Früherkennung von Alzheimer: Methoden und Perspektiven

Die Alzheimer-Krankheit, die wohl bekannteste Form der Demenz, betrifft allein in Deutschland etwa 700.000 Menschen. Die kontinuierliche Degeneration von Nervenzellen im Gehirn ist das Kennzeichen dieser Krankheit. Doch wie entsteht Alzheimer eigentlich, und wie kann sie frühzeitig erkannt werden?

Entstehung von Alzheimer

Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch das fortschreitende Absterben von Nervenzellen im Gehirn charakterisiert ist. Auslöser dafür ist die Zusammenlagerung von Amyloid-beta Monomeren (Aβ). Diese Eiweißfragmente entstehen ständig bei der Spaltung eines bestimmten Eiweißes. Einzelne Aβ-Monomere sind ungefährlich und in jedem Menschen vorhanden. Bei Alzheimer-Patienten wird jedoch vermehrt Aβ gebildet, das nicht schnell genug abgebaut werden kann.

Der Überschuss an Aβ-Monomeren führt dazu, dass sich diese außerhalb der Nervenzellen zu größeren, toxischen Komplexen, den sogenannten Aβ-Oligomeren, verbinden. Mit fortschreitender Erkrankung bilden diese Komplexe stabile Verbindungen und entwickeln sich schließlich zu den bekannten Alzheimer-Plaques. Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Aβ-Oligomere die zentralen Treiber des Krankheitsgeschehens sind. Sie lagern sich zwischen den Nervenzellen ab und stören deren Kommunikation, was letztlich zum Absterben der Nervenzellen führt. Infolgedessen nimmt das Hirnvolumen mit fortschreitender Erkrankung immer weiter ab - das Gehirn schrumpft.

Diese krankhaften Veränderungen des Nervensystems finden schon ganz zu Beginn der Erkrankung statt und wirken sich oft erst nach 5-10 Jahren schrittweise auf das Verhalten der Patient:innen aus. Die ersten äußerlich sichtbaren Symptome sind dann durch Störungen des Kurzzeitgedächtnisses geprägt. Infolgedessen haben die Betroffenen Schwierigkeiten, sich Informationen zu merken und Gesprächen zu folgen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung wird auch das Langzeitgedächtnis beeinträchtigt, sodass vergangene Ereignisse und Erlebnisse nicht mehr abgerufen werden können. Auch die räumliche und zeitliche Orientierung nimmt immer weiter ab, weshalb Patient:innen auf Betreuung und Unterstützung bei der Alltagsbewältigung angewiesen sind. Diese Entwicklung geht sogar so weit, dass Patient:innen im Endstadium körperlich immer weiter abbauen und Schwierigkeiten mit dem Sprechen, der Atmung und dem Schlucken haben.

Bedeutung der Früherkennung

Obwohl Alzheimer bisher nicht heilbar ist, gibt es Medikamente, die einige Symptome abschwächen können. Diese Medikamente gehen jedoch mit Nebenwirkungen einher und verlangsamen den Krankheitsverlauf nicht. Die Forschung arbeitet intensiv an wirksamen Medikamenten, die den Krankheitsverlauf verlangsamen können. Je früher eine medikamentöse Behandlung begonnen wird, desto besser sind die Erfolgsaussichten. Eine frühe Diagnose ist also von großer Bedeutung.

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Das Problem besteht jedoch darin, dass die Erkrankung häufig erst bemerkt und diagnostiziert wird, wenn anfängliche Verhaltensänderungen klinisch auffällig werden. Zu diesem Zeitpunkt liegt der Beginn der Erkrankung jedoch schon Jahre zurück, in denen es bereits zu massiven Veränderungen im Gehirn gekommen ist. Zudem sind Symptome wie Vergesslichkeit und Antriebslosigkeit ebenfalls typische Kennzeichen anderer Erkrankungen, sodass Alzheimer im Anfangsstadium nur anhand äußerlich wahrnehmbarer Anzeichen kaum eindeutig diagnostiziert werden kann. Der Blick auf das Verhalten der Erkrankten alleine reicht also nicht für die frühe Erkennung der Alzheimer-Demenz.

Deshalb ist die Suche nach relevanten körperlichen Frühwarnzeichen, den sogenannten Biomarkern, besonders wichtig für die Frühdiagnose. Als Biomarker bezeichnen wir biologische Merkmale, wie beispielweise spezielle Blutwerte oder die Körpertemperatur, die auf normale oder krankhafte körperliche Prozesse hindeuten. Zusätzlich zu den Biomarkern werden verlässliche Methoden benötigt, mit denen diese quantifiziert werden können, um die Schwere der Erkrankung zu bestimmen.

Wissenschaftler:innen des Forschungszentrums Jülich verfolgen derzeit verschiedene Ansätze zur Erforschung verschiedener Biomarker der Alzheimer Erkrankung, von denen zwei im Folgenden vorgestellt werden.

Methoden zur Früherkennung

Fahndung in Körperflüssigkeiten: Die sFIDA-Methode

Wie bereits beschrieben, wird die Anreicherung mehrerer einzelner Aβ-Monomere zu größeren Aβ-Oligomeren als Auslöser der Alzheimer Erkrankung angesehen. Da das Auftreten der Oligomere eines der frühesten Vorzeichen sein könnte, konzipierten die Wissenschaftler:innen des Instituts für Biologische Informationsprozesse (IBI-7) einen Test, mit dem diese Oligomere in Körperflüssigkeiten wie Blut oder Hirnwasser nachgewiesen werden sollen.

Die Entwicklung des Tests stellte die Forscher:innen jedoch vor zwei wesentliche Herausforderungen, die es zu lösen galt. Da Aβ-Oligomere aus mehreren Monomeren bestehen, muss gewährleistet werden, dass die Methode präzise zwischen diesen beiden Formen unterscheiden kann, damit ausschließlich die toxischen Oligomere identifiziert werden. Zum anderen muss das Verfahren besonders sensitiv sein, um bereits kleinste Mengen erkennen zu können.

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Der Ablauf der sogenannten sFIDA („surface-based fluorescence intensity distribution analysis“) Methode ist schematisch dargestellt. Zunächst wird die zu untersuchende Probe auf eine Glasplatte gegeben, auf der sich bereits ein bestimmtes Protein (Protein 1) befindet. Dieses Protein bindet an eine ganz bestimmte Stelle des Aβ (Schlüssel-Schloss-Prinzip). So bleiben nur die Aβ-Oligomere und Monomere auf der Glasplatte zurück und werden infolgedessen von anderen in der Probe enthaltenen Partikeln getrennt. Als Nächstes wird ein weiteres Protein (Protein 2), welches mit einem Farbstoff (grüne Sterne) markiert ist, zu der Probe hinzugefügt. Dieses bindet an dieselbe Stelle wie das Protein im vorherigen Schritt und macht somit nur die Aβ-Oligomere sichtbar. Der Grund: Monomere besitzen nur eine einzige Bindungsstelle. Diese ist jedoch schon durch das erste Protein blockiert, was eine weitere Bindung mit dem neu hinzugefügten Protein verhindert. Da Oligomere jedoch aus mehreren Monomeren bestehen, haben sie noch freie Bindungsstellen an die das eingefärbte Protein andockt und sie somit „farblich markiert“. Durch den Farbstoff werden diese Verbindungen anschließend unter einem speziellen hochauflösenden Mikroskop sichtbar gemacht. Die Farbintensität ist dabei von der Anzahl der Eiweißverbindungen abhängig. Das heißt, große Oligomere, die viele Bindungen aufweisen, kommen dabei besonders deutlich zum Vorschein.

In mehreren Studien wurde bereits gezeigt, dass in Proben von Alzheimer Patient:innen wesentlich mehr Aβ-Oligomere nachgewiesen werden, als bei gleichaltrigen gesunden Personen. Außerdem wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung und der Anzahl der gemessenen Oligomere festgestellt. Das heißt, je schlechter es um die Kognition eines:r Patient:in bestellt war, desto mehr Oligomere befanden sich in den Proben. Zum einen wissen wir dadurch, dass anhand der gemessenen Oligomer-Konzentration zwischen Alzheimer Patient:innen und Kontrollpersonen unterschieden werden kann. Die sFIDA Methode könnte also ein vielversprechendes Instrument in der Alzheimer Diagnostik sein. Darüber hinaus scheint die Anzahl der gemessenen Oligomere mit fortschreitender Erkrankung immer weiter zu steigen. Somit würden bereits das Vorhandensein kleinster Mengen ein frühes Vorwarnzeichen einer beginnenden Alzheimer Erkrankung widerspiegeln.

Diese Erkenntnisse sind von zentraler Bedeutung für die Medikamentenforschung. Man weiß jetzt, dass die Anreicherung von Aβ-Monomeren zu größeren Komplexen, den Aβ-Oligomeren, den Krankheitsprozess auslöst und vorantreibt und hat eine verlässliche Methode gefunden, diese frühzeitig nachweisen zu können. Damit ist auch das Zielmolekül bekannt, auf das eine geeignete Therapieform ausgerichtet sein muss. Wissenschaftler:innen des IBI-7 haben deshalb erstmals einen besonderen Wirkstoff entwickelt, der gezielt die toxischen Aβ-Oligomere zerstört und diese wieder in ungefährliche Aβ-Monomere zerlegt. Erste Tests verliefen bereits vielversprechend. Nun wird der Therapieansatz in einer Tochterfirma weiter erforscht.

Bildgebende Biomarker: Maschinelles Lernen in der MRT-Diagnostik

Ein anderer Ansatz zur Früherkennung wird am Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM-7)erforscht. Wie bereits oben beschrieben, kommt es bei der Alzheimer Erkrankung noch vor dem Auftreten klinischer Symptome zu einem vermehrten Verlust von Gehirnsubstanz. Mit dem Magnetresonanztomografen (MRT) können Schnittbilder des Gehirns erzeugt und so Gewebeabbau und Veränderungen der Hirnstruktur entdeckt werden. Allerdings sind diese Hirnveränderungen selbst für einen erfahrenen Radiolog:in im frühen Stadium der Erkrankung nur sehr schwer zu erkennen.

Auch das gesunde Gehirn unterliegt im Laufe des Lebens gewissen Alterungsprozessen. Diese sind jedoch im Vergleich zu denen der Alzheimer Erkrankung erheblich schwächer und in anderen Bereichen des Gehirns ausgeprägt. Dadurch könnten Unterschiede des regionalen Hirnvolumens ein frühes Anzeichen einer Erkrankung sein. Wissenschaftler:innen des INM-7 entwickeln derzeit innovative Ansätze des maschinellen Lernens (d.h. Algorithmen), mit denen frühe Alzheimer-typische Hirnveränderungen identifiziert werden können, die für das menschliche Auge nicht sichtbar sind. Hierfür nutzen sie die Hirnscans von mehreren Hundert gesunden und an Alzheimer erkrankten Personen. Anhand dessen bestimmen die Wissenschaftler:innen das individuelle Volumen von über 100 Hirnregionen - und das für jede einzelne Person. Das Ziel der Vorgehensweise ist, dass ein Algorithmus nur anhand dieser Volumenangaben den Gesundheitsstatus (d.h. ob eine Alzheimer Erkrankung vorliegt oder nicht) einer Person erkennen soll. Dazu wird der Algorithmus sowohl mit den Bildgebungsdaten (d.h. das individuelle Volumen jeder einzelnen Hirnregion) als auch mit der Zielvariable, die später vorhergesagt werden soll (d.h. liegt eine Alzheimer Erkrankung vor oder nicht) vieler Personen „gefüttert“, um zunächst in mehreren Trainingsrunden unterliegende Muster oder Zusammenhänge in den Daten zu erkennen. Der Algorithmus wird so trainiert und weiterentwickelt, dass er fähig ist, anhand dieser Trainingsdaten allgemeingültige Zusammenhänge und Regeln aufzustellen, die auf neue Personen übertragbar und anwendbar sind.

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Bemerkenswert war, dass der entwickelte Algorithmus in 91% der Fälle den Gesundheitszustand einer Person nur anhand ihres Hirnscans korrekt klassifizieren konnte. Es hat sich herausgestellt, dass das gemeinsame Zusammenspiel der Volumina verschiedener Hirnregionen für die korrekte Bestimmung des Gesundheitsstatus entscheidend ist. Dieses Vorgehen scheint also Muster in den Hirnscans von Alzheimer Patient:innen zu identifizieren, die für das menschliche Auge nicht sichtbar sind. So könnten beginnende Alzheimer-typische Veränderungen in der Hirnstruktur wesentlich früher erkannt werden.

Das Ziel der Wissenschaftler:innen des INM-7 ist es, dieses Verfahren weiter zu entwickeln und dessen Genauigkeit zu verbessern, damit es zukünftig als zusätzliches Diagnoseverfahren Anwendung in der klinischen Praxis findet. Gegenüber der aufwendigen und zeitintensiven Diagnosemethoden, die gegenwärtig zum Einsatz kommen, vereinfacht die Nutzung modernster Algorithmen diesen Prozess erheblich. Die Auswertung eines Hirnscans mithilfe des Algorithmus ist unkompliziert und soll nur wenige Minuten dauern. Diese erhebliche Zeitersparnis ist ein klarer Vorteil, von dem sowohl der / die behandelnde Kliniker:in als auch der / die individuelle Patient:in profitiert. Eine Untersuchungsmethode, die wenig Aufwand und Zeit in Anspruch nimmt, stellt eine geringere Belastung dar als die herkömmlichen langwierigen Untersuchungen verschiedener Fachärzt:innen. Dadurch könnte die Hemmung bereits bei ersten Anzeichen eine:n Arzt:in zur Abklärung aufzusuchen, gemildert und eine Alzheimer Demenz früher erkannt und behandelt werden.

Weitere Diagnoseverfahren

Neben den oben genannten Methoden gibt es eine Reihe weiterer Diagnoseverfahren, die bei der Früherkennung von Alzheimer eingesetzt werden können:

• Kognitive Tests: Diese Tests können wichtige Hinweise auf das Vorliegen einer Demenzerkrankung geben.
• Nachweis von Biomarkern im Nervenwasser (Liquor) oder Blut: Der Nachweis bestimmter Proteine (Amyloid-beta, Tau) kann die Diagnose absichern. Für eine Behandlung mit Leqembi ist dieser Nachweis eine zentrale Voraussetzung.
• Bildgebende Verfahren (MRT): Sie sind besonders wichtig, um den für diese Form typischen Abbau im Stirn- oder Schläfenlappen zu erkennen. Bei unklarem Befund können PET- oder SPECT-Untersuchungen sinnvoll sein.
• Psychologische Testverfahren: Sie können helfen, Demenzformen voneinander zu unterscheiden.
• Bluttests: Dank der Fortschritte in der Forschung ist es mittlerweile möglich, die Alzheimer-Krankheit auch per Bluttest zu erkennen. Allerdings können Bluttests die etablierten Diagnoseverfahren bislang noch nicht ersetzen.

Die Rolle der Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist heute das Standardverfahren der Bildgebung bei Demenz. Sie liefert äußerst genaue Schnittbilder des Gehirns, und das ganz ohne Strahlenbelastung. Besonders aufschlussreich sind MRT-Bilder beim Blick auf den Hippocampus, eine Hirnregion, die bei Menschen mit Alzheimer schon in einem frühen Stadium schrumpft.

Allerdings wird die MRT zur Früherkennung einer Alzheimer-Demenz von einigen Experten tendenziell negativ bewertet, insbesondere bei Menschen, die sich geistig fit fühlen. Der Grund dafür ist, dass es keine wirksame Therapie gibt, die den geistigen Abbau aufhalten oder gar rückgängig machen kann. Eine MRT kann zwar helfen, eine Alzheimer-Demenz zu diagnostizieren, aber sie kann auch unnötig beunruhigen, wenn sie einen auffälligen Befund zeigt, der sich später nicht zu einer schweren Demenz entwickelt.

Die Rolle von Demenz-Tests

Psychometrische Tests, auch Demenz-Tests genannt, können sehr zuverlässige Hinweise auf eine Demenz geben. Diese Testverfahren sollten am besten von Experten durchgeführt werden, also zum Beispiel Neurologen, Psychiater, Psychologen oder entsprechend ausgebildetes Personal. Es gibt verschiedene Arten von Demenz-Tests, wie zum Beispiel den Demenz-Detektions-Test (DemTect), den Mini-Mental-Status-Test (MMST), den Montreal-Cognitive-Assessment-Test (MoCa-Test) und den Uhrentest.

Einfache Testverfahren für Demenz können keine absolut zuverlässigen Ergebnisse liefern, da sie nur Symptome erkennen können, die auch Anzeichen für andere Erkrankungen sein können.

Die App "neotivCare"

Am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Magdeburg wird ein wesentlicher Fortschritt in der Früherkennung der Alzheimer-Krankheit vorangetrieben. Das Team entwickelte gemeinsam mit der Universität Magdeburg und dem Magdeburger Start-Up neotiv eine App namens „neotivCare“, die darauf ausgelegt ist, die Frühzeichen der Erkrankung zu erkennen und somit eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Die App enthält eine Reihe sensibler kognitiver Tests, die spezifische Gehirnregionen ausleuchten und auf subtile kognitive Veränderungen hinweisen.

Die Zukunft der Demenzdiagnostik

Weltweit arbeiten Demenzforscherinnen und -forscher daran, die Diagnostik von Demenzerkrankungen zu verbessern. Ein wichtiges Ziel ist es, Demenzerkrankungen wie Alzheimer früher zu erkennen. Ein weiteres wichtiges Forschungsfeld ist die korrekte Abgrenzung von Demenzerkrankungen.

Die Forschung arbeitet daran, auch diese Diagnosen frühzeitig und eindeutig zu ermöglichen.

Herausforderungen und Perspektiven

Die Früherkennung von Alzheimer ist ein komplexes und anspruchsvolles Feld. Es gibt noch viele Herausforderungen zu bewältigen, wie zum Beispiel die Entwicklung spezifischerer und zuverlässigerer Biomarker, die Verbesserung der bildgebenden Verfahren und die Entwicklung von effektiven Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder stoppen können.

Trotz dieser Herausforderungen gibt es auch viele vielversprechende Perspektiven. Die Fortschritte in der Forschung haben zu einem besseren Verständnis der Alzheimer-Krankheit geführt und neue Möglichkeiten für die Früherkennung und Behandlung eröffnet. Mit den neuen Antikörpertherapien gegen Alzheimer, wie sie in den USA bereits zugelassen sind und für Europa erwartet werden, bleibe es ein enorm wichtiges Ziel der Forschung, Betroffene frühzeitig und effizient zu identifizieren - denn nur eine frühe Behandlung ist derzeit erfolgversprechend.

Die Früherkennung von Alzheimer ist von entscheidender Bedeutung, um den Betroffenen eine möglichst lange Lebensqualität zu sichern und die Belastung für die Familien und die Gesellschaft zu reduzieren.

Maßnahmen zur Vorbeugung

Studien zeigen, dass bis zu 45 Prozent aller Demenzerkrankungen durch einen gesunden Lebensstil und die gezielte Beeinflussung von Risikofaktoren verhindert oder hinausgezögert werden können. Bewegung, gesunde Ernährung, soziale Kontakte und geistige Aktivität spielen dabei eine zentrale Rolle.

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