In den letzten Jahren hat der Konsum von psychostimulierenden Drogen, insbesondere Kokain, epidemische Ausmaße angenommen. Dies hat zu einem gesteigerten wissenschaftlichen Interesse an den medizinischen, neurobiologischen und soziologischen Aspekten des Phänomens geführt, insbesondere an den neuronalen und biochemischen Grundlagen des Kokainmissbrauchs. Diese Forschungen haben ein besseres Verständnis der molekularen Prozesse ermöglicht, die den euphorisierenden und abhängig machenden Effekten dieser Droge und wahrscheinlich auch anderer Suchtmittel zugrunde liegen.
Die Geschichte des Kokains
Die Völker der Andenregion kennen die Wirkung der Pflanzendroge vermutlich schon seit mehr als viereinhalb Jahrtausenden. Sie kauen die getrockneten Blätter des Koka-Strauches (Erythroxylum coca), meist zusammen mit Pflanzenasche oder Kalk, oft um Anstrengungen durchzustehen und Hunger zu unterdrücken. Die Inkas sprachen der Droge sogar eine besondere soziale, politische und religiöse Bedeutung zu: Sie machten den Gebrauch zu einem Privileg der Aristokratie und Priesterschaft; nur zu bestimmten Anlässen war er anderen Personen erlaubt.
In Europa fand die Pflanze und ihre Effekte erst größeres Interesse, als Albert Niemann 1860 aus den Blättern eine farblos kristalline, bitter schmeckende Substanz isolierte, die er Kokain nannte. Sigmund Freud empfahl die Droge 1884 als Mittel gegen zahlreiche Beschwerden und erwähnte ihre lokal betäubende Wirkung auf Schleimhäute. Kokain wurde 1884 das erste bedeutende Lokalanästhetikum bei Augenoperationen.
Obwohl wenig später besorgniserregende Effekte bei Missbrauch erkannt wurden, entwickelte sich "Koks" Anfang dieses Jahrhunderts zur Modedroge der gehobenen Schichten. Verschiedene Gesetze wurden erlassen, die Einfuhr, Handel und Verkauf der Droge reglementierten und sie der Registrier- und Rezeptpflicht unterwarfen.
In den sechziger Jahren gewann die Droge im Gefolge eines neuerlichen Meinungsumschwungs wieder an Popularität. Infolgedessen nahm der Missbrauch in den sechziger und achtziger Jahren - zunächst in den USA, dann in Europa - epidemische Ausmaße an. Damals tauchte auch Crack in der Szene auf: Kokain als freie Base. Anders als Cocainhydrochlorid wird es geraucht und gelangt binnen Sekunden in hoher Konzentration in das Zentralnervensystem, was seine medizinische Gefährlichkeit erklärt.
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Auswirkungen von Kokain auf Mensch und Tier
Als Alkaloid stimuliert Kokain das autonome Nervensystem, insbesondere das sympathische. Dies führt zu Gefäßverengung, erhöhtem Blutdruck und beschleunigtem Puls. Zudem steigen Wachsamkeit, Wahrnehmungs- und Reaktionsbereitschaft. Es bewirkt eine psychomotorische Stimulation des Zentralnervensystems, ähnlich der von Amphetaminen oder Coffein: Schlafbedürfnis und Appetit nehmen ab, man fühlt sich stark, selbstsicher und energiegeladen.
Des Weiteren verändert Kokain erheblich Hirnfunktionen, die den kognitiv-affektiven Bereich betreffen. Insbesondere erzeugt es Wohlbefinden, hebt die Stimmung und ruft ein intensives Hochgefühl hervor. Gedanken und Worte scheinen zu sprudeln, aber der Zusammenhang bleibt nicht immer gewahrt. Der Drang, es wieder zu erleben, lässt sie neuerlich zur Droge greifen; deren Wirkungen pflegen sich aber mit fortgesetztem Missbrauch zu verändern.
Kokainisten konsumieren ihren Stoff gewöhnlich nicht wie andere Drogenabhängige täglich, sondern zyklisch, und dann eher in großen Mengen innerhalb kurzer Spannen von im allgemeinen einigen Tagen. Während wiederholter Rauschphasen manifestiert sich eine Reihe unerwünschter Effekte: von Angstgefühlen über erhöhte Reizbarkeit bis hin zu Halluzinationen - Symptome vergleichbar denen einer paranoiden Psychose. Manche Kokainisten werden von Panikanfällen und Todesahnungen gepeinigt; gleichzeitig verspüren sie ungeheuren Drang, sich die Droge erneut zu verschaffen (man spricht von Stoffhunger).
Zu diesen Störungen des Verhaltens kommen - stets bei wiederholten und hohen Dosen - Herz-Kreislauf-Komplikationen bis hin zu Herzinfarkt und Schlaganfall oder auch eventuell tödliche Krämpfe. In den Zeiten zwischen den Rauschperioden fühlen sich Kokainisten depressiv und ausgelaugt, schläfrig und apathisch, leiden zugleich aber unter Stoffhunger.
Die Rolle des "Lustzentrums" im Gehirn
Die Charakterisierung der von Kokain hervorgerufenen Veränderungen auf organischer Ebene war in zweierlei Hinsicht außerordentlich bedeutsam. Zum einen hat sie die Auffassung widerlegt, der Konsum erzeuge allenfalls eine psychische, keine körperliche Abhängigkeit und diene recht gut kontrollierbar der bloßen Entspannung und Stimulierung. Zum anderen war die klinische Relevanz des Problems Anlass für eine Reihe weiterer wissenschaftlicher Untersuchungen, die dann die biochemischen Prozesse im Gehirn ermitteln halfen, die für den Missbrauch von Kokain und wahrscheinlich auch von anderen Drogen verantwortlich sind.
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Wichtig war zunächst einmal zu verstehen, wie die Droge ihre euphorisierende Wirkung entfaltet. Untersuchungen an Nagern in den fünfziger Jahren führten auf die richtige Spur. Jim Olds und Peter Milner postulierten im Gehirn ein Lustzentrum, das normalerweise solche Gefühle erzeugt und von außen stimuliert werden kann. Labortiere wie Mäuse, Ratten und Schimpansen verhalten sich gegenüber Suchtmitteln ähnlich wie Menschen. Können sie sich über einen implantierten Venenkatheter auf Hebeldruck verschiedene Substanzen zuführen, verabreichen sie sich auf Dauer nur solche, die auch Menschen zu Missbrauch veranlassen: Psychostimulantien, Opiate und Beruhigungsmittel.
Man hat mithin ein tierexperimentelles Modell, an dem sich die biochemischen Prozesse, die der Drogenabhängigkeit zugrunde liegen, systematisch unter kontrollierten Bedingungen untersuchen lassen. Weitere Beobachtungen unterstreichen die Analogie zum Menschen noch: Labortiere, die unbegrenzt Zugang zu Drogen erhalten, brauchen immer größere Mengen (der Organismus wird tolerant gegenüber der üblichen Dosis), werden abhängig und bekommen Entzugserscheinungen. Mehr noch, sogar ihr Muster der zwanghaften Aufnahme - kontinuierlich, episodisch oder schubweise - ähnelt für jede Substanz bemerkenswert dem von Drogenabhängigen.
Angriffspunkte von Kokain im Gehirn: Die Hemmung der Neurotransmitter-Wiederaufnahme
Kokain greift, wie man seit längerem weiß, in die chemische Weiterleitung von Nervenimpulsen an Synapsen ein. An diesen Schaltstellen wird auf ein einlaufendes elektrisches Signal hin eine Botensubstanz, ein Neurotransmitter, freigesetzt; er durchquert in Millisekunden den winzigen synaptischen Spalt zur Empfängerzelle und heftet sich dort an spezifische Rezeptoren. Seine Wirkdauer ist begrenzt; er wird entweder in das Senderneuron zurücktransportiert oder durch Enzyme im Spalt abgebaut.
Eben diesen Prozess beeinflusst Kokain: Es hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin, Dopamin und Serotonin und verlängert so deren Aufenthalt im Spalt. Die Blutdrucksteigerung sowie die erhöhte Wachheit und Wachsamkeit beispielsweise resultieren aus einer länger anhaltenden Einwirkung von Noradrenalin auf die innervierte Gefäßmuskulatur beziehungsweise auf Teile des Stammhirns. Die Verhaltens- und Persönlichkeitsveränderungen lassen sich hingegen größtenteils dem Einfluß der Droge auf Systeme zuschreiben, die Signale durch Dopamin übermittelt bekommen.
Identifizierung der Hirnstrukturen, die an der euphorisierenden Wirkung von Kokain beteiligt sind
In welchen Hirnstrukturen Kokain insbesondere seine euphorischen, also seine unmittelbar belohnenden Effekte entfaltet, ließ sich an Tieren ermitteln, die sich die Droge auf Tastendruck intravenös injizieren konnten. Verfügten sie täglich nur begrenzte Zeit über eine kontrollierte Menge Kokain, blieb die Aufnahme konstant. Wurde das Quantum pro Injektion vom Experimentator vermindert oder erhöht, glichen die Tiere dies aus, indem sie die Taste mehr oder weniger oft während der Freigabe betätigten.
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Auf diese Weise ist es auch möglich gewesen, die beteiligten Hirnregionen durch Ausschaltexperimente zu kartieren: Entweder verschmort man dazu winzige Gewebebereiche mittels eingeführter Elektroden, also durch Elektrokoagulation, oder man schädigt - was selektiver ist - durch spezielle injizierte Substanzen lokal nur jene Nervenendigungen, die einen bestimmten Neurotransmitter enthalten. Fallen dadurch Strukturen aus, die an der euphorisierenden Wirkung von Kokain beteiligt sind, sollten die Tiere das Interesse verlieren, sich die Droge weiter zu verabreichen.
Die Untersuchungen haben sich vor allem auf das limbische System konzentriert: mehrere, beim Menschen ringförmig um das Stammhirn angeordnete Kerne, die vorwiegend im vorderen Bereich des Gehirns liegen und miteinander verschaltet sind. Es hat unter anderem mit Emotionen, Stimmungen und Motivationen (Trieben) zu tun. Vermutlich sind die Kerne Teil des Lustzentrums. In einigen ist Dopamin der vorherrschende Neurotransmitter; er scheint für motivationale Prozesse wichtig zu sein.
Die Annahme, dem limbischen System komme eine wichtige Rolle bei der belohnenden Wirkung von Kokain zu, hat sich durch Untersuchungen im Laufe der achtziger Jahre bestätigt. Zerstört man den Nucleus accumbens septi oder schädigt sogar nur die dopaminhaltigen Nervenendigungen dort mit dem toxisch wirkenden 6-Hydroxydopamin, so verliert ein Teil der Ratten völlig das Interesse an der Droge.
Einen ähnlichen Effekt hat eine Schädigung der dopaminhaltigen Nervenenden im Mandelkernkomplex (Amygdala-Komplex), einer anderen Schlüsselstruktur des limbischen Systems. Eine weitere mit der akuten euphorisierenden Wirkung des Kokains in Zusammenhang stehende Region scheint schließlich der präfrontale Cortex zu sein, ein ganz vorn an der Stirn liegender Bereich der Großhirnrinde; er enthält ebenfalls Dopamin und ist mit verschiedenen anderen Regionen des limbischen Systems verschaltet. Schädigt man aber nicht zu diesem System gerechnete dopaminhaltige Strukturen wie den Streifenkörper (das Corpus striatum), bedienen sich die Ratten kaum anders als zuvor der Droge.
Direkte Beweise, daß die dopaminvermittelte Signalübertragung im Nucleus accumbens angeregt wird, wenn Ratten sich gewissermaßen einen Kokainschuß gesetzt haben, lieferten Messungen des Transmittergehalts im lebenden Gehirn.
Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)
SNDRI hemmen die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) durch Blockade der für die Aufnahme zuständigen Transporter der präsynaptischen Nervenzellen. Durch diese Wiederaufnahmehemmung erhöht sich die Konzentration der Botenstoffe und ihre Wirkung hält länger an.
SNDRI können bei folgenden Erkrankungen angewendet werden:
- ADHS
- Depression
- Narkolepsie
Weiterhin sind sie dafür bekannt als Anorektikum oder als Nicotin-Entwöhnungsmittel wirken zu können.
Wichtige Hinweise zur Anwendung von SNDRI
Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchgeführt werden. SNDRI dürfen nur mit Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden, da sie die Krampfschwelle senken können. Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Zweckentfremdung, Missbrauch und Fehlgebrauch von SNDRI überwacht werden. Methylphenidathaltige Arzneimittel können zu einem falsch positiven Laborwert für Amphetamine führen. Da Bupropion eine Amphetamin-ähnliche chemische Struktur aufweist, kann es, insbesondere für Amphetamine, zu falsch positiven Resultaten führen. Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken verbunden.
Beispiele für NDRI
Zu den NDRI zählen die Wirkstoffe:
- Amineptin
- Bupropion
- Mazindol
Dopamintransporter (DAT) und Dopaminabbau
Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut. Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden.
DAT nehmen Dopamin aus dem Extrazellulärraum (wieder) auf und transportieren es in die Zelle. Mit der Wiederaufnahme regulieren die DAT die zeitliche Verfügbarkeit von primär phasisch und weniger tonisch frisch ausgestoßenem Dopamin im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals, denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von zuvor ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist neu ausgestoßenes Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von Dopamin aus früheren Ausstößen sauber zu übertragen. DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum.
Werden durch Kokain 60 bis 70 % der Dopamintransporter blockiert, erhöht dies das Dopaminniveau im synaptischen Spalt und verringert zugleich die Acetylcholin-Ausschüttung. Es entsteht eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung.
DAT bei ADHS
ADHS-Betroffene haben nach Volkow et al. Andere Untersuchungen fanden eine erhöhte Anzahl von DAT bei ADHS-Betroffenen, wobei allerdings sehr kleine Probandenzahlen untersucht wurden. Da der Dopaminspiegel im Striatum ein umgekehrtes Abbild der Dopaminwerte im rechten mPFC darstellt, wären bei ADHS-HI und ADHS-C in der Folge dauerhaft erniedrigte Dopaminspiegel im Striatum zu erwarten.
Dopaminfreisetzung durch DAT
DAT können - mindestens in der Substantia nigra - zudem Dopamin freisetzen. Während der D2-Dopamin-Autorezeptor bei hohem extrazellulärem Dopamin die Freisetzung herunterreguliert, fördert der DAT bei niedrigem Dopamin die Dopaminfreisetzung.
NET und Dopaminabbau
Der Noradrenalintransporter (NET) ist im PFC häufig und im Striatum selten vertreten, während der DAT im PFC selten und im Striatum häufig ist.
Dopaminwiederaufnahmehemmer und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen. Als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die den Noradrenalintransporter (NET) hemmen.
Uptake-2-Transporter: PMAT und OCT
PMAT und OCT sind sogenannte Uptake-2-Transporter, da sie eine geringe Affinität bei zugleich rund 80-fach höherer Transportkapazität als die Uptake-1-Transporter wie DAT, NET oder SERT haben. Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen.
OCT3 ist der häufigste OCT im Gehirn. Methylphenidat bindet selektiv an OCT1 und weder an OCT2, OCT3 oder PMAT.
COMT und Dopaminabbau
Das Enzym COMT metabolisiert überwiegend Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin), durch O-Methylierung. Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. COMT metabolisiert neben Dopamin auch Levodopa und hemmt so die Dopamin-Synthese.
Träger mindestens eines Met-Allels zeigten größere Taskwechselkosten (d.h. eine geringere kognitive Flexibilität) als Träger des homozygoten Val/Val COMT-Gens.
Östrogene verringern die COMT-Transkription. Kurz vor dem Eisprung sowie (etwas schwächer) ca. 1 Woche nach dem Eisprung) ist der Dopaminabbau im PFC daher deutlich verringert. Vor der Menstruation ist der Dopaminabbau spürbar erhöht.
Serotonin und Kokainsucht
Im Laufe der Zeit verlieren etwa 20 % der chronischen Kokainkonsumenten die Kontrolle und werden süchtig. Es gibt Hinweise darauf, dass die unterschiedliche Wirksamkeit des Serotonin-(5-HT)-Systems im Gehirn an der Anfälligkeit für Drogensucht beteiligt sein könnte. Kokain bindet an 5-HT-Transporter, um die 5-HT-Wiederaufnahme zu blockieren. Das erhöhte extrazelluläre 5-HT aktiviert 5-HT1B-Rezeptoren und verursacht eine präsynaptische Depression einer Projektion vom orbitofrontalen Kortex zum dorsalen Striatum.
Beim Kokainkonsum wirken im Gehirn zwei Kräfte: Dopamin einerseits, dessen plötzlicher Anstieg zu Konsumzwang führt, und Serotonin andererseits, das diesen Zwang bremst. Abgesehen von der Dopaminerhöhung hat jede Substanz ihre eigene Spezifität und Wirkung auf das Gehirn.
Neurotransmitter-Inaktivierung und Transportproteine
Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf biochemischer Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Die Neurotransmitter werden präsynaptisch ausgeschüttet und docken postsynaptisch an spezifische Rezeptoren anderer Neuronen an, wo sie erregend oder hemmend wirken. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist.
Nach der Signalübertragung müssen die Transmittermoleküle aus dem Spalt verschwinden, damit die Synapse wieder neu funktionsfähig wird. Transportproteine sorgen für die Wiederaufnahme des Transmitters im Neuron, wo er entweder wiederverwertet oder abgebaut wird.
Acetylcholin wurde als erster Neurotranmitter entdeckt. Serotonin ist auch außerhalb des zentralen Nervensystems weit verbreitet und beeinflusst Schmerzempfinden, Schlaf- und Wachrhythmus und den Gemütszustand. Dopamin spielt als Botenstoff im Belohnungszentrum eine Rolle und ist für die Steuerung willkürlicher Bewegungen wichtig.
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