Eine normale Hirnfunktion setzt ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen Erregung (Exzitation) und Hemmung (Inhibition) voraus. Dieses Gleichgewicht ist die Grundlage für präzise Informationsverarbeitung, adäquate Reaktionen auf Reize und die Vermeidung von neurologischen Störungen. Das Zusammenspiel von Exzitation und Inhibition ist entscheidend für die normale Funktionalität von neuronalen Netzwerken.
Die Bedeutung von Glutamat und GABA
Die Kommunikation zwischen Nervenzellen, die den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat ausschütten, und Nervenzellen, die den inhibitorischen Neurotransmitter GABA freisetzen, spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung dieses Gleichgewichts. Glutamaterge Neuronen verstärken Signale, indem sie nachgeschaltete Neuronen aktivieren und zur Weiterleitung von Informationen im neuronalen Schaltkreis beitragen. GABAerge Neuronen hingegen wirken dämpfend, indem sie die Wahrscheinlichkeit verringern, dass verbundene Neuronen selbst Signale senden.
Da die funktionellen Eigenschaften der einzelnen synaptischen Verbindungen die Merkmale/Charakteristika des neuronalen Netzwerks definieren, ist es äußerst wichtig, die Faktoren, die die synaptischen Parameter bestimmen, zu kennen und zu verstehen. Ziel dieses Projekts ist es, die spezifischen Eigenschaften glutamaterger und GABAerger Synapsen zu untersuchen. Sowohl physiologische Besonderheiten als auch die jeweilige Aufgabe innerhalb des Netzwerks stellen unterschiedliche Anforderungen an die Neurotransmitterfreisetzung in beiden Synapsentypen. Infolgedessen sind auch unterschiedliche an die jeweiligen Anforderungen angepasste Mechanismen für das Recycling synaptischer Vesikel denkbar. Tatsächlich deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass glutamaterge und GABAerge Synapsen unterschiedliche Methoden nutzen, um nach der Exozytose Membran wiederzugewinnen und zu recyclen.
Die Dynamik neuronaler Schaltkreise
Im Gehirn herrscht ein unvorstellbares Signalfeuerwerk. Dabei sorgen manche Neuronen für eine Verstärkung, andere für eine Abschwächung von Signalen. Neuronale Kultur mit 80 Prozent hemmenden (rot) and 20 Prozent erregenden (grün) Neuronen. Der Anteil hemmender Neuronen ist vier Mal höher als sonst im Gehirn - und dennoch erwies sich das Netzwerk als erstaunlich stabil. (Bild: Menahem Segal / Editing: Anna Levina) Tübingen, Rehovot/Israel - Die Neuronen in unserem Gehirn sind über Synapsen miteinander verbunden und bilden kleine Funktionseinheiten, neuronale Schaltkreise. Dort gibt es erregende und hemmende Neuronen. Erregende Neuronen senden Informationen an ein zweites Neuron und veranlassen dieses, weitere Signale zu feuern bzw. im neuronalen Schaltkreis zu versenden. Hemmende Neuronen verringern hingegen die Wahrscheinlichkeit, dass mit ihnen verbundene Neuronen selbst Signale senden.
Stabilität trotz extremer Bedingungen
Interessanterweise bleibt der Anteil der hemmenden Neuronen an allen Neuronen in verschiedenen Hirnstrukturen (wie dem Neokortex oder dem Hippocampus) während der gesamten Lebenszeit eines Individuums bei 15-30 Prozent konstant. Wie wichtig ist dieser bestimmte Anteil aber für die Funktion des Gehirns?
Lesen Sie auch: Mehr Stabilität und Lebensqualität durch Gleichgewichtstraining
Forscher züchteten Kulturen, die unterschiedliche, sogar extreme Verhältnisse von erregenden und hemmenden Neuronen enthielten. Anschließend maßen sie die Aktivität dieser künstlich angelegten Hirngewebe. „Wir waren überrascht, dass Netzwerke mit verschiedenen Verhältnissen von erregenden und hemmenden Neuronen aktiv blieben, auch wenn diese Verhältnisse sehr weit von den natürlichen Bedingungen entfernt waren“, sagt Oleg Vinogradov, Doktorand am Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik. „Ihre Aktivität ändert sich nicht dramatisch, solange der Anteil der hemmenden Neuronen irgendwo im Bereich von 10 bis zu 90 Prozent bleibt.“ Es scheint, dass die neuronalen Strukturen einen Weg haben, ihre ungewöhnliche Zusammensetzung zu kompensieren, um stabil und funktionell zu bleiben.
Anpassungsmechanismen neuronaler Netzwerke
Doch mit welchem Mechanismus passt sich das Hirngewebe an diese unterschiedlichen Bedingungen an? Die Forscher vermuten basierend auf Modellrechnungen, dass die Neuronen-Netzwerke dazu die Anzahl der Verbindungen anpassen: Gibt es wenige hemmende Neuronen, müssen diese eine größere Rolle übernehmen, indem sie mehr Verbindungsstellen (Synapsen) mit den anderen Neuronen bilden. Umgekehrt gilt: Ist der Anteil der hemmenden Neuronen groß, müssen die erregenden Neuronen dies durch zusätzliche Verbindungen ausgleichen.
Mit dem theoretischen Modell der Tübinger Wissenschaftler lassen sich die experimentellen Befunde ihrer Kollegen im israelischen Rehovot erklären. Die Ergebnisse können das Verständnis dafür verbessern, wie das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung in lebenden neuronalen Netzwerken erhalten bleibt und wo es versagt.
Die Rolle der Interneurone
Das Gehirn ist ein komplexes Netzwerk aus vielen Neuronen. Diese Neuronen können aufgrund ihrer vielfältigen molekularen, morphologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften in Hunderte von Zelltypen eingeteilt werden. Diese verschiedenen Zelltypen spielen bei neuronalen Berechnungen eine bedeutende Rolle. Eine besonders vielfältige Gruppe von Zellen ist die der inhibitorischen Interneurone, benannt nach ihrer Wirkung auf die lokale neuronale Aktivität. Diese Interneurone inhibieren andere Neurone, mit denen sie verbunden sind und stabilisieren damit die neuronale Aktivität in einem Netzwerk. Warum dafür jedoch viele verschiedene inhibitorische Zelltypen erforderlich sind, ist unklar. In unserer ersten Studie haben wir die Hypothese aufgestellt, dass verschiedene inhibitorische Zelltypen benötigt werden, um die neuronale Aktivität in den verschiedenen Abschnitten exzitatorischer Pyramidenzellen (Soma und Dendriten) zu stabilisieren. Um diese Hypothese zu testen, optimierten wir die Eigenschaften von Modell-Interneurone, sodass die exzitatorischen (E) und inhibitorischen (I) Eingangsströme an den verschiedenen Abschnitten einer exzitatorischen Pyramidalzelle im Gleichgewicht sind. Nach der Optimierung ließen sich die Neurone weitgehend in zwei Klassen einteilen, die den biologischen Interneuron-Typen, den sogenannten PV+- und SST+-Neuronen, ähneln. Eine naheliegende Schlussfolgerung ist daher, dass sich die Zelltypen PV+ und SST+ zu diesem Zweck evolutive entwickelt haben könnten.
Heterogenität und Kompensationsmechanismen
Nervenzellen in der Großhirnrinde (Kortex) erhalten ständig Signale - sowohl von benachbarten als auch von weit entfernt liegenden Nervenzellen. Diese Signale können erregend oder hemmend sein. Um schnell auf Veränderungen dieser Signale reagieren zu können - etwa um neue Sinnesreize zu verarbeiten - müssen die erregenden und hemmenden Signale in Balance bleiben. So können Nervenzellen immer nahe an der Schwelle bleiben, ab der sie aktiv werden. Sobald es zu einem Ungleichgewicht anregender und hemmender Signale kommt, reagiert die Zelle nicht mehr adäquat auf Reize - entweder sie bleibt immer ruhig oder sie ist viel zu aktiv, ähnlich wie bei einem epileptischen Anfall.
Lesen Sie auch: Gehirnchemie und mentale Gesundheit
In bisherigen Modellen des Kortex geht man davon aus, dass die Architektur von neuronalen Schaltkreisen sehr homogen ist. Zum Beispiel wird angenommen, dass die Anzahl an erregenden und hemmenden Verbindungen zu jeder Nervenzelle aufeinander abgestimmt ist. Dadurch kann jede Nervenzelle in Balance zwischen Erregung und Hemmung bleiben. Anatomische Untersuchungen haben nun jedoch gezeigt, dass dies ganz und gar nicht der Fall ist! Erregende und hemmende Verbindungen folgen keinen gleichmäßigen Mustern. Die funktionellen Effekte, die solch strukturelle Heterogenität mit sich bringen kann, haben Wissenschaftler der Gruppe "In Silico Brain Sciences" um Marcel Oberländer am Bonner Forschungszentrum caesar in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern um Haim Sompolinsky untersucht. Im Fokus standen dabei Schaltkreise im somatosensorischen Kortex der Ratte, der Tastsignale verarbeitet. Mit Hilfe von 3D-Rekonstruktionen der neuronalen Netzwerke und numerischen Simulationen der Aktivität von Nervenzellen in dieser Hirnregion fanden die Wissenschaftler heraus, dass strukturelle Heterogenität tiefreichende Folgen für die Funktion des Kortex haben kann. Zum Beispiel würden in Netzwerken mit realistischer struktureller Heterogenität nur noch sehr wenige Nervenzellen auf sensorische Signale reagieren - eine Vorhersage, die mit Aktivitätsmessungen nicht in Einklang zu bringen ist. In der Studie werden daher Mechanismen beschrieben, wodurch die Eigenschaften einzelner Zellen Heterogenität in der Netzwerkstruktur ausgleichen können. Dadurch bleibt das Netzwerk in einem Zustand, der es allen Nervenzellen erlaubt an der Verarbeitung sensorischer Informationen mitzuwirken. Einzelne Nervenzellen können etwa ihre Erregbarkeit selbst reduzieren und dadurch ihre Aktivität dynamisch anpassen. Wenn diese Eigenschaften in den Simulationen berücksichtig wurden, stellten sich wieder Gleichgewichtszustände ein, die Aktivitätsmuster zeigten, wie sie auch in lebenden Tieren beobachtet werden.
Implikationen für neurologische Erkrankungen
Eine sensitive Wahrnehmung unserer Umwelt ist essenziell, um unser Verhalten zu steuern. Reagieren die neuronalen Netzwerke im Gehirn jedoch zu empfindlich auf Reize, führt dies zu neurologischen Störungen wie Epilepsie.
Wie schafft es also das Gehirn, sowohl hochsensitiv zu sein und gleichzeitig eine Überaktivierung zu verhindern? «Wichtig ist, dass sich Anregung und Hemmung der Aktivität die Waage halten», erklärt Prof. Dr. Peter Scheiffele vom Biozentrum der Universität Basel. «Im Mausmodell haben wir nun entdeckt, wie dieses Gleichgewicht aufrechterhalten wird, um eine stabile und optimale Leistungsfähigkeit des Gehirns zu gewährleisten.»
Unser Gehirn besteht aus Milliarden von Nervenzellen, die über sogenannte Synapsen miteinander kommunizieren und Sinneswahrnehmungen wie Hören, Tasten und Sehen übertragen. Während anregende Neuronen Reize weiterleiten und integrieren, steuern hemmende Neuronen die zeitliche Abfolge und Stärke des Informationsflusses. Dieses interne Kontrollsystem stellt sicher, dass das Nervensystem präzise und angemessen auf Reize reagiert. Neuronen können eine übermässige Aktivierung erkennen und daraufhin die Reizempfindlichkeit des Systems herabsetzen.
Der BMP2-Signalweg als Kontrollmechanismus
«Wir haben herausgefunden, dass anregende Neuronen ein Protein namens BMP2 ausschütten, wenn sie selbst stark aktiv sind», sagt Erstautorin Dr. Zeynep Okur. «BMP2 wirkt direkt auf die hemmenden Nervenzellen und schaltet dort ein Genprogramm an, das zur Bildung neuer Synapsen führt.» Diese zusätzlichen Synapsen verstärken den Einfluss der hemmenden Nervenzellen und senken die Aktivität des neuronalen Netzwerkes. Durch diesen Mechanismus wird die Sensitivität von Nervennetzwerken justiert. Er verhindert eine übermässige Aktivierung und damit überschiessende Reaktionen auf Stimuli. «Wenn wir das BMP2-abhängige Genprogramm in den hemmenden Neuronen ausschalten, bekommen die Mäuse epileptische Anfälle, allerdings erst, wenn sie älter sind», erklärt Okur. Der Prozess bewirkt daher längerfristige Anpassungen des Gehirns.
Lesen Sie auch: Schlaganfall und Gleichgewicht: Was hilft?
Der BMP2-Signalweg ist an sich gut erforscht: In der frühen Entwicklungsphase des Gehirns ist er an der Entstehung bestimmter Nervenzelltypen beteiligt. «Wir konnten zeigen, dass der Signalweg im reifen Gehirn umfunktioniert wird», betont Scheiffele. «Wir verstehen nun auf molekularer Ebene, wie neuronale Netzwerke Erregung und Hemmung ausbalancieren, um das Optimum zu finden», resümiert Scheiffele. «Und wir erweitern das Repertoire an Möglichkeiten, Epilepsie und andere neurologische Störungen zu behandeln.» Mit gezielten Eingriffen in den BMP2-Signalweg könnte die Sensitivität des Gehirns besser eingestellt werden.
Das Unverricht-Lundborg-Syndrom (ULD)
Die häufigste, wenn auch mildeste Form dieser autosomal rezessiven Erbkrankheit ist die vom Typ Unverricht-Lundborg (ULD). Erste Symptome dieser Erkrankung treten ab einem Alter von sechs Jahren auf. Die Betroffenen sind zwar nicht in ihren kognitiven Fähigkeiten eingeschränkt, verlieren aber zunehmend hemmende Neurone, so dass die Schwelle für die exzessiven Entladungen von Hirnzellen vor allem im Hippocampus sinkt und schließlich im Kleinhirn, dem Cortex und dem Hippocampus Nervenzellen absterben. Hervorgerufen wird diese Erbkrankheit vor allem durch Mutationen im Gen Cystatin B (CSTB). Wie essentiell ein Funktionsausfall des vom CSTB-Gen codierten Proteasehemmers für die Entwicklung des Cortex ist, zeigt die Arbeitsgruppe um Dr. Cappello unter anderem an künstlichen Miniorganen, die als Krankheitsmodell dienen: In diesen „Organoiden“ vermehren sich die Interneurone bei einer unzureichenden Konzentration an funktionellem CSTB nur unzureichend und zeigen zudem noch ein anomales Wanderungsmuster. Dr. Cappello geht davon aus, dass es bei der ULD-Erkrankung zu Störungen in den Differenzierungsprozessen und Wanderungsbewegungen der inhibitorischen Interneurone kommt. Um diese Fehlentwicklung im ULD-Cortex und die Bedeutung des Cystatins B dafür besser charakterisieren zu können, operiert ihre Arbeitsgruppe mit Organoiden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten und Kontollpersonen hervorgegangen sind und die Verhältnisse im ULD-Gehirn widerspiegeln. Darüber hinaus wird die Genese des Cortex auch an Mausmodellen für die ULD-Erkrankung auf molekularer, zellulärer, physiologischer und funktioneller Ebene studiert. Dabei werden die Genaktivitäten einzelner Zellen von ULD-Patienten erfasst und geklärt, welche Konsequenzen es für eine Zelle hat, wenn sie etwa an eine andere Stelle wandert. Darüber hinaus werden die Neuronen von ULD-Patienten elektrophysiologisch auf ihre Funktionalität hin untersucht. Um die in den in-vitro-Systemen gewonnen Daten auch in einer physiologischen Umgebung überprüfen zu können, werden schließlich noch Vorläuferzellen von Patienten und Kontrollpersonen in die Gehirne von Mausembryonen verpflanzt und ihre weitere Entwicklung dokumentiert. Letztlich erhofft sich Dr.
Chaotische Dynamik und Informationsverarbeitung
In einer ausführlichen Analyse von rein inhibitorisch gekoppelten sowie exzitatorisch und inhibitorischen Netzwerken zeigt diese Arbeit, daß neuronale Netze im Balanced State generell eine chaotische Dynamik besitzen. Die Anwendung des entwickelten Ansatzes auf neuronale Netze im Balanced State mit verschiedener Einzelneuronendynamik und synaptischen Transferfunktionen offenbart, daß der Auslösemechanismus der Aktionspotentiale in der Einzelneuronendynamik eine Schlüsselrole in der Stärke des Chaos spielt.
Netzwerke mit niedriger Aktionspotentialauslößegeschwindigeit besitzen extensives deterministisches Chaos. Die dynamische Entropieproduktionsrate in solchen chaotischen Netzen ist erstaunlich hoch, sodaß die sensorische Information mit der gleichen Rate überschrieben würde wie sie eintrifft. Dadurch wäre die Informationsverarbeitung auf die sofortige Stimulusantwort beschränkt.
Eine Erhöhung der Aktionspotentialauslößegeschwindigeit der Einzelneurone reduziert die Entropieproduktionsrate und führt die Netzwerke zur Edge of Chaos und einer verschränkter Statistik trotz schwachen paarweisen Korrelationen. Da kürzlich gezeigt wurde, daß kortikale Neurone eine wesentlich größere Aktionspotentialauslößegeschwindigeit besitzen als durch Standardneuronenmodelle hervorgesagt, könnte man spekulieren, daß kortikale Neurone diese scharfe Spikeauslösung entwickelt haben, um die sensorische Information länger verarbeiten zu können, und daß kortikale Netzwerke möglicherweise nahe der Edge of Chaos operieren.
Eine sehr große Aktionspotentialauslößegeschwindigeit and damit praktisch eine instantane Spikeauslösung führt zum sogenannten stabilen Chaos. Diese formal stabile Dynamik bzgl. infinitesimalen Störungen ist jedoch begleitet von einer starken Sensitivität und im wesentlichen instanten Dekorrelierung des Netzwerkmikrozustands nach Einzelspikestörungen. Die Koexistenz von stabiler und extrem instabiler Dynamik im selben dynamischen System zeichnet ein Bild einer neuen exotischen Phasenraumstruktur, nämlich von exponentiell separierenden Flußschläuchen welche stabile Trajektorien umschließen.
tags: #gleichgewicht #exzitation #neuronen