Hereditäre Spastische Ataxie: Ursachen, Symptome und Behandlungsmöglichkeiten

Ataxien sind Störungen der Bewegungsabläufe, die auf Fehlfunktionen im peripheren Nervensystem, im Rückenmark oder im Gehirn zurückzuführen sind. Dabei kommt es zu Koordinationsschwierigkeiten verschiedener Muskelgruppen. Man unterscheidet zwischen nicht-erblichen und erblichen Formen der Ataxie. Während einige Ataxien im Rahmen von Stoffwechselerkrankungen, Schilddrüsenfehlfunktionen oder Tumorerkrankungen auftreten, sind andere, wie die Friedreich-Ataxie und Morbus Huntington, vererbbar.

Die hereditäre spastische Ataxie stellt eine besondere Herausforderung dar, da sie sowohl Merkmale der Ataxie (Koordinationsstörung) als auch der spastischen Spinalparalyse (Muskelsteifheit und Schwäche) vereint.

Ursachen der hereditären spastischen Ataxie

Die Ursachen von Bewegungsstörungen, insbesondere der spastischen Ataxie, sind oft unklar. Es wird jedoch vermutet, dass unerkannte, vererbte Gendefekte eine Rolle spielen könnten. Diese sind jedoch bei Familien mit einzelnen Erkrankten meist schwer zu identifizieren.

Genetische Grundlagen

Hereditäre spastische Spinalparalysen (HSP) sind eine Gruppe erblicher degenerativer Erkrankungen des Rückenmarks, die zu einer fortschreitenden Gangstörung aufgrund von Spastik und Schwäche der Beinmuskulatur führen. Trotz ihrer Seltenheit ist die HSP keine einheitliche Erkrankung, sondern teilt sich in mehr als 100 genetisch definierte Subtypen auf. Die Erkrankung ist erblich und kann einem autosomal-dominanten, autosomal-rezessiven oder X-chromosomal-rezessiven Erbgang folgen, was bedeutet, dass in einer Familie mehrere Personen oder auch nur eine Einzelperson betroffen sein können.

Der technische und bioinformatische Fortschritt hat das Verständnis der Genetik bei der HSP in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Heute sind über 40 Gene und 35 weitere Genorte bekannt, die mit der HSP in Zusammenhang stehen. Die Kenntnis über weitere Betroffene in der Familie kann wichtige Informationen zur Einordnung der Erkrankung liefern.

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Es gibt nicht einen bestimmten Gendefekt, der zur HSP führt, sondern viele verschiedene. Die HSP ist eigentlich eine Gruppe von Erkrankungen, von denen jede durch Defekte in einem ganz spezifischen Gen verursacht wird. Die verschiedenen Unterformen der HSP werden, je nach dem ursächlichen Gen, durchnummeriert, beginnend bei SPG1 (Spastic Paraplegia Gene 1) bis aktuell SPG79. Darüber hinaus gibt es aber weitere Unterformen der HSP, für die keine SPG-Nummer vergeben wurde; diese werden meistens direkt nach dem assoziierten Gen benannt. Die häufigste Unterform der HSP ist die SPG4, die durch Veränderungen im SPAST-Gen hervorgerufen wird.

Weitere mögliche Ursachen

Verschiedene Stoffwechselstörungen, Entzündungen des Rückenmarks oder Tumoren können ebenfalls zu dem Bild einer spastischen Spinalparalyse führen.

Symptome der hereditären spastischen Ataxie

Die Symptome der hereditären spastischen Ataxie können vielfältig sein und variieren je nach der spezifischen genetischen Ursache und dem Fortschreiten der Erkrankung.

Leitsymptome

• Spastik: Eine erhöhte Muskelspannung, die zu Steifheit und Schwierigkeiten bei der Bewegung führt. Betroffene klagen z. B. über Muskelsteifigkeit.
• Schwäche der Beine: Eine fortschreitende Muskelschwäche, die das Gehen erschwert.
• Ataxie: Koordinationsstörungen, die sich in einem unsicheren Gang, Schwierigkeiten bei feinmotorischen Aufgaben und Gleichgewichtsproblemen äußern können.

Zusätzliche Symptome

Zusätzlich zu den Leitsymptomen können vielfältige Zusatzsymptome auftreten, darunter:

• Koordinationsstörungen (Ataxie)
• Störungen von Denken oder Gedächtnis
• Sprech- und Schluckstörungen
• Sehstörungen
• Blasen- oder Mastdarmstörungen
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Kognitive Störungen und Demenz
• Augenbewegungsstörungen
• Epileptische Anfälle
• Steifheit der Muskeln (Spastik)

Bei den meisten Patienten finden sich Steifigkeit (Spastik) und Lähmung beider Beine, gelegentlich ist jedoch im Anfangsstadium ein Bein stärker betroffen als das andere. Die Motorik der Arme ist, außer manchmal bei den komplizierten Formen, nicht auffällig. Vom Patienten wird eine Gangunsicherheit oder ein Schwächegefühl der Beine beim Gehen wahrgenommen. Das Gehen ist erschwert, es zeigt sich ein „gestelzter Gang“ bzw. „Scherengang“, und häufig wird im weiteren Verlauf die Verwendung von Hilfsmitteln notwendig. Die Erkrankung kann zusätzlich mit einer Blasenentleerungsstörung einhergehen.

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Begleiterscheinungen

Trotz der Grunderkrankung HSP kann somit jeder Betroffene ganz individuelle Begleiterscheinungen und Probleme haben.

• Urologische Beschwerden: Studien zeigen, dass ungefähr 70 Prozent der HSP-Patienten urologische Beschwerden haben. Mehr als 25 Prozent berichten über zu häufige WC-Gänge, jeder Zweite über nicht zu unterdrückenden, schnellen Harndrang.
• Darmprobleme: Die wenigen vorhandenen Studien berichten über eine Häufigkeit von ca. 15 Prozent chronischer Verstopfung (Obstipation), ca. 50 Prozent Blähungen (Meteorismus, Flatulenz) und ca. 12 Prozent Stuhlinkontinenz.
• Sexuelle Störungen: Eine sexuelle Störung der Betroffenen bezieht oft auch die Sexualität der Lebenspartner mit ein. Potenzstörungen der Männer sind häufig gut behandelbar, auch für Lubrikationsstörungen (fehlende Feuchtigkeit der Scheide) gibt es Lösungen.
• Schmerzen: Es gibt viele HSP-Betroffene, die keine Schmerzen haben! Falls jedoch Schmerzen vorliegen, so bezeichnet man diese als chronisch, sofern sie länger als sechs Monate andauern.
• Blasenprobleme: Etwa 60 bis 80 % der Personen mit einer Spastik sind zusätzlich von Blasenproblemen betroffen.

Friedreich Ataxie

Die Friedreich Ataxie ist eine seltene, degenerative Multisystemerkrankung, das bedeutet, dass mehrere Körper-Systeme betroffen sind. Die ersten Symptome der Friedreich Ataxie treten am häufigsten um die Pubertät herum auf, seltener in der frühen Kindheit und in einigen Fällen erst später im Leben.

Symptome:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose)
• Fußverkrümmung (sog. Hohlfüße „Friedreich Fuß, pes cavus)
• Herzwandverdickung (Kardiomyopathie)
• Sehstörungen
• Hörstörungen
• Diabetes mellitus

Spinozerebellären Ataxie

Über 40 Formen der Spinozerebellären Ataxien wurden bislang entdeckt. Allen Formen gemeinsam ist eine Schädigung des Kleinhirns, welche in einer Koordinationsstörung der Bewegungsabläufe (Ataxie) resultiert. Das Auftreten weiterer Symptome und der Verlauf unterscheiden sich je nach Form.

Symptome:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Kognitive Störungen und Demenz
• Augenbewegungsstörungen
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Epileptische Anfälle
• Steifheit der Muskeln (Spastik)

Multiple Systematrophie (MSA)

Bei einem Teil der MSA-Patienten beginnt die Erkrankung mit autonomen Störungen, wie Drangsymptomatik der Blase oder erektiler Dysfunktion.

Die zerebelläre Ataxie bei der MSA-C ist wie bei vielen anderen degenerativen Ataxie- Erkrankungen durch Symptome gekennzeichnet, die auf eine diffuse Schädigung des Kleinhirns hinweisen. Die zerebelläre Ataxie umfasst Gang- und Standataxie, Ataxie der Extremitäten, Aktionstremor, Sprechstörung und zerebelläre Störungen der Okulomotorik. Die Beteiligung der Pyramidenbahn bei der MSA zeigt sich meistens durch Steigerung der Muskeleigenreflexe und ein positives Babinski-Zeichen. Eine spastische Erhöhung des Muskeltonus ist nur bei sehr wenigen Patienten nachweisbar.

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Orthostatische Hypotonie (Absinken des Blutdruckes im Stehen) ist zusammen mit Störungen der Blasenfunktion die wichtigste autonome Funktionsstörung bei der MSA. Neurogene Blasenstörungen sind bei mehr als der Hälfte der MSA-Patienten vorhanden und nehmen im Verlauf an Häufigkeit und Schwere zu. Im Vordergrund steht meist eine Inkontinenz. Bei männlichen MSA-Patienten ist eine Erektionsstörung fast die Regel. Eine charakteristische und früh im Krankheitsverlauf auftretende Störung ist die REM-Schlaf-Verhaltensstörung.

Diagnose der hereditären spastischen Ataxie

Eine abgesicherte Diagnose durch eine auf die speziellen Anforderungen abgestimmte Untersuchung sollte daher Grundlage jedes Therapieansatzes sein.

Klinische Untersuchung und Anamnese

Die Diagnosestellung erfolgt vorrangig klinisch aus der Anamnese, der ausführlichen klinisch- neurologischen Untersuchung und Zusatzbefunden (MRT, Nervenwasseruntersuchung, neurophysiologische Untersuchungen), um andere mögliche Ursachen für eine fortschreitende Querschnittslähmung auszuschließen. Die Kenntnis über weitere Betroffene in der Familie kann wichtige Informationen zur Einordnung der Erkrankung liefern.

Technische Untersuchungen

Folgende Untersuchungen können unter anderem hilfreich sein:

• Kernspintomographie von Gehirn und Rückenmark, ev. mit Gabe von Kontrastmittel
• Nervenwasserungersuchung: Diese dient v.a.

Genetische Untersuchungen

Entscheidend für die Diagnosestellung einer HSP sind genetische Untersuchungen. Diese stellen die einzige Möglichkeit dar, die Diagnose einer HSP zweifelsfrei zu sichern und ermöglichen in einigen Fällen eine gezieltere Behandlung der Erkrankung. Mit modernen diagnostischen Verfahren wie einer Exom- oder Genomsequenzierung lässt sich die Diagnose einer HSP derzeit in rund zwei Drittel der Fälle sichern. Für die genetische Untersuchung benötigen wir zumeist nur eine Blutprobe; seltener sind weiterführende Untersuchungen z.B. aus einer Hautprobe notwendig.

Instrumentelle 3D-Ganganalyse

In einigen Fällen ist zur besseren Therapieplanung eine Instrumenten-gestützte Ganganalyse hilfreich. Hierbei wird die Gangfunktion einschließlich genauer Bestimmung der Gelenkwinkelverläufe von Hüfte-, Knie und Sprunggelenk sowie entsprechende Gelengbelastungen und -Leistungen beim Gehen dreidimensional erfasst. Darüber hinaus wird über dynamische Elektromyographie die Aktivität der oberflächlich liegenden Muskulatur beim Gehen bestimmt. Die Methode eignet sich damit zur detaillierten Diagnostik der Gangfunktion, die durch typische bildgebende Verfahren wie MRT und CT nicht zugänglich ist, da diese allein die Anatomie, nicht jedoch die Funktion bzw. Fehlfunktion darstellen.

Therapie der hereditären spastischen Ataxie

Eine ursächliche Behandlung der HSP ist bisher nicht bekannt; im Vordergrund stehen funktionserhaltende Therapien, die zum Ziel haben, die Mobilität und Lebensqualität zu verbessern und über eine lange Zeit zu erhalten. In unserer Ambulanz wird großer Wert darauf gelegt, für jeden Patienten hierbei die individuell geeignete symptomatische Therapie zu finden. Es gibt verschiedene Ansätze, wie man Menschen mit HSP therapeutisch unterstützen kann. Inwieweit sich diese Behandlungsansätze tatsächlich als hilfreich erweisen, muss individuell getestet werden, da sich die HSP bei jedem Betroffenen anders auswirkt.

Medikamentöse Therapie

Viele der Symptome einer HSP lassen sich medikamentös lindern. Wenn der erhöhte Muskeltonus (Spastik) zu Schmerzen, Verspannung, störenden Muskelzuckungen oder einer eingeschränkten Bewegungsfähigkeit führt, können antispastische Medikamente eingesetzt werden. In ähnlicher Weise gibt für viele der möglichen Begleitsymptome der HSP Behandlungsmöglichkeiten.

Unsere Schwerpunkte sind hierbei:

• Beratung zu und Einleitung medikamentöser oraler Therapien (Baclofen, Tizanidin, Pridinol, off-label-Therapien mit Fampridin, Cannabinoiden)
• Beratung, Einleitung und Durchführung lokaler antispastischer Therapie mit Botulinumtoxin (off-label)
• Beratung zu und Einleitung einer Therapie mit einer Medikamentenpumpe zur intrathekalen Baclofen-Applikation ("Baclofen-Pumpe")

Physikalische Therapie

Wesentich ist körperliche Bewegung, Sport und eine regelmäßige, möglichst 2 mal wöchentliche Physiotherapie. Im Rahmen des Forschungsnetzwerkes TreatHSP haben wir mit dem Moove-Trainingsprogramm ein Physiotherapieprogramm speziell für die HSP entwickelt.

Detaillierte Beratung zu physikalischen Therapien (Sport-Rehabilitation, Physiotherpie, Ergotherapie, Logopädie, etc.)

• Krankengymnastik (Bobath, Propriozeptive Neuromuskuläre Fazilitation/PNF, Vojta)
• Repetitives, aufgaben­spezifisches Training
• Dehnen, Funktionstraining, Massage
• Wärme-/Kälte-Therapie, Fango, Infrarot, med.

Hilfsmittelversorgung

Der bewusste und gezielte Einsatz von Hilfsmitteln kann die Gangsicherheit, Mobilität und Bewegungsradius im Alltag verbessern und so die Lebensqualität steigern. Gerne beraten wir individuell, welche Hilfsmittel für Sie geeignet sind. Wir arbeiten in dieser Frage auch eng mit der Technischen Orthopädie des Zentrums für Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie in Schlierbach zusammen.

Beratung zur individuellen Hilfsmittel-Versorgung (Gehhilfen, Rollstuhl-Lösungen, funktionelle Elektrostimulationssysteme)

Weitere Therapieansätze

• Ernährungsberatung: Ernährungsberatung mit metabolischer und endokrinologischer Beratung
• Symptomatische Therapie: Symptomatische Therapie von Blasenstörungen
• Sozialmedizinische Beratung: Eingebettet in das Zentrum für Seltene Bewegungserkrankungen bieten wir den Betroffenen die Möglichkeit zur sozialmedizinischen Beratung an, z.B. hinsichtlich Schwerbehindertenausweis, Pflegegrad, Berentung.
• Operative Therapien: In seltenen Fällen sind operative Therapien, z.B. Sehnenverlängerungen oder eine Myofasziotomie (sog. Ulzibat-Methode) hilfreich. Diese sollten jedoch nur nach ausführlicher Beratung in einem interdisziplinären Team aus erfahrenen Orthopäden und Neurologen eingesetzt werden.
• Entspannungstechniken: Neben der Einnahme von Medikamenten können auch Entspannungstechniken (Krankengymnastik) bei Inkontinenz gute Hilfestellung leisten.
• Logopädie: Sprach-, Sprech- und Schlucktraining (Logopädie).

Aktuelle Forschung

Neben den aktuell verfügbaren Behandlungsmethoden werden mehrere Therapieansätze für die HSP erprobt, die darauf abzielen, die Auswirkungen der Gendefekte bei der HSP zu korrigieren. Diese werden in Modellsystemen, wie z. B. in Maus-Modellen oder Nervenzell-Kulturmodellen aus menschlichen Stammzellen, getestet. Parallel ist es entscheidend, auf vielen Ebenen die Voraussetzungen zu schaffen, dass erfolgreich klinische Studien zur HSP durchgeführt werden können. Dies wird im Englischen als „trial readiness“ bezeichnet. Dazu gehört, dass verlässliche Daten über den Verlauf der verschiedenen HSP-Formen verfügbar sind. Hierfür müssen möglichst viele HSP-Betroffene in einem HSP-Register erfasst werden. Das deutschlandweite HSP-Register wird in Tübingen koordiniert; HSP-Zentren aus ganz Deutschland, die an das Forschungsnetzwerk TreatHSP (www.treathsp.net) oder das Netzwerk des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) angebunden sind, tragen Daten zum HSP-Register bei.

Entscheidend ist aber auch, dass wir herausfinden, wie sich ein Therapieerfolg in einer klinischen Studie überhaupt messen lässt. Intensiv wird daher in Deutschland und an vielen anderen Stellen auf der Welt an sogenannten „klinischen Outcome-Parametern“ gearbeitet, die möglichst sensibel anzeigen sollen, ob eine Therapie anschlägt. Mögliche Outcome-Parameter sind neben der klinischen Untersuchung mit der Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) auch sog. Um diese speziellen Untersuchungsmethoden weiterzuentwickeln, sind wir auf die Mitarbeit von Betroffenen in regelmäßigen Kontrolluntersuchungen angewiesen. Nur wenn Ärzte, Wissenschaftler und Betroffene gut zusammenarbeiten, werden wir dem Ziel neuer Behandlungsmöglichkeiten für die HSP näherkommen.

Omaveloxolon zur Behandlung der Friedreich Ataxie

Am 12. Februar 2024 hat die Europäische Kommission Omaveloxolon (SKYCLARYSâ) der Firma Biogen für Patienten mit einer Friedreich Ataxie im Alter von 16 Jahren oder älter in der Europäischen Union zugelassen.

In der MOXIe-Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie, wurde bereits festgestellt, dass Omaveloxolon die neurologischen Funktionen (gemessen anhand der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala, mFARS) deutlich verbessert. Auch in der nicht-verblindeten Verlängerungsphase der MOXIe Studie zeigte sich eine anhaltende Verbesserung dieser Bewertungskala (mFARS) nach 3 Jahren Einnahme von Omaveloxolon. Die Zulassung ist ein erster Meilenstein für Menschen mit Friedreich Ataxie, einer fortschreitenden genetisch-bedingten neurodegenerativen Erkrankung.

Für die Einnahme von Omaveloxolon müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein, u.a. ist ein Alter von mindestens 16 Jahren erforderlich und es darf keine schwerwiegende Herzerkrankung vorliegen.

Leben mit hereditärer spastischer Ataxie

Die Diagnose einer hereditären spastischen Ataxie kann eine große Herausforderung darstellen. Es ist wichtig, sich umfassend über die Erkrankung zu informieren, sich mit anderen Betroffenen auszutauschen und professionelle Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Umgang mit der Erkrankung

Dennoch ist eine genaue Diagnose sowohl für den Umgang mit der Erkrankung als auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze von großer Bedeutung.

Unterstützung und Beratung

Sowohl HSP-Betroffenen als auch deren Angehörigen bieten wir eine qualifizierte genetische Beratung und die Möglichkeit zur Testung auf Anlageträgerschaft an.

Für Menschen mit chronischen Erkrankungen werden die jeweiligen Anwendungen von den Krankenkassen als „ausserhalb des Regelfalls“ (d.h. außerhalb des Arzt-Budgets) verschrieben.

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