Die Hirnhautentzündung (Meningitis) ist eine Entzündung der Hirn- und Rückenmarkshäute (Meningen). Sie kann durch verschiedene Ursachen ausgelöst werden, darunter Infektionen mit Bakterien, Viren, Pilzen oder Parasiten. Seltener kann eine Meningitis auch durch nicht-infektiöse Ursachen wie Autoimmunerkrankungen, Medikamente oder Bestrahlung entstehen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnose und Behandlung der Hirnhautentzündung, insbesondere im Zusammenhang mit Bestrahlung.
Fallbeispiel
Ein Fallbeispiel verdeutlicht die Dringlichkeit und Komplexität einer Meningitis: Cornelia T., 46 Jahre alt, entwickelte über Nacht heftige Kopfschmerzen mit Fieber von 39°C. Hinzu kamen schwere Übelkeit mit Erbrechen und ein extrem steifer Nacken. Lichtempfindlichkeit und zunehmende Schläfrigkeit bis hin zur Apathie verschlimmerten ihren Zustand.
Ursachen der Hirnhautentzündung
Die Ursachen einer Hirnhautentzündung sind vielfältig. Viren sind häufiger die Ursache als Bakterien. Enteroviren, häufige Durchfallerreger, sind die häufigste virale Ursache einer akuten Meningitis. Eine akute bakterielle Meningitis ist ein medizinischer Notfall. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt es jährlich etwa 1,2 Millionen Fälle von akuter bakterieller Meningitis, von denen etwa 10 Prozent tödlich verlaufen. In Deutschland erkranken durchschnittlich 0,8 von 100.000 Menschen an einer der häufigsten Formen der Meningokokkenmeningitis, deren Erkrankung oder Tod meldepflichtig ist.
Erreger
Streptococcus pneumoniae ist der häufigste Erreger der bakteriellen Meningitis in Europa. Neben Pneumokokken und Meningokokken sind bei Erwachsenen Listerien, Staphylokokken, Enterobakterien, Pseudomonas und Haemophilus influenzae die wichtigsten Erreger. Neugeborene sind besonders durch b-Streptokokken gefährdet. Neben einer Abwehrschwäche sind auch andere Infektionsherde an Lunge, Herz oder Haut zu beachten.
Weitere Ursachen
- Durchwanderungsmeningitis: Als Komplikation einer Entzündung im benachbarten Gewebe, z. B. bei Ohr-, Stirn- oder Nasennebenhöhlenentzündung oder einem Hirnabszess.
- Hämatogene Streuung: Durch Streuung der Bakterien über das Blut, z. B. bei Meningokokken oder als Streuung von einem anderen Infektionsherd (Lungenentzündung, Herzklappenentzündung).
- Nach Operationen: Am Kopf.
- Nach ärztlichen Eingriffen: Selten nach Injektionen entlang der Wirbelsäule.
Hirnhautentzündung durch Bestrahlung
Eine nicht-infektiöse Hirnhautentzündung kann sich auch bei Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder nach Bestrahlungen entwickeln.
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Therapieassoziierte neurologische Symptome
Die therapieassoziierten neurologischen Symptome moderner onkologischer Therapien gehen über die langjährig bekannten chemotherapieassoziierten Polyneuropathien hinaus. Dies liegt daran, dass zunehmend zielgerichtete Therapiestrategien angewendet werden, die spezifisch an speziellen Molekülen oder Signaltransduktionswegen angreifen. Viele dieser molekularen Zielstrukturen liegen auch in Kompartimenten des zentralen und/oder peripheren Nervensystems und der Muskulatur vor. Neurologische Komplikationen bei Checkpoint-Inhibitoren, die z. B. in der Behandlung des malignen Melanoms eingesetzt werden, sind zuletzt stark in den klinischen Fokus gerückt.
Therapieassoziierte neurologische Symptome treten mit einer Inzidenz von 3,8 % bei Anti-CTLA4-Therapie, 6,1 % bei Anti-PD‑1-Antikörpern bzw. 12 % bei einer Kombinationstherapie auf. Weitere Therapien, die im klinischen Alltag häufig verwendet werden und zu neurologischen Symptomen bzw. deren Aggravation führen können, sind z. B.
Im klinischen Alltag werden Neurologinnen und Neurologen zunehmend mit neurologischen Symptomen onkologischer Patientinnen und Patienten konfrontiert und um Mitbeurteilung und Mitbehandlung gebeten. Bei neurologischer Vorstellung eines Tumorpatienten/einer Tumorpatientin muss eine zügige und systematische Abklärung erfolgen, um zwischen tumorbedingter und therapieassoziierter oder auch anderer Ursache unterscheiden zu können.
Eine wichtige initial zu klärende Frage ist, ob die neurologische Symptomatik tumorbedingt ist, also Ausdruck einer Tumorprogression ist. Tumortherapieassoziierte Symptome treten üblicherweise 3 bis 12 Wochen nach dem Beginn der Therapie auf, selten sogar später. Liegt eine Tumorprogression vor, sollten die weiteren Schritte im interdisziplinären Tumorboard diskutiert werden. Insbesondere ist dabei natürlich zu prüfen, ob eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien oder leitliniengerecht verfügbar ist. Sollte dies nicht möglich sein, kann in spezialisierten Zentren eine erweiterte molekulare Diagnostik erfolgen, um durch das molekulare Profil mögliche zielgerichtete Therapiestrategien auswählen zu können. Diese können dann im „molekularen Tumorboard“ (MTB) priorisiert und anschließend im interdisziplinären Tumorboard im Hinblick auf die Einsetzbarkeit diskutiert werden. Je nach klinischem Zustand sind ggf.
Aseptische Meningitis und/oder Enzephalitis
Die Diagnose einer aseptischen Meningitis ist dadurch erschwert, dass es keine beweisenden diagnostischen Befunde gibt. Umso wichtiger ist es, diese bei unklarer Liquorpleozytose und fehlendem Erregernachweis stets differenzialdiagnostisch zu erwägen. Erhöhte Zytokinwerte im Liquor können hilfreich sein, ebenso eine bildmorphologische Kontrastmittelanhebung der Meningen. Dokumentierte Beobachtungen aseptischer Meningitiden gibt es unter Immuncheckpoint-Therapie und auch unter dem Multikinaseinhibitor Regorafenib.
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Symptome der Hirnhautentzündung
Eine Hirnhautentzündung ist durch drei Kernbeschwerden gekennzeichnet (Trias):
- Hohes Fieber
- Nackensteifigkeit (Meningismus)
- Kopfschmerzen
Weitere Symptome können hinzutreten: Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle (in 15-30 Prozent der Fälle). Bei Erkrankung an Meningokokken ist in 75 Prozent der Fälle ein Exanthem am Körperstamm, den Beinen, den Schleimhäuten oder an der Bindehaut der Augen zu beobachten. In 10 Prozent der Meningokokkeninfektionen kommt es zu einem sehr rasanten Verlauf mit inneren Blutungen (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom), was zu einem Schock mit Multiorganversagen führen kann. In 10 Prozent der Fälle einer eitrigen Meningitis entsteht eine Hirnentzündung (Zerebritis) mit entsprechenden Ausfällen wie beispielsweise Lähmungen, Gesichtsfeldeinschränkung oder Sprachstörung.
Symptome bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern
Bei Kindern sind die Beschwerden in der Regel nicht so stark und klassisch ausgeprägt. Mitunter zeigen sie nur unspezifische Symptome, sind leicht reizbar, lethargisch und weinerlich. Bei Säuglingen und Kleinkindern werden klassischerweise ein spitzes, schrilles Schreien oder anhaltendes Wimmern sowie eine ausgeprägte Trinkschwäche beschrieben. Weitere hinweisgebende Symptome sind:
- Vorgewölbte Fontanelle
- Kalte Extremitäten und blasse Hautfarbe
- Berührungsempfindlichkeit
- Schlaffheit oder Opisthotonus
- Atembeschwerden (Dyspnoe, Tachypnoe)
- Hyperexzitabilität
- Ödeme
- Aufgeblähtes Abdomen
- Hypothermie
- Ikterus
- Hauterscheinungen wie Petechien und papulöse oder konfluierende Hautinfiltrate
Meningokokken-Meningitis
Die Meningokokken-Meningitis ist eine bakterielle Hirnhautentzündung, die durch das Bakterium Neisseria meningitidis verursacht wird. Neben den klassischen Beschwerden kommt es häufig zu makulopapulösen Exanthemen an Rumpf, unteren Extremitäten, Schleimhäuten und Konjunktiven. Typisch sind dabei massenhaft rote oder lilafarbene Flecken. Diese Purpura tritt nicht zwingend auf, ist aber ein sehr starkes Indiz für Meningokokken als Erreger. Etwa ein Drittel der Fälle ist mit einer Sepsis assoziiert. Bei 10 bis 15% der Patienten dominiert diese als besonders lebensbedrohliche Form des septischen Schocks, dem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom.
Tuberkulöse Meningitis
Eine tuberkulöse Meningitis ist eine bakterielle Hirnhautentzündung, die durch das Mycobacterium tuberculosis verursacht wird und im Sekundärstadium einer Tuberkulose auftritt. Sie betrifft vor allem Jugendliche und Erwachsene sowie Menschen mit einer Immunschwächekrankheit. Nach den unspezifischen Tuberkulose-Symptomen entwickeln die Betroffenen Fieber (oft auch Fieberschübe), Kopf- und Rückenschmerzen. Darüber hinaus sind Augenmuskellähmungen oder Lähmungen der Gesichtsmuskulatur typisch. Eine tuberkulöse Meningitis endet unbehandelt tödlich.
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Diagnostik
Bei Verdacht auf eine Meningitis muss rasch gehandelt werden. Im Blut lassen sich regelhaft deutlich erhöhte Entzündungszeichen nachweisen (Anstieg von C-reaktivem Protein und Leukozyten). Bei Verdacht auf infektiöse Meningitis werden Blutkulturen abgenommen (in 60-70 Prozent fallen diese positiv für Bakterien aus) und Nervenwasser (Liquor) für die Erregerdiagnostik gewonnen. Im Nervenwasser findet sich eine typische Konstellation für eine bakterielle Entzündung: sehr viele Entzündungszellen (vornehmlich Granulozyten über 1000 Zellen/µl), ein deutlich erhöhter Eiweißgehalt (>120mg/dl) und Laktatgehalt (>4,5mmol/µl) sowie ein deutlich abgesenkter Zuckerspiegel (<5mg/dl). Mikroskopisch können durch eine Gramfärbung einer Liquorprobe Bakterien direkt nachgewiesen werden. Zudem stehen Antigennachweismethoden gegen die Bakterien zur Verfügung. Meningokokken können auch in vorliegenden Hautveränderungen mikroskopisch nachgewiesen werden.
Neurologische Untersuchung
Die neurologische Untersuchung umfasst neben der Abklärung von Hirnnervenlähmungen, Stupor, Bewusstseinszustand und Vigilanz eine Meningismus-Prüfung mit typischen Diagnosezeichen. Dazu zählen vor allem:
- Brudzinski-Zeichen: Reflexartiges Anziehen der Beine bei Vorbeugung des Kopfes
- Lasègue-Zeichen: Einschießender Schmerz in das ipsilaterale Bein mit Ausbreitung im motorischen/sensiblen Areal der betroffenen Nervenwurzel bei Anheben des gestreckten Beines in Rückenlage (durch den Untersucher)
- Kernig-Zeichen: Einschießende Schmerzen und reflektorische Beugung im Kniegelenk bei Anheben des gestreckten Beines (durch den Untersucher)
- Amoss-Zeichen (Dreifuß-Zeichen): Im Sitzen seitliches Abstützen der Hände nach hinten bei gebeugten Knie- und Hüftgelenken (insbesondere bei Kindern)
- Kniekuss-Versuch: Unfähigkeit, mit dem Mund das Knie zu berühren (bei Kindern Aufforderung, das Knie zu küssen)
- Jolt accentuation maneuver: Verstärkung der Kopfschmerzen bei raschem Hin- und Herschütteln des Kopfes (zwei- bis dreimal pro Sekunde) wie bei einer Verneinung
Labor und Mikrobiologie
Bei Verdacht auf eine Meningitis sind Blut- und Liquoranalysen unverzichtbar. Im Blut finden sich entzündungstypische Veränderungen wie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Leukozytenanzahl, C-reaktives Protein, Procalcitonin und Interleukin-6. Bei bakterieller Meningitis sind eine Leukozytose mit Neutrophilie und Linksverschiebung sowie erhöhte CRP- und Procalcitoninkonzentrationen zu erwarten. Darüber hinaus wird eine Blutkultur angesetzt. Der Liquor wird mittels Lumbalpunktion untersucht. Beurteilt werden Zellzahl und Zelldifferenzierung, Proteingehalt, Grampräparat, Glucose und Laktat . Zudem wird eine Liquorkultur bebrütet. Muss mit einer Antibiose vor der ersten Liquorpunktion begonnen werden, sollte zunächst ein Latexagglutinationstest erfolgen. Damit sind Bakterien wie Meningokokken, Pneumokokken und Haemophilus influenzae über einen Antigennachweis im Nativliquor nachzuweisen.
Liquorbefunde
Je nach Ursache der Meningitis unterscheiden sich die Liquorbefunde. Als Referenz bei gesunden Menschen erscheint die Flüssigkeit klar, die Zellzahl ist unter 5/µl, der Laktatwert beträgt 1,5 bis 2,1 mmol/l, die Gesamtproteinkonzentration 150 bis 400 mg/l und der Glucosegehalt liegt zwischen 2,7 bis 4,2 mmol/l (Liquor-Serum-Quotient > 0,5). Unterschiedliche Meningitiden sind mit folgenden Befunden assoziiert:
- Bakterielle Meningitis: Flüssigkeit trüb bis eitrig, Glucose erniedrigt, Protein erhöht, Laktat deutlich erhöht (> 3,5 mmol/l), Zellzahl erhöht (1.000 bis 6.000), massive Granulozytose (Neutrophilie)
- Tuberkulöse Meningitis: Flüssigkeit klar - aber mit weiß-gelblichen, schleierartigen Gerinnseln (Spinngewebsgerinnsel), Glucose erniedrigt, Protein erhöht, Laktat erhöht (> 2,5 mmol/l), Zellzahl erhöht (30 bis 500), Lymphozytose, Monozytose, Granulozytose (buntes Bild)
- Virale Meningitis: Flüssigkeit klar, Glucose normal, Protein normal (evtl. leicht erhöht), Laktat normal, Zellzahl erhöht (10 bis 500), Lymphozytose, evtl. Monozytose
Behandlung
Die notfallmäßige Gabe einer Kombination von Antibiotika ist entscheidend. Bei der Auswahl der Antibiotika ist es wichtig Substanzen zu wählen, die die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden können, d.h. in den Nervenwasserraum eindringen, den Erreger erreichen und abtöten. Vor der Ära der Antibiotika lag die Sterblichkeit bei Befall von Pneumokokken bei 100 Prozent. Hochdosiert wird bei bestimmten Formen der Hirnhautentzündung notfallmäßig über die Vene Kortison gegeben. Bei Patienten mit Pneumokokkenmeningitis konnte dadurch die Sterblichkeit von 34 auf 14 Prozent und verbleibende neurologische Behinderungen von 52 auf 14 Prozent gesenkt werden. Ist die Infektquelle bekannt, ist es wichtig diesen Herd chirurgisch zu sanieren. Weiter stehen Medikamente für die symptomatische Therapie zur Verfügung. Es erfolgt eine engmaschige Überwachung, in der Regel auf der Intensivstation, um weitere Komplikationen erkennen und behandeln zu können.
Behandlung der therapieassoziierten neurologischen Symptome
Bei mittelschweren Symptomen (CTC-AE-Grad III) sollte Prednisolon 1-2 mg/kgKG i.v. gegeben werden. Die ZNS-Toxizität nach Behandlung mit CAR-T-Zellen muss sehr genau diagnostisch eingeordnet werden. Eine sehr enge und hochfrequente interdisziplinäre Abstimmung ist entscheidend (z. B. mit der primär behandelnden onkologischen Disziplin sowie ggf.
In Tab. 1 ist am Beispiel der immuntherapieassoziierten Neuropathie das stufenweise diagnostische und therapeutische Vorgehen dargestellt.
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