Glioblastom-Impfung: Kosten, Nutzen und Perspektiven

Das Glioblastom ist ein aggressiver Hirntumor, dessen Behandlung eine große Herausforderung darstellt. Trotz Fortschritten in der Neurochirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie und der Anwendung von Tumortherapiefeldern (TTF) bleibt die Prognose für Patienten mit Glioblastom oft ungünstig. In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, insbesondere in Form von Impfungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Dieser Artikel beleuchtet die Kosten, den potenziellen Nutzen und die Zukunftsperspektiven von Glioblastom-Impfungen.

Kosten der Glioblastom-Impfung

Die Kosten für eine Glioblastom-Impfung können stark variieren, da sie von verschiedenen Faktoren abhängen:

• Individueller Aufwand der Impfstoffherstellung: Da es sich oft um personalisierte Therapien handelt, ist der Herstellungsprozess komplex und kostenintensiv.
• Behandlungsumfang: Die Anzahl der Impfungen und die Dauer der Behandlung beeinflussen die Gesamtkosten.
• Krankheitsverlauf: Komplikationen oder zusätzliche Behandlungen können die Kosten erhöhen.

Welche Maßnahmen für einen Patienten in Frage kommen, wird in einer Tumorkonferenz vom Ärzteteam erörtert. Da die Therapie bei jedem Patienten individuell ist, variieren die Kosten z. T. erheblich.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Kosten für Diagnostik und Therapie unter Umständen von privaten Krankenversicherungen (abhängig vom abgeschlossenen Vertrag), Beihilfestellen und Berufsgenossenschaften erstattet werden können. Im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherungen ist die Immuntherapie in der Regel nicht enthalten.

Personalisierte Immuntherapie: Ein Hoffnungsschimmer

Ein Artikel in Nature Communications beschreibt eine Studie mit 173 Glioblastom-Patienten, die zusätzlich zu ihrer Standardtherapie eine vollständig personalisierte Neoantigen-basierte Peptidimpfung erhielten. Die Ergebnisse zeigen, dass dieser Ansatz machbar und gut verträglich ist. Patienten, die eine Immunantwort gegen mehrere Neoantigene entwickelten, hatten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber denen, die keine Immunantwort zeigten. Diese vielversprechenden Daten sollen nun im Rahmen einer kontrollierten Zulassungsstudie überprüft werden.

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Professor Michael Platten und sein Team entwickeln therapeutische Impfstoffe, die sich auf Detailkenntnisse über Krebszellen und die Mikroumgebung in Hirntumoren stützen. Diese Impfstoffe zeigen Wirksamkeit, wo andere Therapien versagen, und geben Patienten mit schwer behandelbaren Hirntumoren Hoffnung.

Wirkprinzip von Tumorimpfungen

Mutationen im Erbgut der Tumorzellen führen häufig zu krebstypisch veränderten Proteinen. Ein Impfstoff kann das Immunsystem der Patienten auf solche mutierten Proteine aufmerksam machen, so dass es T-Zellen auf die entsprechenden Zellen ansetzt.

Ein von Michael Platten und seinem Team entwickelter Impfstoff lenkt Immunzellen auf Gliomzellen, die ein durch Mutation verändertes Protein IDH1 aufweisen. In einer ersten Studie mit Patienten löste er im Tumorgewebe die erwünschte Immunreaktion aus und erwies sich als sicher. 72 % der vollständig Geimpften lebten noch sechs Jahre nach der Impfung. Mit einem weiteren Impfstoff sollen Mittelliniengliome bekämpft werden, die sich in der Nähe des Hirnstamms bilden und häufig durch ein mutiertes Histon-H3-Protein gekennzeichnet sind.

Parallel zur Impfstoffentwicklung erforscht Platten mit seinem Team, wie die Mikroumgebung innerhalb von Gliomen die Aktivität von Immunzellen beeinflusst. Erkenntnisse darüber können helfen, therapeutische Krebsimpfungen und andere Immuntherapien wirksamer zu machen.

Mutationsspezifischer Impfstoff gegen Hirntumoren

Mediziner und Krebsforscher aus Heidelberg und Mannheim haben erstmals einen mutationsspezifischen Impfstoff gegen bösartige Hirntumoren in einer klinischen Studie geprüft. Die Impfung erwies sich als sicher und löste im Tumorgewebe die erwünschten Immunreaktionen aus.

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Diffuse Gliome sind meist unheilbare Hirntumoren, die sich im Gehirn ausbreiten und operativ nur schwer vollständig entfernt werden können. Auch Chemo- oder Strahlentherapie sind häufig nur begrenzt wirksam. Die diffusen Gliome haben vielfach eine besondere Gemeinsamkeit: In über 70 Prozent der Fälle tragen die Tumorzellen eine übereinstimmende Genmutation, die dazu führt, dass im Enzym IDH1 ein einziger, bestimmter Eiweißbaustein ausgetauscht wird. Dadurch entsteht eine neuartige Proteinstruktur - ein so genanntes Neoepitop, das vom Immunsystem des Patienten als fremd erkannt werden kann.

Die Idee war, die Immunabwehr der Patienten zu unterstützen und mit einer Impfung gezielt auf das tumorspezifische Neoepitop aufmerksam zu machen. Die IDH1-Mutation ist dafür besonders geeignet: Sie tritt hochspezifisch in den Gliomen auf und kommt in gesunden Geweben nicht vor. Außerdem ist das mutierte IDH1 ursächlich für die Entstehung der Gliome: „Das heißt, mit einer Impfung gegen das mutierte Protein packen wir das Problem an der Wurzel“, erklärt der Neurologe Platten.

Sein Team hatte bereits vor einigen Jahren den Abschnitt des IDH1-Proteins mit der charakteristischen Mutation synthetisch nachgebaut. Mit diesem mutationsspezifischen Peptid-Impfstoff ließ sich bei Mäusen das Wachstum von IDH1-mutierten Krebszellen aufhalten.

Ermutigt von diesen Ergebnissen entschieden sich die Ärzte um Platten, den mutationsspezifischen Impfstoff erstmals in einer Phase1-Studie bei Patienten zu prüfen, die neu an einem IDH1-mutierten Gliom erkrankt waren (WHO Grad 3 und 4-Astrozytome). In die Studie wurden insgesamt 33 Patienten in mehreren Zentren in Deutschland eingeschlossen. Sie erhielten die Peptid-Impfung zusätzlich zur Standard-Therapie. Bei 30 Patienten konnten die Immunreaktionen ausgewertet werden.

Bei keinem der Geimpften beobachteten die Ärzte schwerwiegende Nebenwirkungen. Bei 93 Prozent der Patienten reagierte das Immunsystem spezifisch gegen das Impfpeptid. Das galt unabhängig vom genetischen Hintergrund des Patienten, der über die wichtigen Präsentationsmoleküle des Immunsystems, die HLA Proteine, bestimmt.

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Bei einem großen Teil der Geimpften beobachteten die Ärzte eine so genannte „Pseudoprogression“, ein Anschwellen des Tumors bedingt durch eine Armada einwandernder Immunzellen. Diese Patienten hatten besonders viele T-Helferzellen im Blut, deren Immunrezeptoren spezifisch auf das Impfpeptid reagierten, wie Einzelzell-Sequenzierungen ergaben. „Wir konnten außerdem nachweisen, dass die aktivierten mutationsspezifischen Immunzellen in das Hirntumorgewebe eingewandert sind“, berichtet Theresa Bunse, DKFZ, die die immunologischen Analysen für diese Studien koordinierte.

84 Prozent der vollständig Geimpften lebten noch drei Jahre nach der Behandlung, bei 63 Prozent schritt das Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitraums nicht weiter voran. Unter den Patienten, deren Immunsystem spezifisch auf die Vakzine reagiert hatte, lebten sogar 82 Prozent für drei Jahre ohne Tumorprogress.

Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren

In einer Folgestudie kombinieren die Ärzte die IDH1-Vakzine mit einer Immuntherapie, einem so genannten Checkpoint-Inhibitor. „Checkpoint-Inhibitoren wirken als Immun-Booster. Wir sehen gute Chancen, dass sie die Immunzellen noch deutlicher gegen die Gliome aktivieren.“ Diese Studie wird in Zusammenarbeit mit weiteren Zentren in Deutschland und mit Unterstützung durch das Deutsche Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) durchgeführt.

Außerdem bereiten die Mediziner eine Studie der Phase II vor, mit der sie erstmals prüfen können, ob der IDH1-Impfstoff zu besseren Behandlungsergebnissen als die Standardtherapie allein führt.

CureVac-Krebsimpfstoff CVGBM

CureVac, ein biopharmazeutisches Unternehmen, präsentierte auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) erste vielversprechende Daten aus einer Phase-1-Studie mit dem Krebsimpfstoff CVGBM bei Patienten mit Glioblastom. Die Daten umfassen Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten sowie erste Immunogenitätsdaten für alle auswertbaren Patienten.

In dieser hochaggressiven Krebsart zeigen die vorläufigen Immunogenitätsergebnisse, dass die alleinige Behandlung mit CVGBM im Anschluss an eine Radiochemotherapie bei 77% der auswertbaren Patienten erfolgreich Krebsantigen-spezifische T-Zell-Antworten induziert. Besonders bemerkenswert ist, dass innerhalb dieser Patientengruppe 84% der Immunantworten durch die CVGBM-Impfung de novo induziert wurden.

Die Fähigkeit von CVGBM, sowohl CD8+ als auch CD4+ de novo T-Zell-Antworten zu generieren, deutet darauf hin, dass der Krebsimpfstoff die koordinierte Abwehr gegen den Krebs durch das Immunsystem verbessert. Die Immunaktivierung wurde von einem allgemein guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil begleitet.

Die Studie untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit von CVGBM bei HLA-*02:01-positiven Patienten mit neu diagnostiziertem und chirurgisch reseziertem MGMT-unmethyliertem Glioblastom oder Astrozytom mit einer molekularen Signatur eines Glioblastoms. CVGBM ersetzt die Temozolomid-Erhaltungstherapie und wird als Monotherapie nach chirurgischer Resektion und Abschluss einer Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie verabreicht.

CVGBM kodiert für ein einzelnes Fusionsprotein, das acht Epitope umfasst, die von vier tumorassoziierten Antigenen (TAA) abgeleitet sind, die für das Glioblastom relevant sind. Darunter sind fünf HLA-Klasse-I-Epitope (HLA-*02:01) und drei Klasse-II-Epitope. CVGBM verwendet unmodifizierte mRNA und ist in Lipid-Nanopartikeln (LNPs) formuliert.

Weitere Therapieansätze und Überlegungen

Neben den genannten Impfstoffentwicklungen gibt es weitere Therapieansätze und Überlegungen bei der Behandlung von Glioblastomen:

• Tumortherapiefelder (TTF): Die TTF-Behandlung kann bei Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom angewendet werden, wenn nach einer möglichst vollständigen Entfernung oder nach Biopsie des Tumors und nach Abschluss einer Radiochemotherapie keine frühe Krankheitsprogression nachweisbar ist. Die TTF-Behandlung wird dann in der sich anschließenden Erhaltungsphase zusätzlich zur weiteren Standardtherapie eingesetzt. Sie kann bis zum zweiten Rezidiv angewendet werden.
• Photodynamische Therapie (PDT): Die Photodynamik (PDT) könnte für GBM-Tumore, auch an sehr kritischen Stellen, eingesetzt werden.
• Valganciclovir-Behandlung: Eine Studie zur Valganciclovir-Behandlung ist vorgesehen.
• Ozon-Therapie: Es gibt Berichte über die Anwendung von Ozon-Therapien, wie z.B. die Einnahme von "high-ozonide ozonized oil" (HOO). Hierbei ist zu beachten, dass die Einnahme von Antioxidantien kontraproduktiv sein kann.
• Ketogene Diät: Einige Patienten berichten über positive Erfahrungen mit der ketogenen Diät.
• Newcastle Disease Virus (NDV): Klinische Studien mit dem Newcastle Disease Virus (NDV) wurden bereits Mitte der 1960iger Jahre durchgeführt und antitumorale Aktivität dokumentiert.

Es ist wichtig, dass Patienten sich aktiv über neue Therapieansätze informieren und Zweitmeinungen einholen. Die Standard-Therapien allein funktionieren oft nicht, daher ist es entscheidend, nach zusätzlichen Behandlungen zu suchen.

Herausforderungen und Zukunftsperspektiven

Trotz der vielversprechenden Entwicklungen in der Glioblastom-Therapie gibt es weiterhin große Herausforderungen:

• Heterogenität der Tumoren: Glioblastome sind sehr heterogen, was die Entwicklung von zielgerichteten Therapien erschwert.
• Blut-Hirn-Schranke: Die Blut-Hirn-Schranke behindert den Transport von Medikamenten ins Gehirn.
• Resistenzentwicklung: Tumorzellen können Resistenzen gegen Therapien entwickeln.

Die Zukunft der Glioblastom-Therapie liegt wahrscheinlich in einer Kombination verschiedener Ansätze, die auf die individuellen Eigenschaften des Tumors und des Patienten zugeschnitten sind. Dazu gehören:

• Personalisierte Immuntherapien: Entwicklung von Impfstoffen, die auf die spezifischen Mutationen des Tumors zugeschnitten sind.
• Gezielte Therapien: Entwicklung von Medikamenten, die spezifische Signalwege in den Tumorzellen blockieren.
• Verbesserung der Medikamentenabgabe: Entwicklung von Technologien, die den Transport von Medikamenten durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtern.
• Kombination von Therapien: Kombination von Immuntherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie und anderen Ansätzen, um die Wirksamkeit zu erhöhen.

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