Die Friedreich-Ataxie (FRDA), auch FA-Krankheit genannt, ist eine seltene, fortschreitende neurologische Erkrankung, die in der Regel autosomal-rezessiv vererbt wird und sich meist vor dem 25. Lebensjahr manifestiert. Sie ist die häufigste der erblichen Ataxien. Die Erkrankung betrifft nicht nur das Rückenmark, sondern mehrere Körpersysteme und gilt daher als Multisystemerkrankung.
Ursachen und Häufigkeit
Die Friedreich-Ataxie wird autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass es nur dann zur Erkrankung kommt, wenn ein Kind von beiden Elternteilen jeweils ein defektes Gen erbt. Die Eltern sind dabei Anlageträger und haben jeweils eine Kopie des defekten Gens.
Bei etwa 95 % der Betroffenen wird eine GAA-Triplett-Repeat-Expansion im ersten Intron des Gens FXN (Frataxin) auf beiden elterlichen Chromosomen 9q13 gefunden. Normalpersonen tragen ca. 7-33 GAA-Repeats. Erkrankte weisen 66 bis ca. 1.700 Repeats auf. Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation auf dem anderen Allel vor. Über den Normalbereich verlängerte Allele können an künftige Generationen instabil vererbt werden.
Das FXN-Gen kodiert für Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und die Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist. Ein Frataxinmangel führt infolgedessen zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion, Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod.
Mit weltweit etwa 15.000 Betroffenen ist die Friedreich-Ataxie eine seltene Erkrankung. Die Häufigkeit beträgt etwa 1 zu 50.000. In Süd-Westeuropa liegt die Prävalenz bei ca. 1:20.000, im Norden und Osten Europas bei bis zu 1:250.000. Etwa 3 bis 4 von 100.000 Einwohnern in Deutschland sind betroffen. Etwa jeder hundertste Mensch ist Träger.
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Symptome
Die klinische Symptomatik ist Ausdruck einer progredienten Degeneration der Spinalganglien, der spinocerebellären, corticospinalen und Hinterstrangbahnen sowie des Kleinhirns. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems zeigt sich in einer gemischt sensibel-motorischen axonalen Neuropathie.
Die Friedreich-Ataxie beginnt meist vor dem 25. Lebensjahr, typischerweise zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr. Das Erkrankungsalter kann jedoch von der frühen Kindheit bis ins Erwachsenenalter variieren. Größere GAA-Repeat-Expansionen sind mit einem früheren Erkrankungsbeginn assoziiert.
Leitsymptom ist eine progrediente Stand- und Gangataxie. Ataxie ist das Leitsymptom und in 77 % das erste Anzeichen. Am Anfang steht eine ataktische Gangstörung, die sich bei Ausschaltung der visuellen Kontrolle (Dunkelheit, Romberg-Zeichen) verschlechtert. Es finden sich abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremität sowie ein positives Babinskizeichen.
Weitere neurologische Symptome und multisystemische Manifestationen können sein:
- Zunehmende Dysarthrie und Muskelschwäche bis hin zu muskulären Atrophien
- Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens
- Augenbewegungsstörungen (intermittierende „square wave jerks“ der Augen, Nystagmus)
- Fußdeformitäten (meist Hohlfüße, Friedreich-Fuß)
- Skoliose
- Neuropathische Schmerzen
- Miktionsstörungen
- Dysphagie
- Spastik oder distal betonte Paresen
Kardiale Erkrankungen treten bei 40-85 % der Patient*innen mit Friedreich-Ataxie auf. Das kardiale Leitmerkmal ist die hypertrophe Kardiomyopathie, die sich typischerweise durch eine konzentrische und symmetrische Verdickung der linken Ventrikelwand auszeichnet. Im Verlauf kann es zu Arrhythmien kommen.
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Ein Diabetes mellitus tritt bei etwa 7-9 % der Menschen mit Friedreich-Ataxie auf, während bei rund 30 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen wird.
Auch affektive Störungen sind häufig und reichen von reaktiver, situationsabhängiger Angst und Depression bis hin zu schweren psychiatrischen Erkrankungen.
Kinder mit Friedreich-Ataxie sind häufig untergewichtig und kleinwüchsig, zudem zeigt sich eine verzögerte Wachstumsgeschwindigkeit in der Pubertät.
Atypische Verläufe
Eine „atypische“ Krankheitspräsentation findet sich bei ca. 25 % der Betroffenen mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (FRDA with retained reflexes, FARR), die einen ungewöhnlich langsamen Krankheitsverlauf oder eine spätere Erstmanifestation aufweisen können: Late-onset FRDA (LOFA) bis zum 39. Lebensjahr und very late-onset FRDA (VLOFA) nach dem 40. Lebensjahr. Spät beginnende Verläufe mit Symptombeginn nach dem 25. Lebensjahr können atypisch mit Spastik und erhaltenen Reflexen bei nur minimaler oder fehlender Ataxie einhergehen.
Diagnose
Für eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund der Vielfalt der Symptome die Zusammenarbeit insbesondere zwischen Neurolog:innen, Kardiolog:innen und Hausärzt:innen von großer Bedeutung. Treten mehrere der folgenden Beschwerden auf, sollte man an das mögliche Vorliegen einer Friedreich-Ataxie (FA) denken:
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- Unsicherer Gang
- Gleichgewichtsprobleme
- Schnelle Ermüdung
- Thoraxschmerzen
- Skelettdeformationen
Die Diagnosesicherung erfolgt bei klinischem Verdacht molekulargenetisch durch Nachweis einer FXN-Gen-Mutation.
Ferner können eine kraniale MRT und Elektrophysiologie zusätzliche diagnostische Hinweise liefern. Magnetresonanztomographisch zeigt sich typischerweise eine Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns. Anfänglich kann ein Normalbefund vorliegen. Elektrophysiologisch besteht meist eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale.
Im EKG (Elektrokardiogramm) zeigen sich Repolarisationsstörungen mit negativen T‑Wellen, die Echokardiographie kann eine Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand darstellen.
Eine Skoliose ist das häufigste nichtneurologische Symptom der Friedreich-Ataxie und tritt bei 63-90 % der Patient*innen auf, insbesondere wenn die Erkrankung vor der Pubertät beginnt. Sie ist oft bereits vor dem Auftreten neurologischer Symptome erkennbar.
Therapie
Die Friedreich-Ataxie ist bislang nicht heilbar. Die klinische Versorgung ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst.
Symptomatische Behandlungen
Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.
Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte.
Weitere symptomatische Behandlungen umfassen:
- Ataxie: Physiotherapie, Rehabilitation, regelmäßige körperliche Bewegung, Hilfsmittel
- Neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin, Fußpflege
- Spastizität: Baclofen, Tizanidin (CAVE: Hepatotoxizität), Dantrolen-Natrium (CAVE: Hepatotoxizität), Benzodiazepine, Cannabinoide z. B. Nabiximols („off label“), lokale Injektion von Botulinumtoxin A, intrathekales Baclofen, Physiotherapie und Rehabilitationsmaßnahmen, Orthesen
- Dysphagie: Logopädie, Ernährungsumstellung, Ernährungssonde
- Störungen des Harnverhaltens: Urologische/gynäkologische Ausschlussdiagnostik (Restharnbestimmung), Antimuskarinika, z. B. Trospiumchlorid, Oxybutynin, Intradetrusorinjektionen von Botulinumtoxin A, Beckenbodentraining, Physiotherapie, Harnkatheterisierung
- Depression: Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, Psychotherapie, digitale Gesundheitsanwendungen
- Herzrhythmusstörungen: Betablocker, Antikoagulation (Vorhofflimmern, gemäß den Standardleitlinien), ICD
- Herzinsuffizienz: Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer, Diuretika (gemäß den Standardleitlinien für Herzinsuffizienz), strukturierte aerobe Übungen, kardiale Resynchronisationstherapie, ICD, Herztransplantation in refraktären Fällen
- Diabetes: Metformin, weitere orale Antidiabetika, Insulin, Änderung der Ernährung und des Lebensstils
- Skoliose: Physiotherapie, Korsett oder operative Korrektur bei Cobb-Winkel > 40°
- Fußdeformitäten: Fußpflege, Orthesen, ggf. operative Korrektur
Zur weiteren Behandlung kann neben therapeutischen Maßnahmen das Medikament Idebenon eingesetzt werden, welches das Fortschreiten einer Kardiomyopathie bremsen kann.
Omaveloxolon
Anfang 2024 wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2‑related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt.
In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen.
Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkte zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS).
Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte (BNP: B‑natriuretisches Peptid, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.
Die Behandlung mit Omaveloxolon sollte in einem multidisziplinären Team erfolgen.
Prognose
Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie (insbesondere mit Fibrosenachweis im MRT) gelten als ungünstige prognostische Faktoren.
Daten aus den natürlichen Verlaufsstudien European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) und Friedreich’s Ataxia Clinical Outcome Measures (FACOMS) ergaben krankheitsstadienabhängige jährliche Progressionsraten für SARA bzw. mFARS. Für SARA wurde eine mittlere Zunahme von 0,8 Punkten/Jahr und für den mFARS von 1,8 Punkten/Jahr berichtet. Zur Beurteilung der alltäglichen Handlungskompetenz wird zudem die „activities of daily living“ (ADL) mit einer krankheitsspezifischen Skala eingesetzt, welche ebenfalls zur Abbildung der Krankheitsprogression validiert ist.
Unterstützung und Informationen
Betroffene und Angehörige finden Hilfe, Beratung und Informationen bei diversen Patientenorganisationen, wie beispielsweise beim Friedreich Ataxie Förderverein e.V. oder der Deutschen Heredo-Ataxie-Gesellschaft e. V. (DHAG). Gerne stellt auch das Service-Center für seltene Erkrankungen von Biogen ein umfangreiches Informations- und Service-Material zur Verfügung und beantwortet sämtliche Fragen rund um die Erkrankung.
Zudem werden Betroffene in der Uniklinik RWTH Aachen im Zentrum für Seltene Erkrankungen Aachen (ZSEA) betreut.
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