Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich Dopamin-produzierende Neuronen im Gehirn betrifft. Dies führt zu einer Vielzahl von motorischen und nicht-motorischen Symptomen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Die Forschung auf dem Gebiet der Parkinson-Krankheit ist intensiv und zielt darauf ab, die Ursachen, Mechanismen und potenziellen Therapien besser zu verstehen.
Dopamin-Neuronen und Parkinson
Dopamin-Neuronen spielen eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegung, Motivation und Belohnung. Bei der Parkinson-Krankheit sterben diese Neuronen im Bereich der Substantia nigra im Mittelhirn ab, was zu einem Dopaminmangel im Striatum führt. Dieser Mangel verursacht die charakteristischen motorischen Symptome wie Zittern, Steifheit, Bradykinese (verlangsamte Bewegung) und posturale Instabilität.
Elektrische Aktivitätsmuster von Dopamin-Neuronen
Die elektrischen Aktivitätsmuster von Dopamin-Neuronen in vivo sind komplex und variieren je nach physiologischem Zustand und Verhaltenskontext. Studien haben gezeigt, dass Dopamin-Neuronen in Bursts feuern können, was mit der Freisetzung größerer Mengen Dopamin und der Verstärkung von Belohnungssignalen verbunden ist. Die Forschung von Roeper J, Liss B, Khaliq Z, Canavier CC (2025) sowie Canavier CC, Knowlton C, Liss B, Khaliq Z, Roeper J (2025) unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses dieser Aktivitätsmuster für die Entwicklung gezielter Therapien.
Cav2.3-Kanäle und Burst-Aktivität
Eine aktuelle Studie von Vesnaver M et al. (2025) hat gezeigt, dass Cav2.3-Kanäle die Burst-Aktivität von vulnerablen Dopamin-Neuronen in vivo stimulieren und bei der Parkinson-Krankheit erhöht sind. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Cav2.3-Kanäle eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielen könnten und ein potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen darstellen.
DAT-negative Dopamin-Neuronen
Burkert N et al. (2023) identifizierten mithilfe von Deep-Learning-basierter Bildanalyse eine DAT-negative Subpopulation von Dopamin-Neuronen in der lateralen Substantia nigra. Diese Neuronen könnten eine besondere Vulnerabilität gegenüber den degenerativen Prozessen bei der Parkinson-Krankheit aufweisen.
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Rolle von Kalziumkanälen
Kalziumkanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Funktion, einschließlich der Erregbarkeit, Neurotransmitterfreisetzung und synaptischen Plastizität. Liss B, Surmeier DJ (2022) betonten, dass verschiedene Arten von Kalziumkanälen in Dopamin-Neuronen vorhanden sind und unterschiedliche Funktionen haben. Eine Dysregulation der Kalziumhomöostase kann zu neuronaler Dysfunktion und Zelltod beitragen, was bei der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen könnte.
L-Typ-Kalziumkanäle
L-Typ-Kalziumkanäle (LTCCs), insbesondere Cav1.3-Kanäle, sind in Dopamin-Neuronen stark exprimiert und tragen zur Schrittmacheraktivität und Kalziumsignalübertragung bei. Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Kalziumaktivität durch LTCCs zu oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion und Zelltod führen kann. Daher könnten LTCCs ein potenzielles Ziel für neuroprotektive Therapien bei der Parkinson-Krankheit darstellen, wie Liss B und Striessnig J (2019) argumentieren. Ortner NJ et al. (2017) fanden heraus, dass Isradipin eine geringere Affinität zu L-Typ-Ca2+-Kanälen während der Dopamin-Neuronen-ähnlichen Aktivität der Substantia nigra aufweist, was Auswirkungen auf den Neuroschutz bei der Parkinson-Krankheit hat.
T-Typ-Kalziumkanäle
Poetschke C et al. (2015) zeigten, dass eine kompensatorische T-Typ-Ca2+-Kanalaktivität die D2-Autorezeptorantworten von Substantia-nigra-Dopamin-Neuronen von Cav1.3-L-Typ-Ca2+-Kanal-KO-Mäusen verändert.
Cav2.3-Kanäle
Benkert J et al. (2019) zeigten, dass Cav2.3-Kanäle zum Verlust von Dopamin-Neuronen in einem Modell der Parkinson-Krankheit beitragen.
Mitochondrien und Parkinson
Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle und spielen eine zentrale Rolle bei der Energieproduktion und dem Kalziumstoffwechsel. Bei der Parkinson-Krankheit ist die mitochondriale Funktion oft beeinträchtigt, was zu oxidativem Stress, ATP-Mangel und Zelltod führen kann.
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Mitochondriale DNA-Schäden
Müller SK et al. (2013) fanden heraus, dass die Lewy-Körper-Pathologie mit mitochondrialen DNA-Schäden bei der Parkinson-Krankheit verbunden ist.
Mitochondriale Kalziumaufnahme
Fuchs A et al. (2013) zeigten ein selektives Defizit der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme in krankheitsbedingten vulnerablen Motoneuronen des SOD1G93A-Mausmodells der amyotrophen Lateralsklerose.
NCS-1-Mangel
Simons C et al. (2019) fanden heraus, dass ein NCS-1-Mangel die mRNA-Spiegel von Genen beeinflusst, die an der Regulation der ATP-Synthese und des mitochondrialen Stresses in hochvulnerablen Dopamin-Neuronen der Substantia nigra beteiligt sind.
Nukleolärer Stress und Parkinson
Der Nukleolus ist eine Struktur im Zellkern, die für die Ribosomenproduktion verantwortlich ist. Liss B, Parlato R (2014) diskutierten, wie nukleolärer Stress, der durch verschiedene Faktoren wie DNA-Schäden, oxidativen Stress und Proteinfehlfaltung verursacht werden kann, zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit beitragen kann. Evsyukov V et al. (2017) zeigten, dass genetische Mutationen, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen, die nukleoläre Aktivität in prä-symptomatischen Mausmodellen unterschiedlich steuern.
SIRT1 und Nukleolärer Stress
Kreiner G, Sönmez A, Liss B, Parlato R (2019) zeigten die Integration der Deacetylase SIRT1 in die Reaktion auf nukleolären Stress und die metabolischen Auswirkungen für neurodegenerative Erkrankungen.
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rRNA-Synthese
Kiryk A et al. (2013) fanden heraus, dass eine beeinträchtigte rRNA-Synthese in Hippocampus-Neuronen homöostatische Reaktionen auslöst. Kreiner G et al. (2013) zeigten, dass eine neuroprotektive Phase der striatalen Degeneration bei nukleolärem Stress vorausgeht.
Weitere relevante Faktoren
Neben den oben genannten Mechanismen gibt es eine Vielzahl weiterer Faktoren, die zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit beitragen können.
Entzündung
Entzündungsprozesse im Gehirn können zur neuronalen Schädigung und zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beitragen. Zytokine wie Interferon-γ können die Expression von Enzymen wie Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) und Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) induzieren, die den Tryptophanstoffwechsel beeinflussen und die Verfügbarkeit von Tryptophan für die Serotoninsynthese reduzieren können.
Arbeitsgedächtnis
Strahnen D et al. (2021) zeigten eine hoch aufgabenspezifische und verteilte neuronale Konnektivität im Arbeitsgedächtnis, die durch Einzelversuchsdecodierung bei Mäusen und Menschen aufgedeckt wurde. Kilonzo K et al. (2021) fanden heraus, dass das verzögerte Matching-to-Position-Arbeitsgedächtnis bei Mäusen auf NMDA-Rezeptoren in präfrontalen Pyramidenzellen beruht.
Ciliendysfunktion
Mustafa R et al. (2021) zeigten, dass die gezielte Ablation von primären Zilien in differenzierten dopaminergen Neuronen das striatale Dopamin und die Reaktion auf metabolischen Stress reduziert.
Alpha-Synuclein
Kiechle M et al. (2019) demonstrierten in vivo die Protein-Komplementation der präsynaptischen α-Synuclein-Oligomerisierung und die altersabhängige Akkumulation von 8-16-mer-Oligomerspezies. Eschbach J et al. (2015) zeigten eine gegenseitige Exazerbation der PGC 1α-Deregulation und der α-Synuclein-Oligomerisierung. Kurz A et al. (2010) fanden heraus, dass die A53T-Alpha-Synuclein-Überexpression die Dopaminsignalübertragung und die striatale synaptische Plastizität bei alten Mäusen beeinträchtigt.
GDNF-Ret-Signalübertragung
Kramer E, Liss B (2015) diskutierten die GDNF-Ret-Signalübertragung in dopaminergen Neuronen des Mittelhirns und ihre Bedeutung für die Parkinson-Krankheit.
K-ATP-Kanäle
Schiemann J et al. (2012) zeigten, dass K-ATP-Kanäle in Dopamin-Substantia-nigra-Neuronen das Bursting und die neuheitsinduzierte Exploration steuern.
UV-Laser-Mikrodissektion
Gruendemann J, Schlaudraff F, Liss B (2011) beschrieben die UV-Laser-Mikrodissektion und mRNA-Expressionsanalyse einzelner Neuronen aus postmortalen Parkinson-Krankheitsgehirnen.
Auswirkungen auf den neuropsychiatrischen Status
Der Tryptophanstoffwechsel kann auch Konsequenzen für den psychischen Status von Patienten haben. Eine unzureichende Synthese von Serotonin kann zu neuropsychiatrischen Symptomen wie Depressionen beitragen, was insbesondere bei chronischen Erkrankungen von Bedeutung ist. Studien haben gezeigt, dass Veränderungen im Tryptophanstoffwechsel mit Immunaktivierungsparametern wie Neopterin in Beziehung gesetzt werden können und bei verschiedenen Erkrankungen wie Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und Krebs auftreten können.