Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist ein entscheidendes diagnostisches Instrument bei akut- und chronisch-entzündlichen Prozessen des zentralen Nervensystems (ZNS). Der Nachweis von Herpes-Antikörpern im Liquor kann auf verschiedene Ursachen hinweisen, von akuten Infektionen bis hin zu Reaktivierungen latenter Viren. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen für das Vorhandensein von Herpes-Antikörpern im Liquor, die diagnostischen Verfahren und die klinische Bedeutung dieser Befunde.
Einführung
Akute ZNS-Infektionen manifestieren sich häufig als Meningitis (Hirnhautentzündung), Meningoenzephalitis (Entzündung des Gehirns und der Hirnhäute) oder Enzephalitis (Entzündung des Gehirns). Diese Erkrankungen können durch bakterielle Erreger, Viren oder Parasiten verursacht werden. Auch bei der Differenzialdiagnostik nicht-infektiöser Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) spielt die Liquoruntersuchung eine wichtige Rolle.
Diagnostik von ZNS-Infektionen
Um eine ZNS-Infektion nachzuweisen, ist es wichtig, zwischen intrathekal produzierten Antikörpern und solchen, die aus dem Blut in den Liquor gelangt sind, zu unterscheiden. Hierfür werden die Konzentrationen der erregerspezifischen Antikörper sowie der entsprechenden Immunglobulinklassen (Gesamt-IgG bzw. -IgM) und des Albumins sowohl im Liquor als auch im Serum des Patienten bestimmt.
Antikörperindex (AI)
Ein Maß für die intrathekale erregerspezifische Antikörperproduktion ist der Antikörperindex AI (Synonym: relativer Liquor-Serum-Quotient LSQrel). Dieser errechnet sich als Anteil erregerspezifischer Antikörper am Gesamt-IgG bzw. -IgM des Liquors im Verhältnis zum Anteil erregerspezifischer Antikörper am Gesamt-IgG bzw. -IgM des Serums. Ein AI > 1,5 ist ein Hinweis auf eine intrathekale Synthese erregerspezifischer Antikörper.
CXCL13-Bestimmung
Zusätzlich zur Bestimmung spezifischer Antikörper ist auch die Untersuchung des Chemokins CXCL13 im Liquor für den Nachweis von Infektionen hilfreich. Hohe Konzentrationen an CXCL13 im Liquor werden häufig schon im frühen Stadium der Erkrankung beobachtet - oftmals sogar, bevor Antikörper gegen Erreger messbar sind.
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Herpesviren als Ursache für ZNS-Infektionen
Mehrere Herpesviren können ZNS-Infektionen verursachen und somit zum Nachweis von Herpes-Antikörpern im Liquor führen. Zu diesen Viren gehören:
- Herpes-simplex-Virus (HSV): HSV ist ein wichtiger Enzephalitis-Erreger, sowohl bei Primärinfektionen als auch bei Reaktivierungen.
- Varicella-Zoster-Virus (VZV): VZV verursacht Varizellen (Windpocken) bei exogener Erstinfektion und Herpes zoster (Gürtelrose) bei endogener Reaktivierung.
- Epstein-Barr-Virus (EBV): EBV kann ebenfalls ZNS-Infektionen verursachen, obwohl dies seltener vorkommt.
Varicella-Zoster-Virus (VZV) und neurologische Komplikationen
Das Varicella-Zoster-Virus (VZV) aus der Familie der Herpesviridae verursacht bei exogener Erstinfektion Varizellen (Windpocken). Danach kommt es zu einer Erregerpersistenz in den Spinal- bzw. Hirnnervenganglien. Wird das Virus reaktiviert, entsteht das Krankheitsbild des Herpes zoster, umgangssprachlich als Gürtelrose bezeichnet. Die häufigste chronische Folgeerscheinung des akuten Herpes zoster ist die postzosterische Neuralgie. Betroffene leiden unter Schmerzen, die drei Monate und länger nach Abheilung der Hautläsionen fortbestehen. Daneben gibt es ein breites Spektrum weiterer neurologischer Komplikationen.
Zoster-assoziierte Vaskulopathie
Die VZV-Reaktivierung kann in einer Vaskulopathie resultieren, bei der zerebrale Gefäße vom VZV infiziert werden. Dazu passt auch das erhöhte Risiko für Schlaganfälle in Assoziation mit Herpes zoster. Von der Vaskulopathie können sowohl große als auch kleine zerebrale Arterien betroffen sein. Es zeigen sich entzündliche Infiltrate, bestehend aus Makrophagen sowie T-Zellen und Virus-DNA und -Anitgen können nachgewiesen werden. Histologisch zeigen sich für virale Infektionen typische Veränderungen wie multinukleäre Riesenzellen und Einschlusskörperchen.
Als klinische Korrelate sind neben Schlaganfällen transitorische ischämische Attacken, zerebrale Aneurysmen, zervikale arterielle Dissektionen, Hirnblutungen, Rückenmarksinfarkte und periphere Thrombosen beschrieben. Zur Diagnose eignen sich bildgebende Verfahren wie zerebrales CT oder MRT und die Angiographie. Als sensitivste Methode zum Nachweis einer Zoster-assoziierten Vaskulopathie gilt der Nachweis von anti-VZV-IgG-Antikörpern im Liquor, die nur bei Erkrankten auftreten. Nur wenn der Nachweis der IgG-Antikörper der der Nachweis von VZV-DNA im Liquor negativ ist, kann eine Zoster-assoziierte Vaskulopathie sicher ausgeschlossen werden. Zur Therapie gibt es bisher nur wenige Daten, welche orale Glukokortikoide für ein bis zwei Wochen und eine zweiwöchige intravenöse Aciclovir-Gabe beschreiben.
Riesenzellarteriitis
Die Ätiologie der Riesenzellarteriitis (RZA) ist bislang weitgehend ungeklärt. Eine genetische Prädisposition wird vermutet. Externe Faktoren, unter anderem eine VZV-Infektion, und die damit verbundene Immunantwort scheinen den Ausbruch der RZA zu triggern.
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Die Evidenz aus Studien ist insgesamt gering. In dem Review werden aber mehrere Studien zitiert, welche VZV-DNA und VZV-Antigen in Proben der Temporalarterien betroffener Patienten nachweisen konnten. Die Möglichkeit falsch-positiver Resultate in der Immunhistochemie aufgrund von Kreuzreaktivitäten wird ebenfalls diskutiert. Hier sind demnach weitere Studien nötig. Eine Therapie mit Glukokortikoiden und Aciclovir wird dennoch bei positivem Virusnachweis angesprochen, da die RZA der Temporalarterien unbehandelt zum irreversiblen Erblinden führen kann.
Enzephalitis
Bei etwa 0,25% aller Zoster-Erkrankungen kann eine Meningoenzephalitis auftreten. Diese Zahlen könnten allerdings auch zu tief angesetzt sein, da milde Verlaufsformen nicht unbedingt entdeckt werden. Schwere Verläufe treten meist bei immunsupprimierten Patienten auf.
Im Liquor zeigt sich eine Pleozytose, VZV-DNA ist im Liquor nachweisbar und in manchen Fällen auch anti-VZV-IgG-Antikörper. Auch hier werden zur Therapie orale Glukokortikoide für sieben Tage und Aciclovir intravenös für zehn bis 14 Tage empfohlen.
Motorische Radikulopathie
Motorische Defizite treten klassischerweise etwa zwei Wochen nach den Hautläsionen auf, aber der zeitliche Abstand kann zwischen Tagen und bis zu vier Monaten variieren. Die Pathogenese dahinter ist bislang kaum verstanden. Eine VZV-assoziierte Myelitis wird als möglicher Auslöser vermutet. Der Nachweis von VZV-DNA im Liquor kann hier ebenfalls bei der Diagnose unterstützen.
In etwa 10% der Fälle treten die motorischen Defizite nicht in dem Dermatom auf, welches von den Hautläsionen betroffen war. Die Prognose ist gut, wobei nach Erfahrung des Autors die motorischen Defizite bei manchen Patienten nicht mehr gänzlich verschwinden. Auch hier wird die Therapie mit oralen Glukokortikoiden und intravenöser Aciclovir-Gabe empfohlen.
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Zoster sine herpete
Der Zoster sine herpete (ZSH) ist definiert als unilateraler dermatomaler Schmerz ohne Hautläsionen bei virologischem und/oder serologischem Nachweis einer VZV-Infektion. Hier ist es bisweilen schwierig eine Kausalität herzustellen, da die charakteristischen kutanen Läsionen fehlen.
Zur Diagnose wird auch hier der Nachweis von VZV-DNA im Liquor oder im peripheren Blut beschrieben und/oder der Nachweis von anit-VZV-IgG-Antikörpern im Liquor.
Herpes Simplex Virus (HSV)
Das Herpes Simplex Virus (HSV) kann ebenfalls ZNS-Infektionen verursachen, insbesondere die Herpes-simplex-Enzephalitis. Es gibt zwei Typen von HSV:
- HSV-1: Verursacht häufig Infektionen im Bereich der Mundschleimhaut (Herpes labialis) und des Auges (Keratokonjunktivitis herpetica).
- HSV-2: Verursacht überwiegend Infektionen im Genitalbereich (Herpes genitalis).
Bei einem Primärinfekt oder einer Reaktivierung kann eine Virämie zur Infektion des ZNS führen (Meningitis oder Enzephalitis), wobei besonders immunsupprimierte Patienten und Neugeborene gefährdet sind.
Diagnostik bei HSV-Infektionen
Bei Verdacht auf eine HSV-Enzephalitis ist die PCR aus Liquor die Methode der Wahl. Der Anti-HSV1/2-Liquor-ELISA ist für die Bestimmung einer Erreger-spezifischen intrathekalen Antikörpersynthese geeignet und unterstützt die Diagnose von akut- oder chronisch entzündlichen Prozessen des ZNS. Um zwischen intrathekal produzierten und aus dem Blut in den Liquor gelangten Antikörpern unterscheiden zu können, müssen die Erreger-spezifischen Antikörper im Liquor und Serum ins Verhältnis zueinander und zum Gesamt-IgG gesetzt und der relative Liquor/Serum-Quotient LSQ berechnet werden. Antikörper gegen Herpes simplex-Viren lassen sich bei nahezu allen Patienten während der Erkankung oder nach deren Ablauf im Serum nachweisen.
Therapie bei HSV-Infektionen
Es steht eine Reihe von wirksamen Virustatika zur Verfügung. Bei Haut- und Schleimhauterkrankungen erfolgt die Therapie i. d. R. lokal. Bei schweren Infektionen (Enzephalitis, Herpes neonatorum) und Immunsupprimierten sollte eine i.v. Antikörper werden bei Primärinfektion gebildet und bleiben lebenslang nachweisbar.
Varizellen (Windpocken) und Herpes Zoster (Gürtelrose)
Varizellen (Windpocken) und Herpes Zoster (Gürtelrose) werden durch das Varicella-Zoster-Virus (VZV) verursacht. Varizellen treten bei exogener Erstinfektion auf, während Herpes Zoster eine endogene Reaktivierung des Virus darstellt.
Epidemiologie und Risikofaktoren
Der Herpes zoster tritt gehäuft bei älteren Menschen jenseits des fünften Lebensjahrzehntes auf. Man kann davon ausgehen, dass jeder Zweite, der das 85. Lebensjahr erreicht, mindestens einmal an Zoster erkrankt. Zu den Risikofaktoren für eine Reaktivierung gehören:
- Maligne Erkrankungen und Stammzelltransplantationen
- Erkrankungen des Immunsystems wie HIV-Infektion/AIDS und angeborene Immundefekte
- Erkrankungen mit indirekter Schwächung des Immunsystems wie rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, chronische Niereninsuffizienz und Diabetes Typ I
- Einnahme immunsuppressiver Medikamente
- Höheres Lebensalter
- Schlafstörungen, Depressionen und Stress
Klinik und Komplikationen
Leitsymptom ist ein unilaterales umschriebener, oft sehr schmerzhafter Hautausschlag in einem definierten Dermatom. Die häufigste Komplikation ist die Post-Zoster-Neuralgie (PZN), die als länger als drei Monate andauernde Schmerzen definiert ist.
Wie auch bei Varizellen kann bei einer Herpes zoster-Erkrankung das ZNS in Form einer meningealen Reizung oder Meningoenzephalitis betroffen sein. Seltene ZNS-Manifestationen sind die granulomatöse Angiitis mit kontralateraler Hemiplegie sowie die aufsteigende Myelitis.
Diagnostik und Therapie
Die Diagnose erfolgt in der Regel anhand des klinischen Bildes. Bei atypischen Krankheitsbildern oder bei immundefizienten Personen kann eine spezifische Diagnostik mittels PCR oder Antigennachweis erforderlich sein.
Bei immunkompetenten Patienten ist neben der sorgfältigen Hautpflege eine orale antivirale Therapie, z.B. mit Aciclovir indiziert. Bei Immungeschwächten mit Windpocken oder Herpes zoster muss Aciclovir parenteral verabreicht werden. Das gilt auch für die Behandlung von Komplikationen, wie z.B. der Varizellenpneumonie oder des Zoster ophthalmicus.
Prävention
Die beste Vorbeugung einer Varizellen-Infektion stellt die Impfung als aktive Immunisierung dar. Seit Dezember empfiehlt die STIKO zum Schutz vor Herpes zoster, seinen Komplikationen und Spätfolgen allen Personen ab dem Alter von 60 Jahren die Impfung mit dem adjuvantierten Herpes-zoster-subunit-(HZ/su)Totimpfstoff als Standardimpfung (S).
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