Gendefekte bei Kindern: Neurologische Schäden und ihre Ursachen

Gendefekte können bei Kindern schwerwiegende neurologische Schäden verursachen, die sich in vielfältiger Weise äußern. Diese Schäden können die Entwicklung des Kindes erheblich beeinträchtigen und sowohl für das Kind als auch für die Familie eine große Belastung darstellen. Glücklicherweise machen die neuen Möglichkeiten der Genomanalysen, die sich zunehmend auch in der Krankenversorgung durchsetzen, zusammen mit einer starken internationalen Vernetzung der humangenetischen Diagnostik in den letzten Jahren große Fortschritte. Kontinuierlich werden bei Kindern mit Entwicklungsstörungen neue zugrundeliegende Erbgut-Veränderungen entdeckt.

Seltene Gendefekte und ihre Auswirkungen

Es gibt eine Vielzahl von Gendefekten, die neurologische Schäden verursachen können. Einige dieser Defekte sind sehr selten, während andere häufiger vorkommen. Die Auswirkungen dieser Defekte können von milden Entwicklungsverzögerungen bis hin zu schweren geistigen und körperlichen Behinderungen reichen.

Rett-Syndrom

Das Rett-Syndrom ist eine sehr seltene Entwicklungsstörung, die fast ausschließlich Mädchen betrifft. Die genetische Mutation betrifft etwa 1 von 10.000 Mädchen. Laut aktuellem Forschungsstand kann die Entwicklungsstörung auch bei Jungen (male rett, engl. männliches Rett-Syndrom) vorkommen. Die Symptome zeigen sich bei ihnen unterschiedlich und schwerwiegender als bei Mädchen. Für Mädchen, die an diesem genetischen Defekt erkrankt sind, liegt die Lebenserwartung in der Regel bei mehr als 40 Jahren. Die ersten Anzeichen treten etwa zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat auf.

Der typische Verlauf des Rett-Syndroms wird in vier Stadien unterteilt:

• Erstes Stadium: Zwischen dem 6. und 18. Monat treten erstmals Anzeichen eines Entwicklungsstopps auf.
• Zweites Stadium: Zwischen dem ersten und dem vierten Lebensjahr verlernen betroffene Kinder entweder teilweise oder vollständig die bereits erworbenen motorischen und sprachlichen Fähigkeiten. Gehen kommunikative Fähigkeiten verloren, kann es sein, dass sich die Kinder verschließen und emotional für die Eltern schwieriger erreichbar sind.
• Drittes Stadium: Ab dem fünften Jahr stabilisiert sich der Zustand, Kinder machen erneut kleinere Entwicklungsfortschritte und sie öffnen sich emotional wieder mehr. Die Handfunktionen bleiben allerdings gestört und die psychische Entwicklung hinter der gleichaltriger Kinder zurück. Kinder mit der sogenannten Zapella-Variante erlernen das Sprechen von einzelnen Wörtern und Sätzen mitunter wieder neu.
• Viertes Stadium: In späteren Lebensjahren kann es zu einer Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten, zu Lähmungen und Verkrampfungen der Muskulatur und zusätzlichen Erkrankungen wie Epilepsie oder Skoliose kommen.

Fachleute unterscheiden drei Varianten des Rett-Syndroms bei Mädchen:

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• Variante mit erhaltener Sprache (Zapella-Variante): Hierbei kommt es zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr zu Entwicklungsrückschritten. Die Handfunktionen bleiben erhalten und Betroffene können ab dem fünften Lebensjahr erneut Sätze und Wörter erlernen. Diese Variante verläuft mit leichteren Symptomen.
• Variante mit Anfällen im frühen Kindesalter (Hanefeld-Variante): Sie ist gekennzeichnet durch das frühe und besonders häufige Auftreten epileptischer Anfälle. Fachleute sprechen von einer Epileptischen Enzephalopathie, die durch eine Mutation des Gens CDKL5 hervorgerufen wird - das Gen MECP2 zeigt hingegen keinen Defekt.
• Angeborenes Rett-Syndrom (Rolando-Variante): Betroffene Mädchen sind bereits ab der Geburt in ihrer Entwicklung gestört und erlernen nie das Gehen.

Neugeborene mit einem Rett-Syndrom entwickeln sich in den ersten Lebensmonaten zunächst normal. Als erste Anzeichen für die Erkrankung beschreiben Eltern oft eine langsamere motorische Entwicklung und ein hohes Schlafbedürfnis des Babys. Zwischen dem 6. und dem 18. Lebensmonat stagniert die Entwicklung merklich. Die betroffenen Mädchen verlieren das Interesse an ihrer Umgebung und nehmen weniger Kontakt zu den Eltern auf.

Es gibt noch keine Behandlungsmöglichkeit, mit der sich die ursächliche Genmutation heilen ließe. Deshalb liegt der Fokus in der Therapie darauf, die Symptome und Begleiterkrankungen zu lindern. So werden Epilepsie und Skoliose etwa medikamentös behandelt. Ergo- und Musiktherapie, Logopädie und Physiotherapie unterstützen bei der motorischen und sprachlichen Entwicklung beziehungsweise dem Erhalt der Fähigkeiten. Das verbessert die Lebensqualität der Betroffenen.

Es gibt visuelle Möglichkeiten für Betroffene, um sich mit ihrer Umwelt zu verständigen wie Wort- und Bilderkarten oder Softwares und Apps für Tablets und PCs. Das schafft ein Gefühl von Mitbestimmung, verbessert die Kommunikation und hilft dabei, Missverständnissen und Frustration vorzubeugen.

Unterstützung benötigt auch die Familie des Patienten oder der Patientin. Ein Kind oder Geschwisterkind mit einer Behinderung zu haben, kann psychisch belastend sein. Der Verein Rett Deutschland e.V.

SCN2A-Mutationen

SCN2A ist die Bezeichnung eines Gens, welches durch Mutationen (z.B. Auswechseln der DNA-Bausteine) eine seltene Erkrankung des Gehirns verursachen kann. Die Erkrankung kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor oder nach der Geburt oder auch später im Kindesalter) auftreten und die unterschiedlichsten Ausprägungen aufweisen.

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Die genetische Veränderung/Mutation ist von Geburt an vorhanden und liegt ein Leben lang vor. Oft löst die Genmutation, die häufig neu entstanden ist (de novo), aber auch vererbt worden sein kann, schwer verlaufende und schwierig zu therapierende Krampfanfälle (Epilepsien) aus. Auch sehr milde Epilepsien ohne Auswirkungen auf die geistige Entwicklung sowie andere neurologische Störungen wie Entwicklungsverzögerungen, Autismus und Bewegungsstörungen gehören zum Krankheitsbild. Sehr häufig werden bei Kindern mit SCN2A-Mutationen auch Schlafstörungen, Muskelspannungsveränderungen (Hypotonie, Dystonie, Spastiken etc.) und Magen-Darm-Störungen diagnostiziert. All diese Symptome sind Ausdruck einer Fehlfunktion der betroffenen Gehirnzellen, die man bei entsprechender Ausprägung zusammenfassend als Enzephalopathie bezeichnet.

SCN2A steht für Sodium Channel 2A. Übersetzt bedeutet das Natriumkanal des Typs 2 und hiervon die Alpha-Untereinheit, denn der Kanal setzt sich aus einer Alpha- und einer oder mehreren Beta-Untereinheiten zusammen, wobei die Alpha-Untereinheit deutlich größer ist.

Das Gen SCN2A liefert den Bauplan zur Herstellung des Natriumkanalproteins NaV1.2. Diese Natriumkanäle sind vor allem in Nervenzellen im gesamten Gehirn zu finden. NaV1.2 trägt dazu bei, dass Natriumionen in die Nervenzellen fließen können. Dadurch können elektrische Signale (sogenannte Aktionspotenziale) entstehen und weitergeleitet werden. Diese elektrischen Signale ermöglichen es den Nervenzellen, untereinander zu kommunizieren. Alltägliche, aber komplexe Funktionen wie z.B. die Fähigkeit sich zu bewegen oder zu denken, können so ausgeführt werden. Das Na in NaV1.2 steht für Natrium, das V für „voltage-gated“. Dies bedeutet, dass es sich um einen spannungsgesteuerten Natriumkanal handelt. Er lässt also nicht ununterbrochen Natrium in die Zelle einströmen, sondern nur dann, wenn die Zelle ein Signal zur Reizentstehung und Weiterleitung erhalten hat.

Im Jahr 2002 wurde das Gen SCN2A erstmalig mit Epilepsien in Verbindung gebracht. Inzwischen ist bekannt, dass SCN2A für Epilepsien, geistige Behinderungen, Bewegungsstörungen und/oder Autismus verantwortlich sein kann. Es konnte zum Teil aufgeklärt werden, wie verschiedene Mutationen im SCN2A-Gen zu unterschiedlichen Erkrankungen und Ausprägungsgraden führen können. Je nachdem, wo sich die Mutation befindet und wie sie den Kanal verändert, kann es einen verstärkten (Gain-of-Function) oder abgeschwächten (Loss-of-Function) Einstrom von Natrium in die Nervenzelle geben.

• Überfunktion/ Gain-of-Function (GoF): Wenn die Mutation den Natriumkanal so verändert, dass sie den Einstrom von Natriumionen in die Neuronen erhöht, resultiert das in einer abnormalen Zunahme der neuronalen Aktivität im Gehirn (oder Übererregbarkeit). Dies kann z.B. durch ein fehlerhaftes Schließen des Kanals zustande kommen. SCN2A-Mutationen mit Funktionsgewinn führen in der Regel zu Anfällen, die früher im Leben beginnen, typischerweise innerhalb der ersten drei Monate (oder im Uterus), sowie zu erheblichen Verzögerungen in der Entwicklung. Antiepileptika, die hier häufig helfen können, sind die sogenannten Natriumkanalblocker.
• Unterfunktion/ Loss-of-Function (LoF): Hier führt die Mutation hingegen zu einem verminderten Einstrom von Natriumionen in die Neuronen und damit zu einer verringerten neuronalen Aktivität. Ein fehlerhaftes Öffnen des Kanals ist z.B. als Ursache in diesem Fall denkbar. SCN2A-Mutationen mit Funktionsverlust führen häufig zu Autismus, Entwicklungsverzögerungen und manchmal zu Krampfanfällen, die erst später im Leben auftreten. In seltenen Fällen führt jedoch auch eine LoF Mutation zu frühkindlichen Anfällen zwischen dem 3. und 12. Lebensmonat (frühe infantile epileptische Enzephalopathie) und schweren Entwicklungsverzögerungen. Die Epilepsie bei LoF Kindern sollte in der Regel nicht mit Natriumkanalblockern behandelt werden, da diese die Anfälle verstärken.
• Mischformen: Zunehmend wird aber auch deutlich, dass Mischformen bestehen, bei denen die verschiedenen Parameter der Aktivität des Natriumkanals NaV1.2 in unterschiedlicher Weise durch eine Mutation verändert sein können. So können durch die gleiche Mutation manche Parameter im Sinne einer GoF, andere im Sinne einer LoF verändert werden. Zudem besteht eine sogenannte Pleiotropie: Das bedeutet, dass die exakt gleiche Mutation des Gens zu unterschiedlichen Erkrankungen und/oder Schweregraden der Erkrankung führen kann. Die Ursachen hierfür sind bisher nicht gut verstanden. Vermutlich spielen hier noch andere - über das Gen SCN2A hinausgehende - genetische Faktoren eine Rolle.

Jede Mutation kann die Arbeit des Gehirns in unterschiedlich ausgeprägter Form beeinträchtigen und zu frühkindlichen epileptischen Anfällen, Autismus-Spektrum-Störungen, geistiger Behinderung und anderen neurologischen Problemen wie Dystonie und Dysautonomie führen. Bei schwer beeinträchtigten Kindern, die nicht selbstständig sitzen, stehen oder gehen können und viele Medikamente einnehmen, müssen der gesamte Körper und Stoffwechsel gefördert und beobachtet werden.

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Folgen einer Mutation in SCN2A können sein:

• Autismus-Spektrum-Störungen
• Autonome Dysfunktion
• Bewegungsstörungen (Chorea, Ataxie, Dystonie)
• Endokrinologische Veränderungen
• Epilepsie
• Geistige Behinderung
• Kortikale Sehbehinderung
• Neuropathische Schmerzen
• Unruhezustände
• Schlafstörungen
• Sprach- und Sprechdefizite
• Zerebralparese (Spastik, Hypotonie)

Weitere mögliche Komorbiditäten:

• Gastrointestinale Dysfunktionen (Reflux & Verstopfung)
• Urologische Komplikationen (Infektionen & Harnverhalt)
• Orthopädische Probleme (Hüft-Luxation/Dysplasie, Skoliose)
• In seltenen Fällen Organleiden, aufgrund der Nebenwirkungen mancher Medikamente

Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 2 (PCH2)

Die Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 2 (PCH2) ist eine sehr schwere neurologische Entwicklungsstörung bei Kindern. Sie wird durch einen einzigen vertauschten DNA-Baustein verursacht. Die winzige Genveränderung, die nur bei etwa einem von einer Millionen Menschen auftritt, bedingt eine Störung der Entwicklung bestimmter Hirnareale, die zu erheblichen Einschränkungen der psychomotorischen Entwicklung führt.

PRKAR1B-Mutationen

Humangenetiker:innen des Universitätsklinikums Heidelberg haben eine neue Erbgut-Veränderung entdeckt, die bei den betroffenen Kindern mit Autismus, Bewegungsstörungen und zum Teil einem eingeschränkten Schmerzempfinden einhergeht. Die genetische Mutation betrifft das Gen PRKAR1B, das bei der Signalverarbeitung innerhalb von Nervenzellen eine Rolle spielt. Veränderungen in diesem Gen haben für die Kinder gravierende neurologische Folgen: Sie entwickeln eine Autismus-Spektrum-Störung, ihre Entwicklung verläuft verzögert und bei einigen kommt es zu einer sogenannten Dyspraxie, einer Störung in der Durchführung willkürlicher Bewegungen. So können sie beispielsweise das Sprechen nur schwer erlernen, obwohl sie Sprache durchaus verstehen. Drei der bisher sechs identifizierten Kinder sind zudem vermindert schmerzempfindlich.

CCT3-Genmutationen

Ein internationales Forscherteam hat die genetische Ursache für seltene neurologische Symptome bei einem Kind aus Deutschland entdeckt. Das Kind zeigte Entwicklungsverzögerungen, reduzierte Muskelspannung und eine ungewöhnliche Hirnentwicklung. Das Team entdeckte, dass eine Mutation im sogenannten CCT3-Gen dazu führt, dass Proteine in den Zellen ihre richtige Form nicht annehmen können. Diese Entdeckung gibt nicht nur den Eltern des Kindes Klarheit über die Ursache der Symptome, sondern identifiziert auch eine völlig neue Form genetischer Erkrankungen.

Die Forscher fanden heraus, dass das CCT3-Gen eine entscheidende Rolle spielt, indem es Proteine so „faltet“, dass sie korrekt funktionieren können. Ist dieser Prozess gestört, verlieren die Proteine ihre Funktion, was zu neurologischen Störungen führen kann. Dank der genetischen Entschlüsselung konnten die Wissenschaftler bislang 22 weitere Menschen mit ähnlichen Symptomen finden, die ebenfalls an einer Mutation im CCT3-Gen oder verwandten Genen leiden.

In der Studie zeigte sich, dass sich Würmer mit der gleichen Mutation wie das betroffene Kind langsamer bewegten als ihre gesunden Artgenossen. Diese Verhaltensänderung deutete darauf hin, dass die Mutation nicht nur bei Menschen, sondern auch bei Fadenwürmern die Mobilität und das Nervensystem beeinträchtigt.

Die Forscher stellten fest, dass durch die Mutation die Aktivität des CCT3-Proteins stark reduziert wird - auf etwa 50 Prozent des Normalwerts. Das reicht nicht aus, um die Proteine korrekt zu falten, was die Zellfunktionen stört. Die Folge dieses Defizits ist, dass Proteine wie das Aktin, das für Zellform und Bewegung verantwortlich ist, falsch gefaltet werden und sich unregelmäßig in der Zelle verteilen.

EEFSEC-Defizienz (Selenopathie)

Mithilfe von Exom- und Genomsequenzierungen haben Forschende des Universitätsklinikums Tübingen in einer internationalen Zusammenarbeit den Zusammenhang zwischen DNA-Veränderungen und Krankheitssymptomen bei neun Patientinnen und Patienten aufgedeckt, die schon seit dem Säuglingsalter die Erkrankung haben. „Bei den Patientinnen und Patienten konnten wir krankheitsverursachende DNA-Varianten im EEFSEC-Gen nachweisen. Dieses Gen ist bislang beim Menschen noch nicht mit einer Erkrankung in Verbindung gebracht worden“, erklärt PD Dr. Tobias Haack.

Durch die Veränderung kommt es zu einer fehlerhaften Synthese der Selenoproteine im gesamten Körper. Diese sind essenziell für die Zellfunktion, insbesondere im Nervensystem. Selenoproteine spielen aber auch für den Hormonhaushalt der Schilddrüse eine wichtige Rolle; oder für die Reduktion oxidativen Stresses. Von dem fehlerhaft produzierten Protein leitet sich der Name der neuen Krankheit ab: EEFSEC-Defizienz, eine Selenopathie. Diese zeigt sich oft von Geburt an, beispielsweise durch einen kleineren Kopfumfang, Entwicklungsverzögerungen sowie einen Mangel an Muskelspannung. Einige Betroffene erreichen keine grundlegenden motorischen oder sprachlichen Fähigkeiten.

Kinderdemenz

Demenz ist nicht allein eine Frage des Alters. Auch Kinder und Jugendliche können von fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen des Gehirns betroffen sein. Mehr als 250 verschiedene Erkrankungen sind mittlerweile bekannt, die die kognitiven Fähigkeiten von Kindern beeinträchtigen. Diese zusammenfassend als „Kinderdemenz“ bezeichneten Erkrankungen zählen zu den seltenen Krankheiten: Je nach Krankheitsform der Kinderdemenz sind zwischen 1 von 2.000 und 1 von 500.000 Neugeborenen betroffen. Beispiele sind die zerebrale Form der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (X-ALD), die Metachromatische Leukodystrophie (MLD), die Neuronalen Ceroidlipofuszinosen (NCL), das Alpers Syndrom und die Nieman-Pick-Krankheit Typ C. Manche Formen der Kinderdemenz sind so selten, dass Fachleute weltweit nur wenige Fälle beschrieben haben.

In den meisten Fällen entwickeln sich die betroffenen Kinder und Jugendlichen zunächst völlig unauffällig und haben altersgemäße, kognitive und motorische Fähigkeiten. Abhängig von der Erkrankungsform verlieren sie diese Fähigkeiten jedoch unaufhaltsam wieder, es kommt zu Störungen oder zum gänzlichen Verlust motorischer und kognitiver Fähigkeiten sowie häufig auch zu Hör- und Sehstörungen. Viele der jungen Patienten leiden zudem unter Krampfanfällen. Die betroffenen Kinder werden zunehmend pflegebedürftig und schließlich bettlägerig. Meist führen die Erkrankungen in den ersten beiden Lebensjahrzehnten zum Tod.

Ursache für Kinderdemenz sind erbliche Gendefekte, die oftmals einen gestörten Stoffwechsel im Gehirn zur Folge haben. Das kann bedeuten, dass wichtige Bausteine für den Aufbau, die Erhaltung und die Funktion von Hirngewebe und Nervenzellen fehlen. Oder toxische Stoffwechselprodukte werden nicht ordnungsgemäß abgebaut und lagern sich ab.

CHKA-Genmutationen

Humangenetiker:innen der Leipziger Universitätsmedizin haben zwei genetische Veränderungen im sogenannten CHKA-Gen gefunden, die eine Ursache für Entwicklungsstörungen sein können. Bis dahin war nicht bekannt, dass dieses Gen eine Ursache für Erkrankungen ist. Forscher:innen der Universität Halifax aus Kanada halfen, den Zusammenhang zwischen der Veränderung im Gen und der Krankheit nachzuweisen. Die Experimente bestätigten, dass die Enzymkaskade durch die Mutationen im Gen eingeschränkt wird und wichtige Membranbausteine deshalb nicht gebaut werden können. Dadurch haben die Patienten alle eine ähnliche Symptomatik - schwere Entwicklungsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung und einen zu kleinen Kopf.

ATP2B1-Genmutationen

Leipziger Human-Genetiker:innen haben eine Mutation im ATP2B1-Gen als potentielle Ursache für Entwicklungsstörungen identifiziert. Das Gen kodiert eine Kalziumpumpe, welche Kalzium-Ionen aus der Zelle heraustransportiert. Kalzium ist ein wichtiges Signalmolekül für Neuronen, da dieses unter anderem die Freisetzung von Neurotransmittern und synaptische Übertragungen steuert. Somit ist es wichtig für Lernprozesse und die Speicherung von Sinneswahrnehmungen im Gedächtnis. Die Experimente zeigten, dass die Mutationen der Probanden tatsächlich die Pumpleistung von ATP2B1 beeinträchtigen und somit ursächlich für die Entwicklungsverzögerung sind.

Diagnose und Behandlung

Die Diagnose von Gendefekten, die neurologische Schäden verursachen, kann eine Herausforderung sein. Oftmals sind die Symptome unspezifisch und können auf verschiedene andere Erkrankungen hindeuten. Moderne Genomanalysen und eine starke internationale Vernetzung haben die humangenetische Diagnostik in den letzten Jahren jedoch stark verbessert.

Die Behandlung von Gendefekten, die neurologische Schäden verursachen, ist oft symptomatisch. Das bedeutet, dass die Behandlung darauf abzielt, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität des Kindes zu verbessern. In einigen Fällen gibt es jedoch auch spezifische Behandlungen, die auf den zugrunde liegenden Gendefekt abzielen.

Forschung und Hoffnung

Die Forschung im Bereich der Gendefekte, die neurologische Schäden verursachen, schreitet stetig voran. Neue Technologien und ein besseres Verständnis der genetischen Mechanismen ermöglichen es Forschern, neue Gendefekte zu identifizieren und neue Behandlungen zu entwickeln. Für viele Familien, die von diesen Erkrankungen betroffen sind, gibt es daher Hoffnung auf eine bessere Zukunft.

Unterstützung für Familien

Familien, die ein Kind mit einem Gendefekt haben, der neurologische Schäden verursacht, benötigen oft Unterstützung. Es gibt viele Organisationen und Selbsthilfegruppen, die Familien helfen können, mit den Herausforderungen dieser Erkrankungen umzugehen. Diese Organisationen können Informationen, Beratung und Unterstützung anbieten.

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