Neurologische Erkrankungen, darunter Traumata, Schlaganfälle, Epilepsie und neurodegenerative Leiden, führen oft zu einem irreversiblen Verlust von Nervenzellen, was die Gehirnfunktion erheblich beeinträchtigt. Da die Regeneration verloren gegangener Nervenzellen nach wie vor eine Herausforderung darstellt, sind die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Die neuronale Reprogrammierung, ein komplexer Prozess, bei dem ein Zelltyp in einen anderen umgewandelt wird, bietet hier einen vielversprechenden Ansatz.
Neuronale Reprogrammierung: Ein Überblick
Die neuronale Reprogrammierung ist ein faszinierender Ansatz in der regenerativen Medizin, der das Potenzial birgt, beschädigtes oder erkranktes Hirngewebe zu reparieren. Dabei werden Gliazellen, die Stützzellen des Gehirns, direkt in Neuronen umgewandelt. Dieser Prozess könnte eines Tages dazu beitragen, verlorene Nervenzellen zu ersetzen und die Funktion beeinträchtigter neuronaler Netzwerke wiederherzustellen.
Die Rolle von Gliazellen und Neuronen
Im Gehirn existieren verschiedene Zellpopulationen, die jeweils spezifische Aufgaben erfüllen. Zu den wichtigsten Zelltypen gehören:
- Gliazellen (Neuroglia): Nicht-neuronale Stützzellen, die Struktur und Nährstoffe für Neuronen bereitstellen und ein gesundes Gehirnmilieu aufrechterhalten. Astrozyten (Astroglia) sind die häufigste Art von Gliazellen im Gehirn.
- Neuronen (Nervenzellen): Hauptzellen des Gehirns, die für die Informationsverarbeitung und -übertragung verantwortlich sind und über elektrische und chemische Signale kommunizieren.
Aktuelle Herausforderungen und vielversprechende Forschungsansätze
Obwohl die neuronale Reprogrammierung vielversprechend ist, gibt es noch Herausforderungen zu bewältigen. Eines der Hauptprobleme ist die geringe Effizienz des Umwandlungsprozesses. Viele Gliazellen sterben während der Reprogrammierung ab, was die Anzahl der tatsächlich entstehenden Neuronen begrenzt.
Um diese Herausforderungen zu bewältigen, konzentrieren sich Forschende auf verschiedene Strategien, darunter:
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- Identifizierung und Manipulation von Schlüsselregulatoren: Die Forschung hat gezeigt, dass bestimmte Transkriptionsfaktoren, wie Neurogenin2 (Ngn2) und YingYang1 (Yy1), eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der neuronalen Reprogrammierung spielen.
- Optimierung des Zellstoffwechsels: Studien haben ergeben, dass der Zellstoffwechsel eine wichtige Rolle bei der Effizienz der Reprogrammierung spielt. Die Aktivierung mitochondrialer Proteine, die in Nervenzellen gehäuft vorkommen, kann die Umwandlungsrate beschleunigen und erhöhen.
- Epigenetische Modifikationen: Die Forschung konzentriert sich auf kleine chemische Modifikationen des Erbguts, sogenannte epigenetische Veränderungen. Das Epigenom trägt dazu bei, zu kontrollieren, welche Gene in verschiedenen Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten aktiv sind.
Molekulare Mechanismen der Gliazellen-zu-Neuronen-Umwandlung
Zwei Forschungsteams, eines unter der Leitung von Professorin Magdalena Götz an der LMU München und Helmholtz Munich, und das andere unter der Leitung von Boyan Bonev am Helmholtz Pioneer Campus, haben die molekularen Mechanismen untersucht, die der Umwandlung von Gliazellen in Neuronen zugrunde liegen. Im Fokus stand die Rolle epigenetischer Veränderungen, also Modifikationen des Erbguts, die die Genaktivität beeinflussen.
Die Rolle von Neurogenin2 und YingYang1
Die Forschenden entdeckten, dass der Transkriptionsfaktor Neurogenin2 (Ngn2) eine zentrale Rolle bei der neuronalen Reprogrammierung spielt. Allerdings reicht Ngn2 allein nicht aus, um Gliazellen umzuprogrammieren. Das Team identifizierte das Protein YingYang1 (Yy1) als einen Schlüsselfaktor, der notwendig ist, um das Erbgut für die Umprogrammierung zu öffnen und mit Ngn2 zu interagieren.
Epigenetische Umstrukturierung
Die Teams zeigten, wie die Umstrukturierung des Epigenoms durch einen einzigen Transkriptionsfaktor gesteuert wird. Mithilfe neuartiger Methoden der Epigenomprofilierung deckten die Forschenden auf, dass eine posttranslationale Modifikation des reprogrammierenden neurogenen Transkriptionsfaktors Neurogenin2 die epigenetische Umstrukturierung und die neuronale Reprogrammierung maßgeblich beeinflusst.
Stoffwechsel als Hürde im Reprogrammierungsprozess
Forschende des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) identifizierten nun den Zellstoffwechsel als Hürde im Reprogrammierungsprozess. Indem sie mitochondriale Proteine, die in Nervenzellen gehäuft vorkommen, früh im Prozess aktivieren, erzielte die Forschungsgruppe eine schnellere und viermal höhere Umwandlungsrate.
Tiermodelle und klinische Perspektiven
In Tiermodellen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass das gezielte Einschleusen von Genen in Astroglia die Umwandlung in Nervenzellen bewirkt. Dies eröffnet die Perspektive, eines Tages erkrankte Nervennetzwerke im menschlichen Gehirn zu reparieren.
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Direkte neuronale Reprogrammierung von Gliazellen
Die direkte neuronale Reprogrammierung von Gliazellen könnte es eines Tages ermöglichen, erkrankte Nervennetzwerke im menschlichen Gehirn zu reparieren. Die Neubildung dieser spezifischen Neurone mit Hilfe der direkten neuronalen Reprogrammierung von Gliazellen könnte es eines Tages ermöglichen, erkrankte Nervennetzwerke im menschlichen Gehirn zu reparieren. Der Ersatz abgestorbener Nervenzellen ist der heilige Gral der Neurowissenschaften. Ein neuer vielversprechender Ansatz ist die Umwandlung von Gliazellen in neue Nervenzellen. Die Verbesserung der Effizienz dieser Umwandlung oder Reprogrammierung nach Gehirnverletzungen ist ein wichtiger Schritt für die Entwicklung zuverlässiger regenerativer Therapien.
Klinische Studien und zukünftige Anwendungen
Obwohl die Forschung noch in einem frühen Stadium ist, gibt es bereits klinische Studien, in denen gentechnisch veränderte Zellen in Patienten mit verschiedenen Erkrankungen verpflanzt werden. Diese Studien liefern wertvolle Erkenntnisse über die Sicherheit und Machbarkeit solcher Ansätze und ebnen den Weg für zukünftige Anwendungen der neuronalen Reprogrammierung bei neurologischen Erkrankungen.
Weitere Forschungsansätze
Neben der direkten Reprogrammierung von Gliazellen gibt es weitere vielversprechende Forschungsansätze im Bereich der neuronalen Regeneration:
- Transplantation von Neuronen: Die Transplantation junger Neuronen ist ein etablierter Ansatz, der bereits bei der Behandlung von Parkinson eingesetzt wurde.
- Anregung von Stammzellen im Gehirn: Die Aktivierung von Stammzellen im Gehirn, um die Bildung neuer Nervenzellen anzuregen, ist ein weiterer vielversprechender Ansatz.
- Reprogrammierung von Zellen außerhalb des Körpers: Die Reprogrammierung von Zellen außerhalb des Körpers und anschließende Transplantation in das Gehirn ist ein weiterer möglicher Weg, um verlorene Neuronen zu ersetzen.
Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-ATAC-Sequenzierung
Das Ziel meines Projekts ist die Frage zu beantworten, wie diese neurogenen Reprogrammierungsfaktoren Genexpressionsprogramme umgestalten, während Gliazellen in Neuronen umgewandelt werden. Daher werde ich definierte Kombinationen von Reprogrammierungsfaktoren verwenden, die zur Erzeugung der verschiedenen Arten von Neuronen führen, um zu erklären, wie und wann die Reprogrammierungsabläufe auf auseinander gehen. Zu diesem Zweck werde ich die Einzelzell-RNA-Sequenzierung sowie Einzelzell-ATAC- Sequenzierung von Zellen etablieren, die im Gehirn konvertiert werden, um die transkriptomischen und epigenomischen Veränderungen aufzudecken, die diesen Prozess antreiben.
Gliazellen - aktiv bei Gesundheit und Krankheit
Das Forschungsteam konnte darüber hinaus zeigen, dass beide Gliazelltypen bei degenerativer Zerstörung des Gehirns reagieren. Diese neuen Gliazelltypen können somit mögliche Zellen für die Reparatur bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Multiple Sklerose oder nach Verletzungen sein. In einem nächsten Schritt möchte Doetsch die Rolle der neu entdeckten Gliazelltypen für die normale Gehirnfunktion und ihre Reaktion bei verschiedene physiologische Zusammenhänge untersuchen.
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Die Rolle von miR-9/9* und Notch-Signalweg
In einer aktuellen Studie der Universität Bonn und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) wurde nun ein Schlüsselmechanismus dieser Regulation identifiziert. Die Erkenntnisse eröffnen die Möglichkeit, die Gewinnung von Nervenzellen aus Stammzellen genau zu steuern. Auch für die Behandlung von Hirntumoren ergeben sich eventuell neue Perspektiven. Für ihre Experimente nutzten sie neurale Stammzellen, aus denen sich menschliche Nervenzellen erzeugen lassen. „Wir konnten zeigen, dass an der Regulation dieser Zellen zwei verschiedene Komponenten beteiligt sind“, erklärt Dr. Laura Stappert vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie der Universität Bonn. Beide Komponenten kontrollieren sich quasi gegenseitig. Der eine Akteur in diesem Regelkreis ist der so genannte Notch-Signalweg. Er sorgt dafür, dass sich die Stammzellen munter vermehren. Gleichzeitig verhindert er, dass sich die Zellen spezialisieren, also in Neuronen oder Gliazellen umwandeln. Gegenspieler des Notch-Weges ist ein Molekül mit dem kryptischen Namen miR-9/9. Dieses unterbindet die Teilung der Stammzellen. Stattdessen sorgt es dafür, dass sie den Karrierepfad in Richtung Nervenzellen einschlagen. MiR-9/9 steht also für die Ausreifung und Differenzierung von Stammzellen, Notch für ihre Vermehrung. „Interessanterweise bewirkt Notch zusätzlich noch eine vermehrte Produktion von miR-9/9“, erläutert Dr. „Dieser Mechanismus verhindert augenscheinlich, dass sich die Stammzellen zu schnell teilen: Jedem Tritt aufs Gaspedal folgt direkt ein Tritt auf die Bremse“, ergänzt Professor Dr. Oliver Brüstle, Direktor des Instituts für Rekonstruktive Neurobiologie. Möglicherweise eignet sich miR-9/9 daher auch, um das Wachstum von Tumoren zu unterbinden. Die Bonner Wissenschaftler haben sich auf die Gewinnung von Nervenzellen aus Stammzellen spezialisiert. Sie setzen diese für den Zellersatz im Gehirn ein. Dazu müssen sie genau wissen, auf welche Weise der Ausreifungsprozess kontrolliert wird. Neu identifizierte Regulationsfaktoren wandern direkt in die Werkzeugkiste der Forscher, da sie noch mehr Kontrolle über die Zellen erlauben.
α-Liponsäure als neue Behandlungsoption für die Alzheimer-Krankheit
Die Ansammlung von abnormalen vernetzten Proteinablagerungen, Amyloidplaques und Neurofibrillenbündeln in bestimmten Bereichen des Gehirns ist ein typisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Bei der Alzheimer Demenz finden sich nicht nur degenerierende Neuronen, sondern auch viele aktivierte nicht neuronale Zellen, die sogenannten Mikro- und Astrogliazellen. Weiterhin wurde bei der Alzheimer Demenz eine Abnahme der Energieproduktion in den Nervenzellen nachgewiesen.
Das Zellkulturmodell
Ziel der Studie ist es, in einem Zellkulturmodell der Wirkung von aktivierten Gliazellen, vor allem der von ihnen produzierten Faktoren, auf die neuronale Energieproduktion zu messen. Dabei werden menschliche Mikro- und Astrogliazellen (Zell-linien) verwendet. Das Zellkulturmedium mit den von den aktivierten Gliazellen produzierten Faktoren wird Neuronen zugeführt, und die Veränderungen im Energieniveau und im Glukose- und Aminostoffwechsel werden beobachtet. Nervenschützende Arzneimittel, wie Antioxidanzien und entzündungshemmende Präparate, werden auf günstige Auswirkungen auf die untersuchten Energieparameter geprüft.
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