Einführung
Das Nervensystem ist ein komplexes Netzwerk, das die Grundlage für unsere Wahrnehmung, unser Denken und unsere Handlungen bildet. Die graue Substanz, ein wesentlicher Bestandteil des Gehirns und Rückenmarks, spielt eine zentrale Rolle bei der Reizaufnahme und -verarbeitung. In diesem Artikel werden wir die Funktion der grauen Substanz, insbesondere die Rolle ihrer Synapsen, im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) untersuchen.
Das Nervensystem: Ein Überblick
Das Nervensystem ist die zentrale Informations- und Kommunikationsplattform unseres Körpers. Es erfasst, leitet und verarbeitet Informationen mithilfe spezialisierter Sensoren und wandelt diese in elektrische Impulse um, die mit hoher Geschwindigkeit an das Gehirn weitergeleitet werden. Dort werden sie verarbeitet und gespeichert, wodurch Bewegungsabläufe gesteuert, Organfunktionen reguliert und komplexe Funktionen wie Gedächtnis, Bewusstsein und Emotionen ermöglicht werden.
Das Nervensystem lässt sich in verschiedene Bereiche unterteilen:
- Zentrales Nervensystem (ZNS): Bestehend aus Gehirn und Rückenmark, dient es der Reizaufnahme, Reizverarbeitung und Reizweiterleitung. Das ZNS steuert die bewusste Koordination der Bewegung (Motorik), vermittelt Nachrichten aus der Umwelt oder unserem Körperinneren und reguliert das Zusammenspiel aller Körpersysteme. Darüber hinaus ermöglicht uns das zentrale Nervensystem komplexe Funktionen wie Gedächtnis (Lernen, Erinnerung), Bewusstsein, Gefühle, Verstand und Vernunft. Bei Betrachtung der Gewebestruktur ist zu erkennen, dass sowohl Gehirn als auch Rückenmark aus einer grauen und weißen Substanz bestehen. Die graue Substanz, die vor allem aus Nervenzellkörpern besteht, befindet sich in der Großhirnrinde (Kortex) und im schmetterlingsförmigen Teil des Rückenmarks. Sie dient der Reizaufnahme und Reizverarbeitung. Die weiße Substanz bildet im Gehirn das innenliegende Gewebe aus Nervenfasern (Axone). Hier sind Nervenzellen durch millionenfache Verbindungen verschaltet und für die Reizweiterleitung verantwortlich.
- Peripheres Nervensystem (PNS): Umfasst alle Nerven, die nicht zum ZNS gehören, und verbindet die Sinnesorgane mit dem Gehirn und der Muskulatur. Die Hirnnerven verknüpfen unsere Sinnesorgane mit dem Gehirn und der Muskulatur im Kopf- und Rumpfbereich. Entsprechend der Reihenfolge, in der sie aus dem Gehirn austreten, werden sie mit römischen Zahlen nummeriert. Zu den Hirnnerven gehören beispielsweise unser Riechnerv (I. Hirnnerv; Nervus olfactorius), der Sehnerv (II. Hirnnerv; Nervus opticus) und unser Gesichtsnerv (VII. Hirnnerv; Nervus facialis). Rund die Hälfte der Hirnnerven sind sogenannte gemischte Nerven, d. h. sie enthalten sowohl motorische als auch sensorische Fasern. Die Spinalnerven sind ebenfalls gemischte Nerven. Sie bilden sich aus den Nervenwurzeln im Rückenmark und verzweigen sich nach ihrem Austritt aus dem Wirbelkanal in 3-4 Äste, um verschiedene Körperbereiche versorgen zu können. Der vordere Ast z. B.
- Somatisches Nervensystem: Steuert willkürliche Körperreaktionen und Reflexe, die als Reaktion auf unsere Umwelt erfolgen. Wenn wir also im Sommer nach draußen gehen und realisieren, dass es uns zu hell ist, leiten die Sinneszellen der Augen die Information über sensorische Nervenfasern an das Gehirn weiter. Dort wird die Information dann zur Entscheidung umgewandelt, eine Sonnenbrille zu tragen - und der Befehl „Sonnenbrille aufsetzen“ wird über motorische Nervenfasern an die Hand weitergeleitet.
- Vegetatives Nervensystem: Reguliert unwillkürliche Körperfunktionen wie Atmung, Herzschlag und Verdauung. Die Tatsache, dass wir es nicht beeinflussen können, bedeutet aber nicht, dass es weniger wichtig für uns ist. Im Gegenteil: Das vegetative Nervensystem innerviert unser Herz, die Gefäße sowie Drüsen und die glatte Muskulatur der Eingeweide und steuert so sämtliche „Vitalfunktionen“ (u. a.
Die graue Substanz: Struktur und Funktion
Die graue Substanz, die vor allem aus Nervenzellkörpern besteht, befindet sich in der Großhirnrinde (Kortex) und im schmetterlingsförmigen Teil des Rückenmarks. Sie dient der Reizaufnahme und Reizverarbeitung. Die graue Substanz ist reich an Neuronen, den primären Zellen des Nervensystems, und Gliazellen, die unterstützende Funktionen übernehmen.
Neuronen und Synapsen
Als kleinste funktionelle Einheit bilden die Nervenzellen (med.: Neuron) mit ihren umgebenden Gliazellen die Grundbausteine unseres Nervensystems. Die kleinen, meist stark verästelten Dendriten empfangen Signale, während das längere Axon, die elektrische Erregung zum Ende der Nervenzelle weiterleitet. Dort angekommen wird der Reiz durch die sogenannten Synapsen (Schaltstelle der Nervenzelle) zur nächsten Zelle transportiert. Die Neuronen kommunizieren miteinander über Synapsen, spezialisierte Kontaktstellen, an denen elektrische und chemische Signale übertragen werden. Die Synapsen ermöglichen die Weiterleitung von Informationen zwischen den Nervenzellen und sind somit entscheidend für die Funktion des Nervensystems.
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Gliazellen: Mehr als nur Unterstützung
Gliazellen lassen sich in drei große Gruppen unterteilen: Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia, die sich innerhalb des Nervensystems in ihrer Funktion stark unterscheiden.
- Astrozyten: Sind innerhalb des ZNS miteinander verknüpft und bilden ein riesiges Netzwerk (Syncytium). Ihre Funktionen sind vielfältig. Klinisch bedeutsam ist vor allem ihre Beteiligung an der Blut-Hirn-Schranke, nach deren Verletzung es oft zu neuroinflammatorischen Erkrankungen der betroffenen Hirnareale kommt.
- Oligodendrozyten: Die Zellgruppe der Oligodendrozyten bildet das lipidreiche Myelin, das zahlreiche Neuronenfortsätze (Axone) umgibt. Dadurch wird funktionell die Reizweiterleitung beschleunigt, metabolisch die zum Teil sehr langen Axone unterstützt.
- Mikroglia: Wichtige Aufgaben der Immunantwort werden von der Gruppe der Mikrogliazellen übernommen. Sie befinden sich unter normalen Bedingungen in einer Art Ruhezustand, werden aber bei Beschädigungen des Nervensystems aktiviert und übernehmen dann die Funktion von Makrophagen: Sie phagozytieren alle möglichen Stoffe inklusive der Reste abgestorbener Zellen. Ein interessanter Mechanismus ist hierbei das „Beschneiden“ von Synapsen (synaptic pruning).
Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Gliazellen zum Teil neuronenähnliche Funktionen haben, wodurch ihre klassische Abgrenzung zum neuronalen Netzwerk verschwindet. Es wird so immer deutlicher, dass bei einer großen Anzahl von Erkrankungen des ZNS auch Gliazellen beteiligt sein können.
Multiple Sklerose: Ein Angriff auf die graue Substanz
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, bei der Nervenzellen durch das eigene Immunsystem geschädigt und zerstört werden. Im Krankheitsverlauf entwickeln viele Patienten eine fortschreitende Form der MS, bei der sich der Krankheitsprozess zunehmend von der weißen in die graue Hirnsubstanz verlagert, also in die Hirnrinde.
Veränderungen in der grauen Substanz bei MS
Der Angriff auf das zentrale Nervensystem bei Multipler Sklerose betrifft auch die graue Substanz. Bei Multipler Sklerose kommt es zu Symptomen, die alle Funktionen des Gehirn und Rückenmarks betreffen. Außerdem zeichnet sich in Studien ab, dass die Veränderungen in der grauen Substanz von entscheidender Bedeutung sind. Vor allem in Bezug auf bleibende Behinderungen und kognitive Einschränkungen seien dortige Veränderungen entscheidend, erläutert Prof. Dr. Martin Kerschensteiner vom Institut für Klinische Neuroimmunologie des Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität München.
In jüngster Zeit, so Martin Kerschensteiner, “zeigt sich in Studien zunehmend, dass die krankhaften Veränderungen der grauen Substanz für das Fortschreiten der Erkrankung entscheidend sind, vor allem für die bleibende Behinderung sowie für kognitive Einschränkungen und eine anhaltende Erschöpfung.“ Darüber hinaus sagen die Läsionen in der grauen Substanz das Risiko einer Verschlechterung und den Übergang von einer schubförmigen zu einer dauerhaft fortschreitenden Erkrankung voraus.
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Synapsenverlust als Schlüsselfaktor
Ein Team um Martin Kerschensteiner, Direktor des Instituts für Klinische Neuroimmunologie der LMU, hat nun in Kooperation mit Thomas Misgeld (Technische Universität München) und Doron Merkler (Universität Genf) im Mausmodell gezeigt, dass Entzündungen in der grauen Substanz die Aktivität der Nervenzellen verringern, da es zu einem potenziell reversiblen Synapsenverlust kommt. „Die gezielte Hemmung bestimmter Immunzellen kann diesen Vorgang bremsen und bietet einen interessanten Ansatz für neue Therapien“, erklärt Martin Kerschensteiner.
Der Verlust von Synapsen, also der Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen, ist ein frühes Anzeichen von Schädigungen der Hirnrinde bei progredienter MS. Deshalb vermuteten die Wissenschaftler, dass die Synapse bei dieser Form der MS die Schlüsselstelle für das Entstehen neuronaler Schäden ist. Mithilfe verschiedener Imaging-Methoden konnten die Forscher nun nachweisen, dass sich dieser weit verbreiteten Synapsenverlust auch in einem Mausmodell der MS nachstellen lässt. Dabei werden die Dornfortsätze der Nervenzellen, auf denen sich die Synapsen befinden, von bestimmten Immunzellen abgebaut.
Immunzellen und Kalziumeinstrom
„Die Immunzellen entfernen Dornfortsätze, die durch hohe Calciumlevel charakterisiert sind. Wir gehen davon aus, dass die Entzündung einen Calciumeinstrom auslöst, der die Dornfortsätze schädigt“, sagt Kerschensteiner. „Solche Veränderungen in den späten Stadien der MS erinnern an Veränderungen, die sich auch in frühen Stadien der Neurodegeneration beobachten lassen“, fügt Misgeld hinzu. Der Verlust trifft vor allem erregende Synapsen, die Impulse an andere Nervenzellen weiterleiten. In der Folge nimmt die Aktivität der Neuronen ab und das neuronale Netzwerk im Gehirn wird geschwächt. „Die Nervenzellen verstummen“, sagt Kerschensteiner.
Reversibilität des Synapsenverlusts
Sobald sich die Entzündung zurückbildete, erholte sich die Zahl der Synapsen und die Nervenzellen stellten ihre ursprünglichen Aktivitätsmuster wieder her. Diese Beobachtung steht im Gegensatz zu Befunden, nach denen die Hirnrinde bei Patienten mit progredienter MS dauerhaft geschädigt wird. „Vermutlich kommen die Erholungsmechanismen hier nicht zum Tragen, weil bei MS die Entzündung bestehen bleibt“, erklärt der Neuropathologe Merkler. „In unserem Modell dagegen handelt es sich um eine akute Entzündung, die nach ein paar Tagen wieder abklingt.“
Therapieansätze
Möglicherweise könnte ein neuer Wirkstoff die Aktivierung der Synapsen-abbauenden Immunzellen hemmen und so den Krankheitsverlauf bremsen. Entscheidend ist dabei, dass die Immunzellen nicht komplett blockiert werden, sondern andere essenzielle Funktionen weiterhin erfüllen können.
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Bildgebung der grauen Substanz: PET und SV2A
Dass sich die graue Subtanz verändert, war bereits bekannt, doch es fehlte eine Möglichkeit, die Veränderungen sichtbar zu machen. Den Forschenden um Prof. Kerschensteiner ist dies mittels der Positronen-Emissionstomografie gelungen. Meistens wird die MRT eingesetzt, die Veränderungen in der grauen Substanz nicht diagnostisch abbilden kann. Um eine PET nutzen zu können, mussten die Forschenden zunächst ein Protein finden, dass sich damit nachweisen lässt. Es zeigte sich, dass das Protein SV2A ein passender Marker für die Dichte der Synapsen bei Multipler Sklerose ist. Im Test an Mäusen mit einer MS-ähnlichen Entzündung bestätigte sich der Fund, dass eine radioaktive Substanz sich an SV2A andocken kann und die Veränderungen sichtbar macht. Ihre Ergebnisse kontrollierten die Forschenden mit etablierten Methoden zur Messund der Synapsendichte.Anschließend wurde das Verfahren an 30 MS-Patientinnen und -Patienten getestet und bestätigte die Ergebnisse.
SV2A-PET: Ein neues Fenster zur grauen Substanz
SV2A-PET mit [18F]UCB-H. Ein radioaktiver Mini-Marker, der sich an Synapsen heftet und sie somit mit PET-Technologie sichtbar macht 🔦🧠. Der Fall: Wir dachten lange, die Tatorte der MS seien vor allem die weißen Flecken im MRT 🧭🖼️. Hübsch anzusehen, klar abzugrenzen, gute Schlagzeilen. Aber dieses Paper zeigt: Der eigentliche Einbrecher arbeitet leise in der grauen Substanz 🌫️. Er klaut Synapsen, nicht nur dort, wo das MRT schon Sirenen heulen lässt 🚨, sondern auch im Umfeld, in ganzen Netzwerken 🕸️. Zuerst Modelle im Labor - wenn man lokal Synapsen stört, geht die PET-Leuchte runter 🔬⬇️. Der Clou: Die schwächeren Bereiche bleiben nicht brav am Rand der Läsion. Sie breiten sich über größere Areale aus, die das MRT gar nicht als Tatort ausweist 🌍➡️🕳️.
Bedeutung für die Therapie
Das Ziel der Forschenden ist es, diese Entdeckung so weiterzuentwickeln, dass sie damit die Therapie von MS-Betroffenen steuern können. Denn die Veränderungen der grauen Substanz können eine Verschlechterung des Zustands vorhersagen und den Übergang von einem Schub in einen dauerhaften Zustand markieren. In Langzeitstudien testen die Forschenden des LMU nun, wie gut sich der langfristige Krankheitsverlauf mithilfe der PET einschätzen und vorhersagen lässt.
Die Rolle der grauen Substanz in der Adoleszenz
Während der Adoleszenz - der Phase von der späten Kindheit bis zum Erwachsensein - finden zwei Arten von Umbauprozessen statt: einmal in der grauen Substanz und einmal in der weißen Substanz. Beim sogenannten synaptischen Pruning werden überflüssige Nervenverbindungen wieder gekappt. Das betrifft die graue Substanz. Diese setzt sich unter anderem aus Nervenzellkörpern und den synaptischen Kontakten zusammen. Dieser Abbau der überflüssigen Nervenverbindungen findet erfahrungsabhängig statt. Es herrscht das „Use it or lose it“-Prinzip: Die Verbindungen, die wenig genutzt und damit überflüssig werden, werden abgebaut. Die häufig gebrauchten Nervenverbindungen hingegen werden gestärkt. Dadurch können einzelne Nervennetzwerke effizienter arbeiten. Dieses Phänomen finden wir auch bei anderen Säugetieren.
Plastizität und Lernpotenzial
Möglicherweise ist der biologische Sinn dahinter, dem Gehirn eine möglichst große Plastizität, eine bestmögliche Anpassungsfähigkeit, zu ermöglichen. Diese Plastizität hat eine Schutzfunktion: Führt etwa eine Verletzung des Gehirns zu einem Verlust von Nervenverbindungen, kann man den Verlust mit den anderen, zahlreich vorhandenen Kontakten ausgleichen. Die Plastizität hilft aber auch beim Lernen: Wenn ein Kind die Muttersprache erwirbt, ist es zunächst notwendig und sinnvoll, dass viele Nervenverbindungen vorhanden sind. Am Spracherwerb sind viele verschiedene Hirnareale beteiligt. Beherrscht man später die Muttersprache, ist es effizienter, wenn man dafür nur noch ein kleines, eng umgrenztes Netzwerk mit wenigen synaptischen Verbindungen nutzt. Beim „Zurechtschneiden“ der synaptischen Kontakte geht es also vor allem darum, neuronale Netzwerke zu etablieren, die klein und effizient sind.
Unterschiede zwischen Mensch und Tier
Bei uns Menschen halten die Umbauprozesse sehr lange an und laufen auch noch nach Erreichen der Geschlechtsreife weiter; bei anderen Tieren ist das nicht so. Der biologische Sinn dahinter ist vermutlich, dass der Mensch auch noch nach der Pubertät Fähigkeiten wie etwa eine zweite Sprache erwerben kann. Der evolutionäre Vorteil von den lang anhaltenden Umbauprozessen liegt also vermutlich in einer gesteigerten Plastizität und dem damit einhergehenden höheren Lernpotenzial. Die Adoleszenz stellt eine Phase dar, in der neue Erfahrungen eine wichtige Rolle spielen. Und die Plastizität des Gehirns ermöglicht über neue Erfahrungen die optimale Anpassung an die Umwelt.
Astrozyten und Energiestoffwechsel in grauer und weißer Substanz
Astrozyten tragen entscheidend zum Energiestoffwechsel des Gehirns bei. Dabei sind sie je nach Region des Gehirns mit sehr unterschiedlichen Umgebungen und Ansprüchen konfrontiert. Dies ist insbesondere für einen Vergleich von grauer und weißer Substanz evident. In der grauen Substanz interagieren Astrozyten vornehmlich mit Synapsen, Kapillaren und anderen Astrozyten, wohingegen in der weißen Substanz Axone (am Ranvierschen Schnürring), Oligodendrozyten und Myelin die vornehmlichen Interaktionspartner sind. In der grauen Substanz ist die Hauptaufgabe der Neurone die Transmission und Verrechnung von Information an Synapsen; in der weißen Substanz hingegen werden Aktionspotentiale schnell und zuverlässig über lange Strecken weitergeleitet.
Gliazellen und synaptische Funktion
Durch die hier beschriebenen Funktionsweisen wird deutlich, dass bestimmte Gliazellen grundlegend in Abläufe des neuronalen Netzwerks eingebunden sind. Sie rücken daher verstärkt in den Fokus.
Betrachtet man einige der häufigsten neurologischen oder neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Depression, Schizophrenie, Autismus oder M. Parkinson, so liegen diesen zum Teil nur leichte Änderungen in der Funktionsweise eines bestimmten neuronalen Netzwerks in einem Areal des Gehirns zugrunde. Die Änderungen gehen oft mit einem Ungleichgewicht in der erregenden oder hemmenden synaptischen Signalübertragung einher (12). Da Gliazellen, wie inzwischen bekannt ist, auch selbst aktiv an der synaptischen Funktion beteiligt sind, bieten sich hier neue und interessante Ansatzpunkte für mögliche zukünftige Therapien.