Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz weltweit und stellt Betroffene und ihre Familien vor große Herausforderungen. Obwohl das Alter der größte Risikofaktor ist, spielen genetische Faktoren eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und Entwicklung dieser komplexen Erkrankung. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen genetischen Ursachen der Alzheimer-Krankheit, von seltenen monogenen Formen bis hin zu häufigeren komplexen genetischen Interaktionen.
Einleitung
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensänderungen gekennzeichnet ist. Sie manifestiert sich meist im Erwachsenenalter und führt im Laufe der Zeit zu zunehmender Hilflosigkeit. Die neuropathologischen Veränderungen umfassen kortikale Hirnatrophie sowie die Bildung von extrazellulären Beta-Amyloid-Plaques und intraneuronalen neurofibrillären Bündeln.
Familiäre und sporadische Alzheimer-Krankheit
In etwa 99 Prozent der Fälle tritt die Alzheimer-Krankheit sporadisch auf, wobei das Alter den größten Risikofaktor darstellt. Allerdings gibt es auch eine familiäre Form der Alzheimer-Krankheit (FAD), die etwa 1 Prozent aller Fälle ausmacht. Bei der FAD sind mehrere Familienmitglieder, oft über Generationen hinweg, betroffen. Zeigen Betroffene erste Symptome vor dem 60. bis 65. Lebensjahr, spricht man von einer Early-Onset FAD (EOFAD). Die Veränderungen im Gehirn und der Verlauf der Erkrankung unterscheiden sich nicht zwischen der sporadischen und der familiären Form, was auf ähnliche Krankheitsmechanismen hindeutet.
Monogene Alzheimerdemenzformen
Nicht einmal 10 % aller Alzheimerdemenzpatienten sind sogenannte „Early-onset“-Fälle (EOAD). Unter diesen finden sich etwa 5-10 % mit einem klassischen autosomal-dominanten Vererbungsmodus. In solchen Familien konnten vor über 20 Jahren hochpenetrante Mutationen in drei Genen, sog. Hochrisikogenen, gefunden werden: Presenilin 1 (PSEN1), „amyloid precursor protein“ (APP) und Presenilin 2 (PSEN2). Der Vererbungsweg dieser Mutationen ist autosomal-dominant, d.h., es reicht eine Mutation in einer der beiden elterlichen Genkopien (Allele), um die Erkrankung zu verursachen. Autosomal-dominante Vererbung ist typischerweise durch einen „vertikalen“ Vererbungsweg gekennzeichnet, d.h., die Erkrankung vererbt sich über Generationen hinweg. Kinder von Betroffenen haben ein 50 % -Risiko, das mutierte Allel zu erben und auch selber wieder weiterzugeben. Die Identifizierung dieser drei Gene erfolgte mithilfe eines aufwendigen Verfahrens. In sogenannten Kopplungsanalysen (Linkage-Analysen) wurden jene genomischen Bereiche identifiziert, die alle Betroffenen in einer Familie gemeinsam haben, denn nur in diesen Bereichen kann sich das mutierte Gen befinden (je mehr Betroffene es in einer Familie gibt, desto weniger solcher Abschnitte gibt es und desto erfolgversprechender ist die Gensuche). In einem zweiten Schritt, der sogenannten Sequenzierung, wurden alle proteinkodierenden Abschnitte, die sich in diesen Bereichen befinden, auf ihre genaue Nukleinsäureabfolge untersucht. Damit eine Mutation aber als ursächlich bewiesen werden kann, muss diese innerhalb einer Familie segregieren, d.h., es sollten alle Betroffenen in dieser Familie Träger dieser Mutation sein und alle Nichtbetroffenen Nichtträger (vorausgesetzt, sie haben das für diese Familie typische Erkrankungsalter erreicht).
Obwohl weltweit nur wenige Familien mit solchen Mutationen bekannt sind, haben sie doch bahnbrechende Einsichten in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen gebracht. Das von APP kodierte „amyloid precursor protein“ (APP) wird durch einen Multiproteinkomplex geschnitten und die daraus entstehenden Abbauprodukte, sogenannte Amyloid-beta-Peptide weisen eine Länge von 38 bis 42 Aminosäuren auf. Es zeigte sich, dass das Amyloid-beta-Peptid mit einer Aminosäurellänge von 42 (Amyloid beta 42) bei Patienten mit Alzheimerdemenz vermehrt produziert wird und besonders zur Aggregation und damit zur Bildung der typischen Amyloidplaques führt. Die durch APP-Mutationen verursachten Proteinveränderungen liegen an bestimmten Schnittstellen des „amyloid precursor protein“ und führen auf diesem Weg zu einer vermehrten Produktion der pathogenen Amyloid-beta-40- und Amyloid-beta-42-Peptide. PSEN1 und PSEN2 kodieren für die Transmembranproteine Presenilin 1 und Presenilin 2, welche als Teile des Gamma-Sekretase-Komplexes auch in die Spaltung des „amyloid precursor protein“ (APP) involviert sind. PSEN1- und PSEN2-Mutationen führen über diesen Weg ebenfalls zu vermehrter Produktion der pathogenen Amyloid-beta-42-Fragmente.Die Genetik lieferte hier also einen wertvollen Beitrag zum Erkenntnisprozess der Amyloid-Hypothese und damit zu einem der gängigsten Modelle im derzeitigen Verständnis der Ätiologie der Alzheimerdemenz.
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Beteiligte Gene
- APP (Amyloid-Vorläufer-Protein): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 21q21.2 verursachen etwa 10-15 % der FAD-Fälle. Das APP-Gen kodiert für ein Protein, das in die Bildung von Beta-Amyloid involviert ist. Mutationen in APP führen zu einer erhöhten Produktion von Beta-Amyloid, was die Bildung von Plaques im Gehirn begünstigt. Da Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) eine zusätzliche Kopie des APP-Gens haben, besteht bei ihnen ein besonders hohes Risiko, an Alzheimer zu erkranken.
- PSEN1 (Presenilin 1): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 14 sind für 30-70 % der FAD-Fälle verantwortlich. PSEN1 kodiert für einen Teil des Gamma-Sekretase-Komplexes, der für die Spaltung von APP verantwortlich ist. Mutationen in PSEN1 führen zu einer veränderten Gamma-Sekretase-Aktivität, was die Produktion von Beta-Amyloid 42 erhöht.
- PSEN2 (Presenilin 2): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 1 verursachen etwa 5 % der FAD-Fälle. PSEN2 ist ein weiteres Mitglied der Presenilin-Familie und ebenfalls Teil des Gamma-Sekretase-Komplexes. Mutationen in PSEN2 haben ähnliche Auswirkungen wie PSEN1-Mutationen, führen jedoch tendenziell zu einem späteren Krankheitsbeginn.
Es sind Familien mit autosomal dominanter EOFAD ohne Mutation in den oben genannten Genen bekannt, was nahelegt, dass es weitere, bisher noch nicht identifizierte ursächliche Gene für monogen vererbte Formen der Alzheimer Demenz gibt. Darüber hinaus gibt es monogenetische Demenzerkrankungen im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Zu nennen sind hier insbesondere die frontotemporale Demenz, die Huntington-Erkrankung oder CADASIL.
Komplexe genetische Faktoren
Der große Anteil der Alzheimerdemenzpatienten mit einem Krankheitsbeginn nach dem 65. Lebensjahr („late-onset Alzheimer’s disease“, LOAD) präsentiert sich im Sinne einer genetisch komplexen Erkrankung. Die individuelle Neigung, an einer Alzheimerdemenz zu erkranken, wird hier als Kombination von vererbten (genetischen) und nicht vererbten (Umwelt-)Faktoren angesehen. Die Heritabilität - damit bezeichnet man den Anteil der phänotypischen Varianz, der durch genetische Faktoren erklärt werden kann - wird für die Alzheimerdemenz (AD) mit 60-80 % angegeben. Es existiert derzeit aber kein klares Modell, wie die Interaktion der verschiedenen Gene miteinander bzw. die der Gene mit der Umwelt aussieht. Nur in einem geringen Anteil der Alzheimerdemenzpatienten ist die Genetik der eindeutige ätiologische Hintergrund. Diese Patientengruppe stellt einen kleinen Anteil unter den ohnehin schon wenigen Patienten mit einem frühen Krankheitsbeginn vor dem 65. Lebensjahr dar („early-onset Alzheimer’s disease“, EOAD). Lebensjahr hat eine multifaktorielle Ätiologie. Obgleich die Heritabilität auch für die „late-onset Alzheimer’s disease“ (LOAD) als hoch eingeschätzt wird, kann bei den allermeisten Patienten kein klarer mendelscher Vererbungsweg festgemacht werden. Man vermutet, dass komplexe genetische Interaktionen bzw. Genetik-Umwelt-Interaktionen, welche bis heute nicht komplett verstanden werden, diese hohe Heritabilität bedingen.
Apolipoprotein E (ApoE)
In über 30 Jahren von Forschung wurden viele DNA-Polymorphismen in vielen möglichen Alzheimerdemenzkandidatengenen untersucht, um den genetischen Hintergrund der LOAD zu entschlüsseln. Seit der erstmaligen Beschreibung im Jahr 1993 blieb jedoch Apolipoprotein E (ApoE) für lange Zeit der einzige große genetische Risikofaktor für die häufigen LOAD-Fälle. ApoE bindet an Amyloid beta und vermittelt Amyloid-beta-Abbau. Es existiert in drei allelischen Varianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4, wobei ApoE4 nicht so effektiv im Amyloid-beta-Abbau sein dürfte wie die anderen beiden Allele. Heterozygote Träger mit der Allelkombination ApoE3/4 (ca. 20-25 % der Bevölkerung) haben ein ca. 3-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko für eine Demenz im Vergleich zu ApoE3/3-Trägern (ca. 60 % der Bevölkerung). Homozygote ApoE4/4-Träger (ca. 2 % der Bevölkerung) haben ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko, an einer Alzheimerdemenz zu erkranken. Hetero- oder homozygote ApoE2-Träger mit den Kombinationen 2/3 und 2/2 (zusammen ca. 5 % der Bevölkerung) haben ein geringeres Erkrankungsrisiko. 20-25 % der Bevölkerung und 45-60 % der AD-Patienten haben ein oder mehr ApoE4-Allele (von den Demenzkranken mit Alzheimerdemenz sind ca. 45 % heterozygote und 10-12 % homozygote Träger des Epsilon-4-Allels). Weiters zeigt das ApoE4-Allel einen dosisabhängigen Effekt auf das Alter bei Beginn der Erkrankung, das heißt, es findet sich ein früherer mittlerer Krankheitsbeginn für jede zusätzliche Kopie eines ApoE4-Allels. Der Effekt von ApoE4 scheint etwa 30 % der geschätzten Heritabilität von 80 % zu erklären. Die Suche nach dem Rest der Heritabilität war die treibende Kraft hinter den letzten Dekaden der genetischen Risikofaktorensuche.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)
Die zugrunde liegende Theorie für die Durchführung von genomweiten Assoziationsstudien ist die „Common disease/common variant“-Hypothese. Hier ist die Annahme, dass häufige Varianten im Genom zu häufigen Erkrankungen führen. In GWAS wurde das Vorkommen von Hunderttausenden „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) mit einer Risikoallelfrequenz von >5 % zwischen Tausenden Betroffenen und Gesunden verglichen. Etwa im Jahr 2008 führte dies mithilfe von großen Kooperationen wie dem International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP) zu konsistenten Assoziationsbeweisen, wobei Replikationen in mehreren unabhängigen Populationen sowie eine hohe statistische Durchschlagskraft (p-value <5x10-8) gefordert wurden. Die tatsächlichen Risikovarianten, die von diesen Risikoloci repräsentiert werden, bleiben jedoch unklar. Keiner dieser Risikoloci hat einen Effekt in der Größe von ApoE4, alle haben lediglich Odds-Ratios in der Höhe von 1,1 bis 2,0 pro Risikoallel. Man schätzt, dass alle diese Risikofaktoren gemeinsam nicht mehr Heritabilität als ApoE4 alleine erklären und dass GWAS-Ergebnisse und ApoE4 gemeinsam nur etwa die Hälfte der gesamten Heritabilität ausmachen. Der wirkliche Benefit dieser Ergebnisse liegt vermutlich in der Einsicht in neue pathophysiologische Faktoren der AD. Obwohl viele GWAS-identifizierten Suszeptibilitätsgene mit Amyloid-beta- und/oder Tau-Pathologie vergesellschaftet sind, war es interessant zu sehen, dass die assoziierten Gene in mehr oder weniger 3 Hauptwegen zusammentreffen: Cholesterol- und Lipidstoffwechsel, Immunsystem und inflammatorische Antwort sowie endosomaler Vesikeltransport.
Missing Heritability
„Missing heritability“ nennt man das Missverhältnis zwischen der geschätzten Heritabilität und dem Anteil der Heritabilität, den man durch die bis jetzt bekannten genetischen Faktoren (Hochriskogene, GWAS-Gene, ApoE etc.) erklären kann. Das Phänomen der „missing heritability“ findet sich bei vielen genetisch komplexen Erkrankungen. Erklärungen hierfür gibt es verschiedene, z.B., dass wichtige Varianten noch nicht gefunden wurden, oder aber, dass das Ausmaß der Heritabilität initial überschätzt wurde. Eine weitere Überlegung ist, dass die Interaktion von Genen, sogenannte epistatische Effekte, nicht mit einbezogen wurden, was als „phantom heritability“ bezeichnet wird. Oder aber, dass epigenetische Mechanismen eine Rolle spielen, deren Nachweis derzeit technologisch noch nicht gelingt.
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Next Generation Sequencing (NGS)
Eine Möglichkeit, die „missing heritability“ zu erklären, findet sich in der „Common disease/rare variant“-Hypothese. Hier geht man davon aus, dass seltene Varianten mit einer Risikoallelfrequenz von <5 % und noch weniger verantwortlich für die Entstehung von komplexen Erkrankungen sind. Diese Varianten wären in GWAS nicht detektiert worden. Eine entsprechende Technologie zur Detektion von seltenen Varianten kam 2010 mithilfe des Next Generation Sequencing (NGS) auf den Markt. Hiermit wurde es möglich, dass große Teile des Genoms („whole genome sequencing“) oder der gesamte proteinkodierende Teil des Genoms („whole exome sequencing“) innerhalb weniger Tage komplett sequenziert werden kann. Die entsprechende Literatur ist noch limitiert, für die AD gibt es derzeit zwei interessante Ergebnisse aus solchen NGS-Studien.
Im aus monogenen AD-Formen bekannten APP („amyloid precursor protein“) wurde in der isländischen Population eine seltene Variante gefunden (Ala673Thr), welche offenbar über einen direkten Effekt an der Beta-Sekretase-Spaltungsseite des „amyloid precursor protein“ die Produktion von Amyloid-beta-40- und -42-Peptiden reduziert. Auf diese Weise übt diese Variante einen protektiven Effekt aus, und Träger dieser Variante haben ein 5-fach geringeres Risiko, an einer AD zu erkranken. Auch der kognitive Abbau in nicht dementen Individuen im Alter zwischen 80 und 100 Lebensjahren war bei Trägern dieser seltenen protektiven Variante verlangsamt.
TREM2 („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“) kodiert für ein Protein, das offensichtlich entzündliche Aktivität der Mikroglia reguliert. In diesem Gen wurde ebenfalls in der isländischen Bevölkerung, aber zeitgleich auch in einer anderen Population, eine seltene Variante gefunden (Arg47His), welche bei ihren Trägern zu einem 3-fach erhöhten AD-Risiko führt. Auch für diese Variante wurde ein Effekt für nicht demente Individuen im Alter zwischen 80 und 100 Lebensjahren gefunden, wobei Träger dieser Variante schlechtere kognitive Funktionen aufwiesen als Nichtträger. Die Effektgröße dieser Variante ist ähnlich hoch wie die von ApoE4, aber die Frequenz der Variante mit einer Risikoallelfrequenz von etwa 0,5 % so niedrig, dass der Einfluss auf die Gesamtbevölkerung deutlich weniger Bedeutung hat.
Das Management der großen Datenmengen bei NGS-Untersuchungen stellt derzeit noch eine große Herausforderung dar und kann daher nur in hochspezialisierten Genomzentren durchgeführt werden. Auch verursacht die Interpretation der NGS-Daten noch Probleme. Aufgrund der niedrigen Risikoallelfrequenz kann es passieren, dass Varianten, die initial in hochwertigen Studien mit vielen Probanden als pathogen beschrieben wurden, in späteren Studien nicht bestätigt werden können. Das Publizieren sogenannter „genomic fairytales“ erinnert teilweise an die Prä-GWAS-Phase, aber es existieren derzeit noch keine klaren Richtlinien, wie solche in NGS-Studien beschriebenen seltenen Varianten statistisch interpretiert werden sollen.
Weitere Risikogene
Neben ApoE wurden durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) weitere Gene identifiziert, die das Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit erhöhen können. Dazu gehören Gene, die am Cholesterin- und Lipidstoffwechsel, am Immunsystem, an Entzündungsreaktionen und am endosomalen Vesikeltransport beteiligt sind. Ein internationales Forscherteam hat drei neue seltene genetische Varianten in drei Genen (TREM2, ABI3 und PLCG2) identifiziert. Diese haben einen stärkeren Effekt auf das Erkrankungsrisiko für Alzheimer als die bisher durch die genomweiten Assoziationsstudien entdeckten Varianten - mit Ausnahme des ApoE-Gens. Interessanterweise liegen diese drei Varianten in kodierenden Abschnitten der oben genannten drei Gene, die stark in Immunzellen des Gehirns exprimiert werden, den sogenannten Mikroglia. Es ist stark anzunehmen, dass aus ihrer Lage in den kodierenden Abschnitten der drei Gene, eine funktionelle Veränderung resultiert, die das Risiko für Alzheimer beeinflusst. Dies bietet uns die Möglichkeit, mittels funktioneller Untersuchungen, den zugrundeliegenden pathogenen Mechanismus der Varianten zu analysieren. In dieser Arbeit wurde weiterhin untersucht, zu welchen Netzwerken von Proteinen diese drei Gene gehören. Diese bilden ein Entzündungs-assoziiertes Protein-Netzwerk, welches angereichert ist für zuvor identifizierte Alzheimer-Risikogene. Von besonderer Bedeutung könnte sein, dass eine der drei Varianten - PLCG2 - einen protektiven Effekt gegen Alzheimer hat. PLCG2 kodiert dabei für ein Enzym.
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Genetische Testung und Beratung
Bei Verdacht auf eine monogen vererbte Demenzerkrankung (z.B. bei früh beginnender Demenz in Verbindung mit einer richtungsweisenden Familienanamnese) soll eine genetische Beratung angeboten werden. Im Rahmen dieses Angebots soll darauf hingewiesen werden, dass sich aus der molekulargenetischen Diagnostik keine kausale Therapie oder Prävention der klinischen Manifestation ergibt und das Wissen um eine monogen determinierte Demenz Implikationen für Patienten und Angehörige hat. Nach Beratung kann eine molekulargenetische Diagnostik angeboten werden. Die klassischen drei Gene sind aber oft nicht positiv. Eine Testung verläuft dann negativ, ohne dass eine genetische Ursache der Erkrankung ausgeschlossen werden konnte. Darum geht man zunehmend dazu über, mehrere Gene gleichzeitig zu testen. In dieser sogenannten „Demenz-Panel-Diagnostik“ werden etwa 20 Gene, die in der Vergangenheit mit versch… Der direkteste Ansatz ist die genetische Testung der drei beschriebenen Hochrisikogene (PSEN1, APP, PSEN2).
Ethische Aspekte
Die genetische Testung auf Alzheimer-Risikogene wirft ethische Fragen auf. Einerseits kann sie Betroffenen und ihren Familien helfen, ihr Risiko besser einzuschätzen und informierte Entscheidungen über ihren Lebensstil und ihre Gesundheitsvorsorge zu treffen. Andererseits kann das Wissen um eine genetische Prädisposition zu Angst, Depressionen und Diskriminierung führen. Es ist daher wichtig, dass genetische Tests nur nach umfassender Beratung und Aufklärung durchgeführt werden.
Bedeutung für Therapie und Prävention
Das Verständnis der genetischen Ursachen der Alzheimer-Krankheit ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapie- und Präventionsstrategien. Die Identifizierung von Risikogenen ermöglicht es, Personen mit einem erhöhten Risiko frühzeitig zu erkennen und gezielte Maßnahmen zur Risikoreduktion einzuleiten. Darüber hinaus können genetische Informationen genutzt werden, um neue Medikamente zu entwickeln, die auf die spezifischen molekularen Mechanismen der Erkrankung abzielen. Therapien, die Auswirkungen von Erbgutfehlern gezielt im Körper entgegenwirken: Das ist die Absicht der individualisierten Medizin. Damit sie nicht Zukunftsmusik bleibt, müssen Ärzte Genfehler und Störung zunächst kennen und genau verstehen. Bei der Frontotemporalen Demenz haben Neurologen nun eine wichtige Erkenntnis gewonnen. Ein Team um Dr. Matthis Synofzik am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, dem Universitätsklinikum Tübingen und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), sowie Professor Dr. Peter Heutink, ebenfalls am DZNE, zeigt, dass eine ganze Bandbreite an Genen zur Erkrankung führen kann - und nicht nur drei wie bisher bekannt. Zur Krankheitsdiagnose und künftig auch individualisierten Therapie sollten Ärzte daher das gesamte Erbgut anschauen.