Die komplexe Welt des Gehirns ist geprägt von dynamischen Aktivitätsmustern, die auf verschiedenen Ebenen interagieren. Eines dieser faszinierenden Phänomene sind die Gamma-Rhythmen, rhythmische Aktivitätsmuster im Frequenzbereich von 30 bis 80 Hz, die in verschiedenen Hirnarealen, insbesondere im visuellen Kortex, beobachtet werden können. Dieser Artikel beleuchtet die Gamma-Neuron-Funktion, untersucht ihre Entstehung, Eigenschaften und mögliche Rolle bei verschiedenen neuronalen Prozessen.
Gamma-Rhythmen im Gehirn: Mehr als nur selbsterhaltende Oszillationen
Gamma-Rhythmen sind weder selbsterhaltend noch regelmäßig, wie viele frühere Modelle angenommen haben. Stattdessen entstehen sie durch die Interaktion zwischen Tausenden bis Millionen von Neuronen in der Großhirnrinde. Diese Interaktionen führen zu dynamischen Aktivitätsmustern, die sich auf verschiedenen Ebenen manifestieren: von der Kopfhaut über mesoskopische Feldpotentiale an der Hirnoberfläche bis hin zu den Spannungspotentialen innerhalb der Neuronen.
Ein Vergleich mit der Physik kann helfen, dieses Konzept zu verstehen: So wie die Interaktion zwischen Teilchen bestimmte rhythmische Verhaltensweisen auf makroskopischer Ebene hervorrufen kann, beispielsweise Moleküle in einem Gas, können die Interaktionen zwischen Millionen einzelner Neuronen zu Netzwerkphänomenen führen, die bestimmte statistische Regelmäßigkeiten aufweisen. Ein Beispiel dafür sind die rhythmischen Aktivitätsmuster um 30 bis 80 Hz (Gammafrequenz), die im visuellen Kortex beobachtet werden können, wenn Tiere und Probanden Reize mit hoher räumlicher Regelmäßigkeit sehen.
Ein neues Modell: Rauschgesteuerte gedämpfte harmonische Oszillatoren
Im Gegensatz zu früheren Modellen, die auf selbsterhaltenden Oszillatoren basierten, legen neue Forschungsergebnisse nahe, dass die Eigenschaften des Gamma-Rhythmus besser durch einen linearen, gedämpften harmonischen Oszillator erklärt werden können, der durch Rauschen angetrieben wird. In einem solchen System tritt quasi-oszillatorisches Verhalten aufgrund der Resonanz auf das Rauschen (ein nicht-rhythmischer Input) auf.
Ein gedämpfter harmonischer Oszillator ist kein echter, selbsterhaltender Oszillator, der Synchronisation zeigt oder angetrieben werden kann. Stellen wir uns einen Tischtennisball vor: Wenn man diesen vom Tisch stößt, also Kraft auf ihn ausübt, kann er sich zwar vorübergehend in einem bestimmten Frequenzbereich bewegen, aber nach und nach gibt er seine Energie wieder ab und kommt über kurz oder lang wieder zum Stillstand. In diesem Fall können wir uns das Hirnareal (oder einen Teil eines Hirnareals) als gedämpften harmonischen Oszillator vorstellen, der durch einige externe, nicht rhythmische Eingaben aus dem vorherigen Hirnareal angetrieben wird und ein quasi-periodisches Verhalten zeigt, weil er die Eingaben in einem bestimmten Frequenzbereich verstärkt. Diese Art von System arbeitet nicht von sich aus, sondern verstärkt lediglich die verrauschten Eingaben in einem bestimmten Frequenzbereich.
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Implikationen des neuen Modells
Dieses neue Modell hat wichtige Implikationen für unser Verständnis der Gamma-Rhythmen:
- Einfache Erklärung komplexer Phänomene: Das Modell des rauschgesteuerten gedämpften harmonischen Oszillators kann viele der Merkmale des Gamma-Rhythmus auf einfache und elegante Weise erklären, wie z. B. die Variabilität von Amplitude und Dauer.
- Herausforderung bestehender Theorien: Bestimmte starke Beziehungen, über die in der Vergangenheit berichtet wurde, wie eine Korrelation zwischen der momentanen Amplitude und Dauer des Gamma-Rhythmus, lassen sich durch diesen einfacheren Mechanismus erklären. So weisen die Forschenden beispielsweise nach, dass die Dauer des aktuellen und des nächsten Zyklus im Wesentlichen unkorreliert sind, was durch das rauschgesteuerte Verhalten des Oszillators erklärt werden kann. Außerdem erklären sie, dass Ausschläge entstehen, wenn die Amplituden eine Zeit lang hoch bleiben, da der Oszillator natürlich Zeit braucht, um sich zu entspannen. Schließlich zeigen sie, dass die Amplitude und die Frequenz des Rhythmus, anders als zuvor angenommen, nur schwach korreliert sind.
- Funktionelle Konsequenzen: Viele der konzeptionellen Theorien über Gamma-Rhythmen und Kommunikation basieren auf der Idee der Synchronisation und des Entrainments. Aber im Falle dieser linearen, gedämpften harmonischen Oszillatoren bleibt unklar, inwiefern diese Ideen und Konzepte einen Sinn ergeben. Außerdem beobachten die Forschenden ein hohes Maß an Variabilität von Zyklus zu Zyklus, was bedeutet, dass kleine Unterschiede in der Frequenz eines Rhythmus eine lange Integrationszeit benötigen würden, um entschlüsselt zu werden. Dies steht im Einklang mit den Arbeiten von Thomas Akam und Dimitri Kullmann. Schließlich ist der Gamma-Rhythmus nur während bestimmter Phasen ein echter Rhythmus, wenn die Amplitude rein zufällig hoch ist. Es gibt jedoch viele Zeiträume, in denen der Rhythmus verschwindet. Wären diese Rhythmen für die interareale Kommunikation notwendig, würde man ein System erwarten, das viele Variabilitäten aufweist. Ob es sich dabei um einen Fehler im System oder um ein Designmerkmal handelt, ist noch unklar.
Die Rolle von Interneuronen bei der Erzeugung von Gamma-Oszillationen
Die Erzeugung von Gamma-Oszillationen hängt von einer Interaktion zwischen erregenden und hemmenden Neuronen ab. Insbesondere spielen zwei Arten von Interneuronen, Parvalbumin- (PV+) und Somatostatin-Interneuronen (Sst+), eine wichtige Rolle bei der Erzeugung visuell induzierter Gamma-Oszillationen.
Forschende haben herausgefunden, dass die PV+-Zellen quasi die "Dirigenten" dieses Gamma-oszillären Rhythmus sind, die früh und mit großer Präzision feuern, um das Netzwerk synchron zu halten. Sst+-Zellen hingegen entfalten ihre Aktivität später und sorgen für feinere Anpassungen, die zur Stabilisierung der Oszillationen beitragen.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass PV+- und Sst+-Interneurone die Erregbarkeit somatischer und dendritischer Nervenkompartimente mit präzisen Zeitverzögerungen steuern könnten, die durch Gamma-Oszillationen koordiniert werden. Die Berücksichtigung der Morphologie exzitatorischer Neuronen legt damit dann auch ein auch ein erweitertes Gamma-Modell nahe, das über das klassische PING-Modell hinausgeht.
Auf Grundlage dieser Ergebnisse konnten die Forschenden ein neues Computer-Modell entwickeln, das mithilfe seiner Berechnungen grundlegende Einblicke in die Art und Weise liefert, wie inhibitorische Neuronen die Stabilität und Oszillationen in jedem kortikalen Schaltkreis regulieren.
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Gamma-Oszillationen und Schmerzverarbeitung
Gamma-Oszillationen spielen auch bei der Verarbeitung nozizeptiver Reize eine Rolle, insbesondere im primären somatosensorischen Kortex (S1), wo die Verarbeitung von Sinnesreizen wie dem Schmerzempfinden stattfindet. Studien haben gezeigt, dass durch Nozizeption ausgelöste Gamma-Oszillationen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren Schmerzen und schmerzbezogene Verhaltensweisen zuverlässig abbilden, was auf ihr Potenzial als neuronale Biomarker hindeutet.
Ein Forschungsteam hat herausgefunden, dass die Schmerzintensität im S1 bevorzugt durch Parvalbumin(PV)-positive GABAerge Interneuronen vermittelt wird und diese speziellen neuronalen Zellen nozizeptiv ausgelöste Gamma-Oszillationen steuern. Die Ergebnisse bestätigen, dass Gamma-Oszillationen in S1 beim Menschen selektiv die Schmerzintensität verkörpern und bei Nagetieren eng mit der Spiking-Aktivität von PV-positiven Interneuronen verbunden sind. Die Kalzium-Bildgebung zeigte, dass PV-Interneurone - und nicht Pyramidenzellen - die Schmerzintensität bevorzugt kontrollieren.
Gamma-Oszillationen und Vorhersage im visuellen Kortex
Forschende haben untersucht, wie das Gehirn auf die Vorhersagbarkeit von natürlichen Bildern reagiert. Im primären visuellen Kortex feuern Neuronen besonders stark, wenn Vorhersagefehler auftreten.
Die Nervenzellen in V1 können also vorhersagen oder ergänzen, was ihre Nachbarn sagen wollen, weil sie die gleichen oder sehr ähnlichen Teile eines Bildes sehen. Somit müssen sich nicht alle gleichzeitig zu Wort melden. Die Neurowissenschaftler*innen zeigten drei Makaken Fotos von Blumen und Bäumen, aber auch von Gebäuden und weiteren natürlichen oder menschgemachten Objekten und maßen dabei deren Hirnaktivität im primären visuellen Kortex.
Bei natürlichen Reizen können die Informationen für die rezeptiven Felder von V1 oft durch den Kontext vorhergesagt werden. Zum Beispiel, dass bei einem Baumstamm die Umrisslinie, selbst wenn sie zum Teil verdeckt ist, wahrscheinlich senkrecht weiterläuft oder bei einem Apfel leicht gebogen. Die Forschenden beobachteten, dass Neuronen besonders stark feuern, wenn Vorhersagefehler auftreten und konnten mit Hilfe von künstlichen neuronalen Netzen genau bestimmen, welche Art von Vorhersagefehlern die V1-Neuronen interessiert.
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Die Forscher beleuchten auch die seit langem bestehende Frage nach der Funktion der Gehirnwellen im Gamma-Frequenzbereich. Es gibt viele Theorien zu diesem Thema. Die Forschenden fanden heraus, dass Gamma-Gehirnwellen besonders stark sind, wenn die Vorhersagen korrekt sind und am stärksten bei Bildbereichen mit geringer Bedeutung, die viele redundante Informationen enthielten.
Gamma-Motoneurone: Feinabstimmung der Muskelspindelaktivität
Gamma-Motoneurone sind eine spezielle Form von Motoneuronen, die eine wichtige Rolle bei der Feinabstimmung der Muskelspindelaktivität spielen. Diese Nervenzellen leiten efferente Signale vom zentralen Nervensystem weg zur Muskulatur, um diese zu kontrahieren und so verschiedene Bewegungen einzuleiten.
Gamma-Motoneurone befinden sich im Rückenmark und innervieren die Muskelspindeln, die in der Skelettmuskulatur (extrafusalen Muskulatur) eingebettet sind. Muskelspindeln sind Dehnungsrezeptoren, die Informationen über die Muskellänge an das zentrale Nervensystem weiterleiten.
Wenn sich ein Muskel verkürzt, werden die Muskelspindeln schlaff. Gamma-Motoneurone sorgen dafür, dass sich die Muskelspindeln wieder straffen und somit funktionsfähig bleiben. Sie steuern die Muskelspindelenden an, die an ihren Enden kontraktil sind und passen sie der Länge der extrafusalen Muskulatur an.
Gamma-Sekretase: Ein Enzym mit vielfältigen Funktionen
Die Gamma-Sekretase ist ein Enzymkomplex, der eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten spielt. Dieses Enzym schneidet lange Proteinstränge in kürzere Abschnitte, darunter das Amyloid-beta-Peptid.
Die Gamma-Sekretase verarbeitet das Amyloid-Vorläuferprotein APP (amyloid precursor protein) in den Nervenzellen des Gehirns. Zuerst wird APP durch die Beta-Sekretase (auch BACE1 genannt) in einen handlicheren Abschnitt verarbeitet. In einem zweiten Schritt nimmt sich die Gamma-Sekretase diesen Abschnitt vor und zerschneidet ihn schrittweise wiederum in kleinere Teile. Die zerkleinerten Abschnitte, die so entstehen, bilden das Amyloid.
Üblicherweise entsteht Amyloid-beta 40, das 40 Aminosäuren umfasst. Es gibt aber noch andere Amyloid-Sorten - darunter das Amyloid-beta 42, das besonders leicht zu den gefährlichen Amyloid-Plaques verklumpt. Die Forschung spricht in diesem Zusammenhang von einer „verschlechterten Prozessivität“ der Gamma-Sekretase: Die Schere schneidet durch die Mutationen nicht mehr so gut - sie verarbeitet also den Faden schlechter, den sie eigentlich in kleine Stücke schneiden soll. Dadurch entstehen vermehrt diese längeren, gefährlichen Peptide.
Die Gamma-Sekretase ist ein Proteinkomplex aus unterschiedlichen Bestandteilen. Eine zentrale Rolle spielt das Präsenilin-Protein, das die Schneiden der Schere bildet. Wenn das dazugehörige Gen mutiert, beschleunigt das die Bildung der Amyloid-Ablagerungen und damit die Entstehung von Alzheimer. Präsenilin-Mutationen sind ein häufiger Auslöser der früh einsetzenden, erblichen Form von Alzheimer.
Die Forschung sucht derzeit nach Gamma-Sekretase-Modulatoren, Wirkstoffen, mit denen sich die Prozessivität erhöhen lässt, sodass die Schere wieder besser schneidet und kürzere Peptide entstehen. Die Hoffnung ist, dass sich dadurch der Krankheitsfortschritt bremsen ließe und sogar eine Prävention möglich würde.