Eine Autoimmun-Enzephalitis ist eine Entzündung des Gehirns, die durch eine fehlgeleitete Reaktion des körpereigenen Immunsystems verursacht wird. Dabei bildet das Immunsystem Autoantikörper, die Nervenzellen im Gehirn angreifen. Diese relativ neue Erkenntnis hat das Verständnis von Gehirnentzündungen revolutioniert und eröffnet neue Therapieansätze. Die Charité - Universitätsmedizin Berlin forscht intensiv auf diesem Gebiet, insbesondere im Bereich der Diagnostik und Therapie von Autoimmun-Enzephalitiden bei Kindern.
Was ist eine Autoimmun-Enzephalitis?
Im Gegensatz zu Enzephalitiden, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Einzeller ausgelöst werden, liegt bei der Autoimmun-Enzephalitis keine Infektion zugrunde. Stattdessen greift das Immunsystem fälschlicherweise eigene Nervenzellen im Gehirn an. Wenn dieses beginnt, Antikörper gegen die eigenen Nervenzellen in unserem Gehirn, sogenannte Autoantikörper, zu bilden, spricht man von einer Autoimmunenzephalitis. Diese Autoantikörper stören die Funktion von Proteinen auf der Oberfläche der Nervenzellen, was zu neurologischen und psychiatrischen Symptomen führen kann.
Ursachen und Pathomechanismen
Trotz der wachsenden Liste an identifizierten Autoantikörpern bleiben die zugrundeliegenden Ursachen, die sogenannten Pathomechanismen, bislang ungeklärt. Manchmal lösen eine Krebserkrankung, eine Infektion oder ein Impfstoff eine solche Autoimmunreaktion aus. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
Alle Krankheiten dieser Gruppe sind insofern gleich, als die Autoantikörper an Eiweiße auf der Oberfläche unserer Nervenzellen binden und dadurch die Funktion von Stützproteinen, Kanälen und Rezeptoren dieser Zellen stören. Nach unserem heutigen Verständnis ist eine Autoimmunenzephalitis durch den krankmachenden, pathogenen Autoantikörper definiert und benannt.
Häufigkeit
Eine Autoimmun-Enzephalitis ist eine akute entzündliche Erkrankung des Gehirns und kommt 5- bis 10-mal pro 1 Million Menschen pro Jahr vor. In einer Übersichtsarbeit wird die Inzidenz autoimmuner Enzephalitiden mit einer Inzidenz von 8-15 Patienten/1.000.000/Jahr angegeben, demnach erkranken in Deutschland jährlich ca. 640-1.200 Menschen. Sie betrifft in der Regel jüngere Frauen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, die Inzidenz beträgt lt. einem Review aus dem Jahr 2019 1,5/1.000.000.
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Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Der mit Abstand häufigste und bekannteste Vertreter dieser Gruppe ist die sogenannte anti-N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor Enzephalitis (NMDARE). Sie kann bei Patientinnen jeden Alters auftreten, ist bislang jedoch meist bei jungen Erwachsenen und Kindern diagnostiziert worden. Andere Daten aus Patientinnengruppen mit unklarer Enzephalitis zeigen, dass die NMDARE Virus-bedingte Enzephalitiden bei Kindern in ihrer Häufigkeit sogar übertrifft.
Bei dieser Autoimmunerkrankung ist ein Protein gestört, das bei der Signalübertragung im Gehirn eine wichtige Rolle spielt: der Glutamat Rezeptor vom NMDA-Typ, kurz NMDA-Rezeptor. Bei der anti-NMDA Rezeptor-Enzephalitis stören Antikörper die Signalübertragung im Gehirn: Der Rezeptor, an den die Neurotransmitter Glutamat und Glycin binden, wird durch die Antikörperbindung in die Zelle aufgenommen. Somit kommt es zu einer verminderten Signalübertragung an Neuronen des zentralen Nervensystems.
Symptome einer Autoimmun-Enzephalitis
Das Krankheitsbild der Autoimmun-Enzephalitis ist vielgestaltig und umfasst eine breite Palette an Beschwerden. Ein charakteristisches Symptom als Alleinstellungsmerkmal gibt es leider nicht. Patientinnen leiden oft an neurologischen Störungen (Bewegungsstörungen, Hirnnervenausfälle, Krampfanfälle, Sprach- und Gedächtnisprobleme); manche Patientinnen zeigen deutliche Verhaltensänderungen bis hin zu schweren psychiatrischen Störungen (Halluzinationen, Psychose, Katatonie) und im späteren Verlauf unter Umständen eine Beeinträchtigung lebenswichtiger Körperfunktionen wie Kreislauf und Atmung.
Die Erkrankung beginnt meist plötzlich, innerhalb weniger Tage bis Wochen. Den meisten Fällen ist ein akuter, d.h. Insgesamt betrachtet handelt es sich um eine seltene Erkrankungsgruppe.
Bei einer Autoimmun-Enzephalitis stehen meist die neurologischen Beschwerden wie Krampfanfälle, Konzentrationsprobleme, Bewegungsstörungen und Verhaltensänderungen im Vordergrund. Am Anfang der Erkrankung sind die Anzeichen leicht und grippeähnlich, nach einigen Tagen stellen sich dann z.T. schwere psychiatrische Symptome ein, die einer Schizophrenie ähneln (Psychosen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Wahnzustände). Nach einigen Wochen kommen neurologische Symptome hinzu, wie Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungen), Mutismus (Stummheit, obwohl die organische Sprechfähigkeit vorhanden ist), Schluckstörungen oder epileptische Anfälle.
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Bei schwerem Verlauf kann auch das vegetative Nervensystem betroffen sein - etwa mit Kreislaufversagen oder Atemstörungen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen.
Diagnose einer Autoimmun-Enzephalitis
So stellt die Diagnostik dieser Erkrankung v.a. bei Kindern eine große Herausforderung dar. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar.
Zur Diagnosestellung ist daher die Entnahme von Liquor durch eine Lumbalpunktion notwendig. Diese Untersuchung ist wird in einem kurzen und unkomplizierten Verfahren auf unserer kinderneurologischen Station durchgeführt. Der Liquor wird anschließend im LaborBerlin der Charité auf die häufigsten, heute bekannten Autoantikörper gegen Nervenzellen untersucht. Darüber hinaus haben wir in den Forschungslabors der Neuropädiatrie die Möglichkeit mit Hilfe zusätzlicher Untersuchungen nach noch unbekannten Autoantikörpern im Liquor zu suchen. Diese genauere Analyse des Materials wird dann durchgeführt, wenn die Beschwerden der Patient*innen für eine Autoimmunenzephalitis sprechen, die oben genannten Routine-Labor Test aber negative Ergebnisse liefern.
Es ist äußerst wichtig, den Grund für eine Enzephalitis zu finden, damit rasch eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann. Um die Ursache enger eingrenzen zu können, müssen zunächst folgende Fragen geklärt werden:
- Fanden Reisen in Gebiete von Erregern wie dem West-Nil-Virus statt?
- Gab es Tierkontakte?
- Kam es kürzlich zu Zecken- oder Mückenstichen?
- Welche Impfungen liegen vor?
Anschließend erfolgen weitere Tests und Untersuchungen. Dazu zählen:
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- Blutuntersuchung: Ermittelt werden beispielsweise die Entzündungswerte, die jedoch nicht in jedem Fall erhöht sein müssen. Gesucht wird auch nach spezifischen Antikörpern. So lässt sich beispielsweise häufig der Erreger der Frühsommer-Enzephalitis (FSME) nachweisen.
- Liquoruntersuchung: Mittels PCR-Test lassen sich im Nervenwasser (Liquor) Erreger entweder direkt nachweisen oder über Antikörper bestimmen. Das Nervenwasser wird dem Rückenmarkskanal bei einer Lumbalpunktion der Wirbelsäule entnommen.
- Bildgebende Verfahren: Mithilfe einer Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) lassen sich manchmal Auffälligkeiten im Bereich des Gehirns feststellen und Entzündungen nachweisen.
Therapie der Autoimmun-Enzephalitis
Eine Autoimmun-Enzephalitis ist fast immer eine plötzlich beginnende und schnell fortschreitende Erkrankung, die ohne Behandlung oft zu immer schwerwiegenderen neurologischen Ausfällen, Wesensänderungen und schließlich einer lebensgefährlichen Störung der Atem- und Kreislaufregulation führen kann. Durch eine rechtzeitige Behandlung kann den meisten Patient*innen aber geholfen werden. Die Prognose ist dabei stark abhängig von einer frühzeitigen Diagnosestellung und raschem Beginn einer immunsuppressiven Therapie.
Patient*innen mit Autoimmunenzephalitis sprechen daher in der Regel auf eine immunsuppressive Therapie an. Diese hat das Ziel die Produktion der krankmachenden Autoantikörper einzudämmen. Die größte Erfahrung haben wir heute mit der Therapie der NMDARE. Abgeleitet von der Behandlung dieser Erkrankung, erfolgt die Therapie der anderen, selteneren Autoimmunenzephalitiden.
Allgemein kann gesagt werden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn und bei (ausbleibender Besserung) eine rasch intensivierte Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf und das Ausheilen der Erkrankung haben. In unserer Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie unterscheiden wir eine Erstlinientherapie mit hochdosiertem Steroidpuls, intravenösen Immunglobulin-Gaben, sowie Plasmapherese oder Immunadsorption und eine Zweitlinientherapien mit modernen Biologika wie dem Anti-B-Zell Antikörper Rituximab. Je nach Schwere des Krankheitsverlaufs werden beide Therapiesäulen nacheinander angewandt.
Im Gegensatz zu vielen anderen kinderneurologischen Erkrankungen sind Entzündungen des Gehirns medikamentös gut behandelbar. Autoimmunenzephalitiden sprechen in der Regel auf eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bzw. eine Kombination aus klassischer medikamentöser Therapie, Verfahren der Blutfilterung wie Plasmapherese und zielgerichteten Therapie mittels Biologika an.
Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
Im Falle einer vorliegenden Tumorerkrankung muss auch diese frühzeitig therapiert werden, damit eine Autoimmunenzephalitis ausheilen kann. Etwa die Hälfte aller Patientinnen sprechen bereits auf eine Erstlinientherapie an und haben im Verlauf eine gute Prognose. Von den übrigen Patientinnen sprechen wiederum mehr als zwei Drittel gut auf die Zweitlinientherapie an. Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patient*innen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen.
Während der akuten Krankheitsphase werden die Kinder je nach Verlauf der Autoimmunenzephalitis auf der interdisziplinären Kinderintensivstation oder unserer kinderneurologischen Station versorgt. Nach dem stationären Aufenthalt vermitteln wir eine stationäre kinderneurologische Frührehabilitation mit erfahrenen externen Zentren.
Innovative Therapieansätze an der Charité
Forschende der Charité haben einen neuartigen Behandlungsansatz für die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis entwickelt. Körpereigene Zellen werden mit einem sogenannten Chimeric Autoantibody Receptor (CAAR) ausgestattet, sodass sie die krankheitsauslösenden Zellen aufspüren und ausschalten können, während der restliche Schutz des Immunsystems erhalten bleibt. Klinische Studien mit NMDAR-CAAR-T-Zellen sind in Vorbereitung.
Verlauf und Prognose
Eine akute Gehirnentzündung entwickelt sich schrittweise über mehrere Tage. Verlauf und Prognose hängen stark vom jeweiligen Auslöser, vom betroffenen Hirnbereich sowie vom Alter und Gesundheitszustand der Patient*innen ab.
Nicht heilbar ist die in seltenen Fällen auftretende subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE). Sie tritt in einem von 1.000 Fällen etwa sechs bis acht Jahre nach einer Maserninfektion auf und verläuft fast immer tödlich.
Komplikationen und Spätfolgen
Eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation bei einer Enzephalitis ist ein Hirnödem. Dabei schwillt das Gehirn an, was letztlich zum Hirntod führen kann. Auch Krampfanfälle und eine Sepsis können auftreten.
Eine Gehirnentzündung kann folgenlos abheilen. Bei etwa einem Drittel der Betroffenen bleiben jedoch Schäden zurück, weil Nervenzellen zerstört wurden. Langfristige Konzentrations- oder Sprachprobleme sowie häufig auftretende epileptische Anfälle können die Folgen sein. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück.
Bedeutung für Betroffene und Angehörige
Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.
Forschung an der Charité
Die Charité - Universitätsmedizin Berlin ist ein führendes Zentrum für die Erforschung von Autoimmun-Enzephalitiden. Forschungsteams des UKJ widmen sich diesem Thema in gleich zwei großen Verbundprojekten, der am UKJ koordinierten Forschungsgruppe SYNABS der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem vom Bundesforschungsministerium geförderten CONNECT-GENERATE- Konsortium. Ziel ist es, das Spektrum der Erkrankung besser zu verstehen und ein Forschung- und Behandlungsnetzwerk für die Patienten mit autoimmun bedingter Gehirnentzündung aufzubauen. Die Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie forscht intensiv im Bereich der Diagnostik und Therapie von Autoimmun-Enzephalitiden.
Erkenntnisse aus der Forschung
- Die Anti-NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor-Enzephalitis wurde erstmals 2007 beschrieben.
- Autoimmun-Enzephalitiden können auch Ursache für rasch fortschreitende Demenzen sein.
- Die Entdeckung der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis beim Eisbären Knut trug zur Schärfung der Wachsamkeit gegenüber diesen Leiden bei.
- Eine tierexperimentelle Studie konnte die Bindungsstelle von pathogenen Autoantikörpern, die eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis auslösen, genauer identifizieren und testete einen Antikörper, der exklusiv an dieser Subdomäne des NMDA-Rezeptors angreift.
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