren begleitet werden, die eine wichtige Rolle in der Synapsenbildung spielen. Darüber hinaus können wir die Funktion von zwei NMDA-Rezeptoruntereinheiten und deren Relation zum Zelltod in diesem Modell identifizieren.
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