Die Schwarze Witwe, eine Spinne, die für ihr starkes Gift bekannt ist, setzt dieses ein, um ihre Beute zu fangen. Dieses Gift kann auch für den Menschen gefährlich sein. Bisher war jedoch unklar, wie dieses Nervengift aufgebaut ist und auf molekularer Ebene wirkt. Nun haben Forschergruppen unter der Leitung von Prof. Dr. Richard Wagner von der Jacobs University Bremen und Prof. Dr. Christos Gatsogiannis vom Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster die Struktur und Funktionsweise des Toxins entschlüsselt. Ihre Forschungsergebnisse könnten neue Wege für medizinische Anwendungen und die Entwicklung von Gegengiften eröffnen.
Die Rolle der Latrotoxine
Das Gift der Schwarzen Witwe enthält sogenannte Latrotoxine (LaTXs), eine Untergruppe der Neurotoxine oder Nervengifte. Diese Toxine wirken, indem sie ihre Opfer bewegungsunfähig machen oder töten. Sie erreichen dies, indem sie an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Nervenzellen andocken und die Freisetzung von Neurotransmittern auslösen. Durch den ständigen Einstrom von Calcium-Ionen in die Zelle werden große Mengen an Botenstoffen freigesetzt, was zu Krämpfen führt. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet die Latrotoxine von anderen porenformenden Toxinen.
Synapsen, die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Weitergabe von Informationen. An diesen Stellen wird die elektrische Information in chemische Signale umgewandelt. Neuromuskuläre Synapsen, die sich zwischen den Axonen von Muskelneuronen und Muskelfasern befinden, enthalten Vesikel mit dem Neurotransmitter Acetylcholin. Wenn ein Aktionspotential die Synapse erreicht, öffnen sich Calcium-Ionenkanäle, und Calcium-Ionen strömen in den Synapseninnenraum. Dies führt zur Freisetzung von Neurotransmittern aus den Vesikeln, die dann durch den synaptischen Spalt diffundieren und an Rezeptoren in der postsynaptischen Membran binden, wodurch die Erregung auf die Muskelfaser übertragen wird. Das Enzym Cholinesterase spaltet Acetylcholin, und die Abbauprodukte werden zur präsynaptischen Membran transportiert und dort wieder aufgenommen, um erneut Acetylcholin zu bilden.
Entschlüsselung der Struktur und Funktionsweise
Trotz umfangreicher Forschung in den letzten Jahrzehnten war die genaue Struktur und der Wirkmechanismus der Latrotoxine bisher unbekannt. Dank der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) in der Arbeitsgruppe von Professor Gatsogiannis hat sich dies nun geändert. Diese dreidimensionale Methode ermöglicht es, Biomoleküle bis zur atomaren Auflösung zu "fotografieren". Dabei werden die Proteinkomplexe in flüssigem Ethan bei minus 196 Grad Celsius in Millisekunden in eine dünne Schicht von amorphem Eis eingefroren. Anschließend werden Hunderttausende von Bildern aufgenommen, die unterschiedliche Ansichten des Proteins zeigen und so die Struktur des Nervengifts erkennen lassen.
Zusätzlich gelang es der Arbeitsgruppe von Professor Wagner, mit Hilfe der Einzelmolekül-Elektrophysiologie (BLM-Technik) die molekularen Wirkmechanismen der Latrotoxine im Detail zu klären. Weltweit gibt es nur wenige Labore, die über das Know-how für diese Methode verfügen. Durch die Kombination von Kryo-EM und BLM-Technik konnten die Forschenden unter Beteiligung des Max-Planck-Instituts in Dortmund die erste Struktur eines Latrotoxins aufklären und dessen physiologischen Wirkmechanismen charakterisieren.
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Die Forschung zeigte, dass sich das Spinnengift spontan in die Zelloberfläche einfügt und dort sehr selektive Calcium-Release-Ionenkanäle bildet. "Die allgemeine Struktur der LaTX ist einzigartig und unterscheidet sich von allen bereits bekannten Toxinen in jeglicher Hinsicht", so Professor Gatsogiannis.
Die Struktur von α-Latrotoxin und seine Wirkung auf die Kalziumkanäle
Die Schwarze Witwe produziert ein Gift, das aus sieben verschiedenen Toxinen besteht, welche das Nervensystem angreifen. Eines dieser Toxine, das α-Latrotoxin, zielt auf Wirbeltiere ab und ist auch für den Menschen giftig. Es greift in die Signalübertragung des Nervensystems ein, indem es an spezifische Rezeptoren der Synapsen bindet - die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen oder zwischen Nervenzellen und Muskeln. Dies führt zu einem unkontrollierten Einstrom von Kalzium-Ionen in die präsynaptischen Membranen der signalübermittelnden Zellen. Als Folge werden Neurotransmitter dauerhaft freigesetzt, was starke Muskelkontraktionen und Krämpfe auslöst.
Um den Mechanismus des Kalzium-Einstroms genauer zu verstehen, setzten die Forscher Hochleistungs-Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Molekulardynamik- (MD-) Computersimulationen ein. Sie entdeckten, dass das Toxin beim Binden an den Rezeptor eine bemerkenswerte Umwandlung durchläuft. Ein Teil des Moleküls formt sich zu einem Stiel, der wie eine Spritze in die Zellmembran eindringt. Dieser Stiel bildet in der Membran eine kleine Pore, die als Kalzium-Kanal fungiert. MD-Simulationen zeigten, dass Kalzium-Ionen durch einen seitlich gelegenen selektiven Eingang direkt oberhalb der Pore in die Zelle strömen.
Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass α-Latrotoxin die Funktion natürlicher Calcium-Kanäle der präsynaptischen Membran auf komplexe Weise nachahmt.
Bedeutung für medizinische Anwendungen und Schädlingsbekämpfung
Die neuen Erkenntnisse sind grundlegend für das Verständnis des molekularen Wirkmechanismus der gesamten LaTX-Familie und bereiten den Boden für mögliche medizinische Anwendungen sowie für die Entwicklung eines effizienten Gegengifts. Darüber hinaus könnte die Forschung über die insektenspezifischen Toxine neue Möglichkeiten zur Schädlingsbekämpfung eröffnen.
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Ein tieferes Verständnis der Wechselwirkung zwischen dem Toxin und der Membran ist jedoch entscheidend. Zukünftige Forschungen konzentrieren sich darauf, wie das Toxin genau in die Membran inseriert und wie es spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche erkennt und diese Sensoren funktionieren.
Synapsengifte und ihre Wirkungsweisen
Synapsengifte, auch Neurotoxine genannt, sind Stoffe, die in den Ablauf der natürlichen Erregungsübertragung in Synapsen eingreifen. Diese Gifte können unterschiedliche Wirkungsweisen haben und an verschiedenen Stellen der Synapse angreifen.
Angriffspunkte von Synapsengiften:
- Präsynaptische Membran: Einige Gifte beeinflussen die Calciumionenkanäle in der präsynaptischen Membran. Das Gift der Schwarzen Witwe (α-Latrotoxin) führt beispielsweise zu einem übermäßigen Einstrom von Calciumionen, was zur Entleerung aller Vesikel in den synaptischen Spalt führt und eine Dauererregung der nachfolgenden Nervenzelle verursacht.
- Vesikelfusion: Andere Gifte verhindern die Verschmelzung der Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Das Bakteriengift Botulinumtoxin (Botox) blockiert beispielsweise die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin, was zu einer Lähmung der Muskeln führt.
- Abbau von Neurotransmittern: Einige Gifte hemmen Enzyme, die Neurotransmitter abbauen. Das Insektizid E 605 hemmt beispielsweise die Acetylcholinesterase, was zu einer Anreicherung von Acetylcholin im synaptischen Spalt führt und eine Dauererregung verursacht.
- Postsynaptische Membran: Gifte können auch an die Rezeptoren in der postsynaptischen Membran binden und diese blockieren. Das Curare-Gift beispielsweise blockiert die Acetylcholinrezeptoren, wodurch kein Signal weitergeleitet wird und die Muskeln erschlaffen.
Beispiele für Synapsengifte und ihre Wirkungen:
- Botulinumtoxin: Verhindert die Ausschüttung von Neurotransmittern, was zu einer schlaffen Lähmung führt.
- α-Latrotoxin: Sorgt für eine dauerhafte Öffnung der Calciumkanäle, was zu einer starren Lähmung und Muskelkrämpfen führt.
- Atropin/Curare: Blockiert die Rezeptoren der postsynaptischen Membran, was zu einer schlaffen Lähmung führt.
- E 605/Neostigmin: Hemmt das Enzym Acetylcholinesterase, was zu einer starren Lähmung führt.
Kompetitive Hemmung
Einige Nervengifte, wie Atropin und Curare, ahmen die Rolle des Neurotransmitters Acetylcholin nach. Sie haben eine ähnliche Struktur und können an die gleiche Bindestelle am Rezeptor binden. Dies führt zu einer kompetitiven Hemmung, bei der die Gifte mit dem Acetylcholin um die Bindungsstelle konkurrieren.
Die Rolle von Toxinen in der Neurobiologie
Gifte spielen eine wichtige Rolle in der Neurobiologie. Toxische Stoffe entfalten ihre schädliche Wirkung im Organismus, indem sie sich an ein Protein binden und dessen Funktion hemmen. Durch die Untersuchung von Toxinen und ihren Bindungsproteinen können Neurobiologen Einblicke in die Kommunikationssysteme des Körpers gewinnen.
Die Strategie besteht darin, ein Lebewesen mit einem starken Gift zu finden und dieses zu extrahieren. Anschließend wird die wirksamste Komponente isoliert und mit radioaktiven Isotopen markiert. Ein Bindungstest zeigt dann Ort und Menge des Bindungsproteins an, das isoliert und identifiziert werden kann.
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Mit Hilfe von Toxinen wie alpha-Bungarotoxin und Dendrotoxin aus Schlangengift wurden der nikotinische Acetylcholinrezeptor bzw. der Kaliumkanal entdeckt. Toxine der Kegelschnecken lagern sich an den Calciumkanal und solche von Skorpionen an den Natriumkanal des Gehirns.
Spinnengifte stellen ein riesiges Reservoir molekularer Sonden dar, das bisher weitgehend ignoriert wurde. Das Gift der Schwarzen Witwe (Latrodectus mactans oder tredecimguttatus) ist jedoch gut untersucht. Die wirksame Substanz, das α-Latrotoxin, stört die Übertragung von Nervensignalen an der Synapse, indem es sich an ein Protein auf der präsynaptischen Membran bindet und Kanäle öffnet, die Calcium-Ionen einströmen lassen. Dies führt zur Freisetzung großer Mengen an Neurotransmittern und letztendlich zur Blockierung der Signalübertragung.
Umweltgifte und ihre Auswirkungen
Ein allgemein in der Natur wirksamer, giftiger Stoff wird als Umweltgift bezeichnet. Pflanzen- und Tiergifte können zu Krankheiten und sogar dem Tod führen. Je höher die Expositionsmenge eines Giftes ist, desto wahrscheinlicher sind Gesundheitsschäden.
Synapsengifte/Neurotoxine sind Stoffe, die in den Ablauf der natürlichen Erregungsübertragung in Synapsen eingreifen. Sie können von Pflanzen (z.B. Curare, Nikotin), Mikroorganismen (z.B. Botulinumtoxin) oder Tieren (z.B. α-Latrotoxin) stammen.