Die Parkinson-Krankheit, auch bekannt als Morbus Parkinson, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch einen Mangel an Dopamin verursacht wird. Dieser Dopaminmangel führt zu charakteristischen Bewegungsstörungen und anderen Symptomen. Die Behandlung von Parkinson umfasst oft die Gabe von Dopaminagonisten. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Dopaminagonisten, insbesondere Ergotamin-Abkömmlinge wie Cabergolin und Pergolid, mit einem erhöhten Risiko für Herzklappenfehler verbunden sein könnten.
Dopaminagonisten und Herzklappenerkrankungen: Was Studien zeigen
Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von dopaminerg und serotoninerg wirksamen Antiparkinsonmittel Cabergolin und Pergolid und dem Auftreten von Herzklappenerkrankungen untersucht. Diese Medikamente sind Ergotamin-Abkömmlinge.
Eine Studie von Schade et al. untersuchte eine Kohorte von über 11.000 Patienten, die mit Parkinsonmitteln behandelt wurden. Die Studie ergab, dass Patienten, die Pergolid oder Cabergolin einnahmen, eine höhere Inzidenz von neu diagnostizierten Aorten-, Mitral- oder Trikuspidalinsuffizienzen aufwiesen als Patienten, die diese Medikamente nicht einnahmen.
Eine weitere Studie von Zanettini et al. fand heraus, dass klinisch relevante Klappeninsuffizienzen bei Patienten, die Pergolid oder Cabergolin einnahmen, signifikant häufiger auftraten als bei einer Kontrollgruppe. Die Studie zeigte auch eine signifikante Korrelation zwischen dem Insuffizienzgrad und der kumulativen Dosis von Pergolid oder Cabergolin.
Diese Studien deuten darauf hin, dass die Dopaminagonisten Pergolid und Cabergolin das Risiko für Herzklappeninsuffizienz erhöhen, besonders bei hoher Dosis und nach längerer Verabreichungsdauer.
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Der Mechanismus: Wie Dopaminagonisten Herzklappen beeinflussen könnten
Der genaue Mechanismus, durch den Dopaminagonisten Herzklappenfehler verursachen könnten, ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass die Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren (insbesondere des Subtyps 5-HT2B) eine Rolle spielen könnte.
Interstitielle Fibroblasten in menschlichen Herzklappen sind reich an Serotonin-Rezeptoren vom Subtyp 5-HT2B. Eine inadäquate Aktivierung dieser Rezeptoren könnte über eine gesteigerte Mitogenese zu überschießender Proliferation führen. Potente Agonisten an 5-HT2B-Rezeptoren sind neben Fenfluramin und Dexfenfluramin auch die ebenfalls valvulopathisch wirksamen Anti-Migränemittel Ergotamin und Methysergid.
Die Nebenwirkungen von Pergolid und Ergotamin an den Herzklappen ähneln der Endokardfibrose beim Karzinoid-Syndrom und werden über die Aktivierung des 5-Hydroxytryptamin2B-Rezeptors durch die beiden Substanzen erklärt.
Klinische Implikationen und Empfehlungen
Die Erkenntnisse über den möglichen Zusammenhang zwischen Dopaminagonisten und Herzklappenfehlern haben klinische Implikationen.
Experten raten aufgrund ihrer Ergebnisse unbedingt zu einer regelmäßigen kardiologischen Überwachung von Patienten, die mit den Arzneistoffen behandelt werden. Dies wird in der Fachinformation für Pergolid bereits empfohlen, nicht jedoch für Cabergolin. Für andere Dopaminagonisten konnte in der Studie kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko festgestellt werden.
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Ein amerikanischer Pharmakologe forderte sogar, dass Ärzte nach Möglichkeit auf die Verordnung von Medikamenten verzichten sollten, die potente 5-HT2B-Rezeptor-Agonisten sind.
Es wird empfohlen, dass vor Beginn sowie unter der Therapie ein sorgfältiges klinisches Monitoring sowie eine sorgfältige Auskultation mit Dokumentation erfolgen, gegebenenfalls auch eine echokardiographische Abklärung.
Weitere Faktoren und Perspektiven
Es ist wichtig zu beachten, dass der Zusammenhang zwischen Dopaminagonisten und Herzklappenfehlern komplex ist und von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden kann.
Eine deutsche Autorengruppe analysierte insgesamt fünf epidemiologische Studien, in denen ein möglicher Zusammenhang zwischen der Einnahme von Betablockern und dem Risiko einer Parkinson-Erkrankung untersucht worden war. Es zeigte sich, dass die wahrscheinlichste Erklärung für das beobachtete leicht erhöhte Parkinson-Risiko durch Propranolol durch eine sogenannte umgekehrte Kausalität erklärt werden kann. In der Prodromalphase der Parkinson-Erkrankung kommt es häufig zu einem unspezifischen Aktionstremor, der üblicherweise mit Propranolol behandelt wird.
Die Analyse der deutschen Autorengruppe zeigt, dass, wenn überhaupt, nur eine sehr schwache Assoziation zwischen Beta-Adrenozeptoren und dem Risiko der Parkinson-Erkrankung besteht. Die Studie zeigt auch ein typisches epidemiologisches Dilemma: dass nämlich eine beobachtete Assoziation zwischen einer biologischen Größe und einer Erkrankung keineswegs einen kausalen Zusammenhang beweist. Es gibt, wie häufig, zahlreiche potenzielle Einflussfaktoren, die nicht alle im Rahmen von epidemiologischen Studien erfasst werden können.
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Die Rolle der Pharmakoepidemiologie
Die Pharmakoepidemiologie spielt eine wichtige Rolle bei der Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln in der Routineanwendung. Sie untersucht auf Bevölkerungsebene die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln in der Routineanwendung.
Die Charité-Studie ist ein Beleg für die Wichtigkeit der Pharmakoepidemiologie.
Fibrotische Veränderungen und Parkinson-Medikamente
Neben Herzklappenfehlern wurden in Einzelfallberichten auch pleuro-pulmonäre und retroperitoneale Fibrosen bei Parkinson-Patienten mit der Einnahme der ergolinen Dopamin-Agonisten Pergolid, Cabergolin und Bromocriptin assoziiert.
In einer retrospektiven Studie haben britische Ärzte die Häufigkeit von Fibrosen bei Patienten mit einer Cabergolin-Therapie untersucht. Sie fanden nur wenige Fälle von Cabergolin-assoziierter pulmonaler Alveolitis und einen Fall einer Valvulopathie, die sich möglicherweise auf die Cabergolin-Therapie zurückführen ließ. Das Risiko von Fibrosen, besonders auch Herzklappen-Fibrosen, durch Cabergolin sei daher sehr gering, so die Kollegen.
Cabergolin: Nutzen und Risiken
Der Dopamin-D2-Rezeptoragonist Cabergolin war in Deutschland bislang zur Therapie des Morbus Parkinson sowohl als Monotherapie in der Frühphase als auch zur Kombinationsbehandlung mit Levodopa und Dopa-Decarboxylasehemmern in späteren Stadien der Erkrankung zugelassen. In niedrigeren Dosierungen ist die Substanz indiziert zum primären Abstillen und zur Behandlung hyperprolaktinämischer Störungen.
Da anhand der jetzt vorliegenden Daten von einem erhöhten Risiko für fibrotische Herzklappenveränderungen auch durch Cabergolin ausgegangen werden muss, wurden kürzlich die Anwendungsgebiete eingeschränkt. Wie Pergolid ist auch Cabergolin jetzt als Therapie der zweiten Wahl angezeigt bei Morbus Parkinson und regelmäßige Echokardiografien sind vor und während der Therapie vorgeschrieben. Die genauen Angaben lassen sich der aktualisierten Fachinformation entnehmen.
Zusammenfassung
Es gibt Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Einnahme bestimmter Dopaminagonisten, insbesondere Cabergolin und Pergolid, und einem erhöhten Risiko für Herzklappenfehler. Der zugrunde liegende Mechanismus könnte mit der Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren in den Herzklappen zusammenhängen. Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, sollten regelmäßig kardiologisch überwacht werden. Es ist wichtig, die Risiken und Vorteile der Behandlung sorgfältig abzuwägen und die Therapie individuell anzupassen.
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