Medikamentenzulassungen für Friedreich-Ataxie in den USA und Europa: Ein Überblick

Die Friedreich-Ataxie ist eine seltene, fortschreitende und in der Regel lebenslimitierende neurologische Erkrankung. Sie ist die weltweit häufigste vererbte Ataxie mit einer Prävalenz von 1/20.000-1/250.000 Personen in Europa. Leitsymptom ist eine progrediente Stand- und Gangataxie. Bisher gab es keine spezifische Therapie, die den Krankheitsverlauf aufhalten oder umkehren konnte. Dies hat sich jedoch in den letzten Jahren geändert, da Fortschritte in der Forschung zur Entwicklung und Zulassung von Medikamenten zur Behandlung der Friedreich-Ataxie geführt haben. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen Medikamentenzulassungen für Friedreich-Ataxie in den USA und Europa.

Omaveloxolon (Skyclarys): Ein Hoffnungsschimmer für FA-Patienten

Ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung der Friedreich-Ataxie ist die Zulassung von Omaveloxolon (Skyclarys) sowohl in den USA als auch in Europa. Omaveloxolon ist ein sogenannter Nrf2-Aktivator (Nrf2: nuclear factor [erythroid-derived 2] related factor 2). Es soll indiziert sein zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren. Die Europäische Kommission hat Anfang 2024 Omaveloxolon zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen.

Wirkmechanismus und Studienergebnisse

Omaveloxolon aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2-related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt.

Die Zulassung von Omaveloxolon basiert auf den Ergebnissen der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103). Diese zeigte nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS (modified Friedreich's Ataxia Rating Scale) um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen.

Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS).

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Nebenwirkungen und Überwachung

Häufige Nebenwirkungen von Omaveloxolon sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte (BNP: B‑natriuretisches Peptid), Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.

Expertenmeinung und Interessenkonflikte

Es ist wichtig zu beachten, dass die Behandlung mit Omaveloxolon in einem multidisziplinären Team erfolgen sollte. Einige der an der Entwicklung und Zulassung von Omaveloxolon beteiligten Experten haben finanzielle Interessenkonflikte offengelegt, wie z. B. Honorare für Vorträge und Beratungsleistungen von Biogen und Reata.

Weitere Medikamentenzulassungen und Entwicklungen im Überblick

Neben Omaveloxolon gab es in den letzten Monaten auch weitere wichtige Zulassungen und Entwicklungen im Bereich der Medikamente.

EMA-Zulassungen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat in den letzten Monaten mehrere Medikamente für verschiedene Indikationen zugelassen, darunter:

• Elranatamab (Elrexfio, Pfizer): Bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom nach mindestens drei Therapien.
• Fezolinetant (Veoza, Astellas): Bei vasomotorischen Symptomen in der Menopause.
• Lebrikizumab (Ebglyss, Almirall): Zur systemischen Therapie bei atopischer Dermatitis.
• Palopegteriparatid (Yorvipath, Ascendis): Als Substitution des Parathormons bei Hypoparathyreoidismus.
• Zilucoplan (Zilbrysq, UCB Pharma): Bei generalisierter Myasthenia gravis (Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiv).
• Exagamglogen autotemcel (Casgevy, Vertex Pharmaceuticals): Die Gentherapie soll für Patienten ab 12 Jahren zugelassen werden, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) geeignet sind, für die aber kein verwandter HSC-Spender, der mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmt, verfügbar ist: zur Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) zur Behandlung der schweren Sichelzellanämie (SCD) mit wiederkehrenden vasookklusiven Krisen Exagamglogen autotemcel wurde als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen.
• Etrasimod (Velsipity, Pfizer): Das selektive Immunsuppressivum soll indiziert sein für die Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder einen biologischen Wirkstoff unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprachen oder eine Unverträglichkeit hatten.
• Bezlotoxumab (Zinplava, MSD): Das Immunstimulanz ist zur Vorbeugung des Wiederauftretens einer Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) indiziert, wenn ein hohes Risiko für ein erneutes Auftreten besteht. Zukünftig können auch pädiatrische Patienten ab einem Jahr behandelt werden, bisher war die Indikation auf erwachsene Patienten begrenzt.
• Humanes Fibrinogen/humanes Thrombin (VeraSeal, Instituto Grifols): Der „Fibrinkleber“ kann zukünftig in allen Altersgruppen zur Verbesserung der Blutstillung und als Nahtunterstützung in der Gefäßchirurgie angewendet werden. Bisher war die zugelassene Indikation auf erwachsene Patienten beschränkt.
• Humanes normales Immunglobulin (HyQvia, Baxalta): Das Immunglobulin soll zukünftig als immunmodulatorische Therapie indiziert sein bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit chronisch-entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltung nach Stabilisierung mit intravenösen Immunglobulinen. Bisher ist das Präparat zur Substitutionstherapie bei bestimmten primären und sekundären Immundefekten zugelassen.
• Tenecteplase (Metalyse, Boehringer Ingelheim): Das Fibrinolytikum soll in einer neuen pharmazeutischen Form und Stärke (5000 Einheiten, 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung) zukünftig angewendet werden können zur thrombolytischen Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls innerhalb von 4,5 Stunden nach der letzten bekannten Besserung und nach Ausschluss einer intrakraniellen Blutung bei Erwachsenen. Bisher wird das Fibrinolytikum mit 8000 bzw. 10 000 Einheiten bei Verdacht auf akuten Herzinfarkt angewendet.

FDA-Zulassungen

Die US Food & Drug Administration (FDA) hat ebenfalls wichtige Zulassungen erteilt, darunter:

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• Exagamglogen autotemcel (Casgevy, Vertex Pharmaceuticals) und Lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia, Bluebird bio): Bei Sichelzellanämie. Die zellbasierten Gentherapien wurden zugelassen zur Behandlung der Sichelzellanämie (SCD) bei Patienten ab 12 Jahren mit wiederkehrenden vasookklusiven Krisen. Casgevy ist die erste von der FDA zugelassene Therapie, die eine Art Genom-Editierungstechnologie (CRISPR/Cas9) nutzt. Dabei werden die hämatopoetischen (Blut-)Stammzellen der Patienten durch die Genombearbeitung mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie verändert. Beide Therapien erhielten „Orphan“- „Priority Review“- „Fast Track“- sowie „Regenerative Medicine Advanced Therapy“-Status.
• Nirogacestat (Ogsiveo, SpringWorks Therapeutics): Der neuartige Wirkstoff, ein Sekretase-Hemmer, wurde zugelassen bei erwachsenen Patienten mit fortschreitenden Desmoid­tumoren, einer seltenen Unterart von Weichteilsarkomen, die eine systemische Behandlung benötigen. Nirogacestat erhielt „Priority Review“-, „Fast Track“-, „Breakthrough-Therapie“- und „Orphan-Drug“-Status.

Bedeutung für Patienten und Ausblick

Die Zulassung von Omaveloxolon und die laufenden Forschungsarbeiten geben Anlass zur Hoffnung für Menschen mit Friedreich-Ataxie. Es ist wichtig, dass Patienten Zugang zu spezialisierten Behandlungszentren und multidisziplinären Teams haben, um die bestmögliche Versorgung zu erhalten. Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, die Wirksamkeit von Omaveloxolon weiter zu verbessern, neue Therapieansätze zu entwickeln und die Lebensqualität von Menschen mit Friedreich-Ataxie zu verbessern.

Symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen

Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst. Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.

Physiotherapie

Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte. Für die Friedreich-Ataxie sind die bisherigen Befunde jedoch widersprüchlich und möglicherweise durch geringe Fallzahlen eingeschränkt.

Weitere symptomatische Behandlungen

Neben Omaveloxolon und Physiotherapie gibt es weitere symptomatische Behandlungen für die Friedreich-Ataxie, die auf die Linderung spezifischer Symptome abzielen:

• Neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin, Fußpflege
• Spastizität: Baclofen, Tizanidin (CAVE: Hepatotoxizität), Dantrolen-Natrium (CAVE: Hepatotoxizität), Benzodiazepine, Cannabinoide z. B. Nabiximols („off label“), lokale Injektion von Botulinumtoxin A, intrathekales Baclofen, Physiotherapie und Rehabilitationsmaßnahmen, Orthesen
• Dysphagie: Logopädie, Ernährungsumstellung, Ernährungssonde
• Störungen des Harnverhaltens: Urologische/gynäkologische Ausschlussdiagnostik (Restharnbestimmung), Antimuskarinika, z. B. Trospiumchlorid, Oxybutynin, Intradetrusorinjektionen von Botulinumtoxin A, Beckenbodentraining, Physiotherapie, Harnkatheterisierung
• Depression: Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, Psychotherapie, digitale Gesundheitsanwendungen
• Herzrhythmusstörungen: Betablocker, Antikoagulation (Vorhofflimmern, gemäß den Standardleitlinien), ICD
• Herzinsuffizienz: Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer, Diuretika (gemäß den Standardleitlinien für Herzinsuffizienz), strukturierte aerobe Übungen, kardiale Resynchronisationstherapie, ICD, Herztransplantation in refraktären Fällen
• Diabetes: Metformin, weitere orale Antidiabetika, Insulin, Änderung der Ernährung und des Lebensstils
• Skoliose: Physiotherapie, Korsett oder operative Korrektur bei Cobb-Winkel > 40°
• Fußdeformitäten: Fußpflege, Orthesen, ggf. Operation

Aktuelle Meldungen der Arzneimittelbehörden

Es ist wichtig, sich über aktuelle Meldungen der nationalen und internationalen Arzneimittelbehörden zu informieren. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), die US Food & Drug Administration (FDA), das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bieten wichtige Informationen zu Arzneimittelzulassungen, Risikobewertungen und neuen Risikoinformationen.

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Rote-Hand-Briefe

Rote-Hand-Briefe sind wichtige Sicherheitsmitteilungen, die von Arzneimittelbehörden und Pharmaunternehmen herausgegeben werden, um über neue Risiken und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Arzneimitteln zu informieren. Beispiele hierfür sind:

• Etoposid: Bei der Verabreichung von Etoposid sollten keine Inline-Filter verwendet werden, da dies das Risiko für infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen erhöhen kann.
• Miltefosin: Im Zusammenhang mit Miltefosin wurde über Komplikationen am Auge berichtet. Vor Beginn der Behandlung sollten Augenuntersuchungen erwogen und ophthalmologische Vorerkrankungen erfasst werden.

Nutzenbewertung zum Zusatznutzen nach AMG

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) bewerten den Zusatznutzen von Arzneimitteln gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. In einigen Fällen wurde kein Zusatznutzen festgestellt, wie z. B. bei Sacubitril/Valsartan (Entresto) bei chronischer Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen, Secukinumab (Cosentyx) bei Hidradenitis suppurativa und Ravulizumab (Ultomiris) bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD).

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