Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch eine übermäßige Erregung von Nervenzellen im Gehirn. Glutamat, ein wichtiger Neurotransmitter, spielt dabei eine zentrale Rolle. Ein Ungleichgewicht im Glutamatstoffwechsel kann zu epileptischen Anfällen führen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen von Anfällen im Zusammenhang mit Glutamat und stellt neue Therapieansätze vor.
Einführung in die Epilepsie
Epilepsie ist keine einheitliche Erkrankung, sondern umfasst eine Gruppe verschiedener Erkrankungsformen. Allen gemeinsam ist jedoch, dass von Zeit zu Zeit Anfälle auftreten - meist ohne erkennbaren Anlass. Circa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung leiden unter Epilepsie. Schätzungsweise 5 Prozent aller Menschen bekommen im Laufe ihres Lebens einen epileptischen Anfall, beispielsweise wegen einer Dehydrierung, einer Verletzung oder aufgrund von hohem Fieber im Kleinkindalter (Fieberkrampf). Nur ein Teil dieser Menschen entwickelt aber tatsächlich die Krankheit Epilepsie, erleidet also wiederholt Anfälle.
Glutamat als Schlüsselakteur bei Epilepsie
Die zentralnervöse Exzitation wird im Wesentlichen durch Glutamat vermittelt. Im Tiermodell korreliert die Auslösbarkeit epileptischer Anfälle mit der Glutamatkonzentration; diesem wird daher eine Schlüsselrolle für die Generierung epileptischer Anfälle zugesprochen.
Bei der Epilepsie ist im Gehirnstoffwechsel das von Neurotransmittern gesteuerte Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung gestört. Glutamat ist der erregende und Gamma-Amino-Buttersäure (Gaba) der hemmende Transmitter. Liegt ein Überschuß des Glutamat oder ein Gaba-Mangel vor, so kommt es zum epileptischen Anfall.
Das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung
Bei der Epilepsie handelt es sich um eine neurologische Krankheit. Ein epileptischer Anfall wird dadurch hervorgerufen, dass sich ganze Verbände übererregbarer Nervenzellen plötzlich synchron entladen („Gewitter im Kopf“). Das Gleichgewicht zwischen erregenden Neurotransmittern (v. a. Glutamat) und hemmenden Neurotransmittern (v. a. Gamma-Amino-Buttersäure = GABA) ist gestört.
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Die Rolle der Gliazellen
Die Studie ergab, dass kurz vor einem epileptischen Anfall Nervenzellen abnormal aktiv waren, aber nur in einem begrenzten Gehirnbereich. Im Gegensatz dazu zeigten Gliazellen eine starke synchrone Aktivität im gesamten Gehirn. Während des eigentlichen Anfalls nahm die neuronale Aktivität abrupt zu. Die funktionellen Verbindungen zwischen den Nervenzellen und den Gliazellen wurden sehr kraftvoll. Damit verbreitete sich der Anfall quasi wie ein Sturm elektrischer Aktivität über das gesamte Gehirn. Auch der Glutamatspiegel, eine chemische Verbindung, die Signale zwischen Nervenzellen überträgt, nahm stark zu. Das Glutamat wurde von Gliazellen abgesondert, die damit vom Freund zum Feind werden.
Normalerweise absorbieren die Gliazellen das überschüssige Glutamat, das während einer erhöhten Aktivität der Nervenzellen ausgeschieden wird. Die Studie zeigte jedoch, dass der Absonderungsprozess der Gliazellen, der in Kombination mit ihrer Hyperaktivität kurz vor einem Anfall beobachtet wurde, mit großer Wahrscheinlichkeit ein Abwehrmechanismus des Gehirns ist.
Glutamat-Clearance und Temporallappenepilepsie
Bei Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) und epileptogenem Fokus im Hippokampus wurden erhöhte Glutamatspiegel beobachtet. Eine defizitäre neuronale Glutamat-Clearance könnte zur Persistenz der Krampfaktivität beitragen. Immunhistochemisch untersucht wurden die hippokampalen Verteilungsmuster der Glutamin-Synthetase (GS), des glialen Clearance-Faktors "Exzitatorischer Aminosäurentransporter 2"(EAAT2) und des "Glial-fibrillären Säureproteins" (GFAP) bei je neun TLE-Patienten mit bzw. ohne Hippokampussklerose (HS). Dem Vergleich dienten nicht-erkrankte Autopsie-Fälle. Bei Kontrollen und Patienten ohne HS war eine GS-Immunreaktivität bevorzugt in Glia der Pyramidenzellschicht und der supragranulären Schicht des Gyrus dentatus nachweisbar. Bei den HS-Patienten zeigte sich dagegen eine deutlich reduzierte GS-Immunreaktivität in Regionen mit Neuronenverlust (CA1, CA4). Auch die EAAT2-Immunreaktivität war dort vermindert, während die GFAP-Immunreaktivität erhöht war.
Die Rolle von PRG-1
Forschern der Charité - Universitätsmedizin Berlin ist es jetzt gelungen, einen neuen Mechanismus zu entschlüsseln, der bei der Informationsvermittlung im Gehirn auf Zellebene eine wichtige Rolle spielt. Die Arbeitsgruppe um Prof. Robert Nitsch, Direktor des Instituts für Zell- und Neurobiologie am Campus Charité Mitte, beschreibt in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals CELL*, dass am Prozess der Signalübertragung zwischen den Nervenzellen auf molekularer Ebene bioaktive Fette beteiligt sind, und welche zentrale Rolle dabei das Protein PRG-1 einnimmt.
Ein Mangel an Glutamat führt zu eingeschränkter Hirnleistung, eine zu hohe Konzentration hingegen löst epileptische Anfälle aus. Das Team um Prof. Nitsch fand heraus, dass die für die jeweilige Situation richtige Menge an Glutamat durch bioaktive Fettmoleküle, wie die Lysophosphatsäure geregelt werden kann.
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Neue Therapieansätze: AMPA-Rezeptor Antagonisten
Die glutamaterge Neurotransmission wird nur durch wenige Antiepileptika beeinflusst (z.B. Felbamat, Topiramat) [2].
AMPA-Rezeptoren als Zielstruktur
In der Vergangenheit hielt man vor allem den NMDA-Rezeptor für eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Antiepileptika. Einige selektive NMDA-Rezeptorantagonisten zeigten dann auch im Tiermodell eine eindrucksvolle antiepileptische Wirksamkeit, doch bei Menschen erwiesen sie sich wegen inakzeptabler, vor allem kognitiver und psychomimetischer Nebenwirkungen bislang als unbrauchbar für die Therapie der Epilepsie. Das Interesse der Forscher richtete sich daher verstärkt auf den AMPA-Rezeptor. Eine Aktivierung dieses Rezeptors durch Glutamat erzeugt in der postsynaptischen Zelle eine Depolarisierung. Man nimmt an, dass AMPA-Rezeptoren wesentlich an der Entstehung und Ausbreitung epileptischer Anfälle beteiligt sind. Mittlerweile gibt es gute Evidenz dafür, dass durch Modulation dieses Rezeptortyps eine klinisch bedeutsame antikonvulsive Wirkung erreicht werden kann [4].
Perampanel: Ein selektiver AMPA-Rezeptor-Antagonist
Der neue Wirkstoff Perampanel ist ein nichtkompetitiver und hochselektiver AMPA-Rezeptorantagonist (Abb. 1), der oral eingenommen werden kann. Durch Bindung von Perampanel an AMPA-Rezeptoren wird der Einstrom von Natrium- und Calciumionen unterdrückt, die Kaskade der glutamatergen Erregung wird unterbrochen. Perampanel zeigte in verschieden Tiermodellen eine hohe antikonvulsive Wirksamkeit. Im Amygdala-Kindling-Modell, einem Modell für die Temporallappen-Epilepsie, führte die Verabreichung von Perampanel (10 mg/kg, eine Stunde vor der Stimulation) bei Ratten zu einer signifikanten Reduktion der Anfallsdauer, sowohl hinsichtlich der motorischen Symptome als auch hinsichtlich der Nachentladungen im Elektroenzephalogramm (EEG, Abb. 2) [1, 5].
In zwei Phase-II-Studien wurde die Verträglichkeit von Perampanel (2-12 mg/Tag) bei Erwachsenen mit therapierefraktärer fokaler Epilepsie untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien waren Anlass dafür, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz (2, 4, 8, und 12 mg/Tag) in drei Plazebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien als Add-on-Therapie bei erwachsenen Patienten mit schwer behandelbaren fokalen Anfällen zu untersuchen. Erste Ergebnisse einer dieser Phase-III-Studien wurden im Dezember 2010 bei der Jahrestagung der American Epilepsy Society vorgestellt; Perampanel (2-8 mg/Tag) reduzierte hier dosisabhängig die mediane Anfallsfrequenz um bis zu 33,5% (Plazebo -13,8%) [6]. Nach Angaben von Eisai wurden mittlerweile auch die anderen beiden Phase-III-Studien mit konsistenten Ergebnissen abgeschlossen, die Publikation der Ergebnisse steht aber noch aus [1, 4].
Weitere Therapieansätze
Klassische Antiepileptika (z. B. Lamotrigin, Valproinsäure) erhöhen die Entladungsschwelle der Neuronen und können damit Anfälle verhindern. Zwei Drittel der mit Antikonvulsiva behandelten Patienten werden anfallsfrei. Epilepsiechirurgie, Vagusnerv- oder Hirnstimulation sind weitere Therapieverfahren.
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Ungefähr 30 Prozent aller Epilepsie-Patienten werden durch eine medikamentöse Behandlung nicht anfallsfrei oder erleiden schwere Nebenwirkungen. Für diese Patientengruppe kann die Epilepsiechirurgie eventuell eine Therapiealternative sein. Hierbei wird der Anfallsherd im Gehirn chirurgisch entfernt. Allerdings entschließen sich jährlich nur rund 500 Patienten zu einer solchen Option. Sie kann mit gravierenden Begleiterscheinungen wie Lähmungen oder kognitiven Einbußen einhergehen.
Große Hoffnungen setzt man auf zukünftige Möglichkeiten der Gentherapie. Hierbei könnten etwa mutierte Genabschnitte in den betroffenen Neuronen verändert oder ausgetauscht werden.
Einen interessanten gentherapeutischen Ansatz verfolgen Forschende aus Berlin und Innsbruck: Ein spezielles Gen wird in die Nervenzellen der anfallsauslösenden Hirnregion eingeschleust. Dieses Gen veranlasst die Produktion von Dynorphin, einer körpereigenen Substanz, die vor übermäßiger neuronaler Erregung schützt. Diese Behandlungsform ist aber noch im Tierversuchsstadium.
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