Familiäre Häufung von Hirntumoren: Ursachenforschung und Risikofaktoren

Einleitung

Hirntumoren stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sowohl gutartige als auch bösartige Neubildungen des zentralen Nervensystems (ZNS) umfassen. Während die meisten Hirntumoren sporadisch auftreten, deutet ein erhöhtes familiäres Risiko auf eine genetische Komponente hin. Die Erforschung der Ursachen und Risikofaktoren für Hirntumoren, insbesondere im Hinblick auf familiäre Häufungen, ist ein wichtiger Schwerpunkt aktueller wissenschaftlicher Bemühungen.

Ursachenforschung auf internationaler Ebene

Weltweit arbeiten Wissenschaftler daran, die Entstehungsmechanismen von Hirntumoren zu entschlüsseln. Die Deutsche Hirntumorhilfe führt ein Register bezüglich familiärer Gliompatienten. Im Rahmen der vom National Cancer Institute geförderten Gliogene-Studie versuchten Wissenschaftler ebenfalls, genetische Risikofaktoren hinsichtlich der Entstehung bösartiger Hirntumoren wie dem Glioblastom zu ermitteln. 15 teilnehmende Forschungszentren rekrutieren aktuell Patienten für die bislang größte genetische Untersuchung zu Ursachen und Risiken von Gliomen. Ziel der Studie ist es, mindestens 400 Familien mit zwei oder mehreren Betroffenen eines primären, bösartigen Hirntumors zu untersuchen, um genetische Verbindungen zwischen den Familienmitgliedern ausfindig zu machen.

Genetische Risikofaktoren bei Gliomen

Gliome sind die häufigsten malignen Hirntumore mit jährlich fast 6.000 Todesfällen in Deutschland. Die Tumore lassen sich grob in das „high-grade“-Glioblastom (GBM) und „low-grade“-Gliome einteilen. Das GBM hat eine besonders ungünstige Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5 Prozent. Aber auch die meisten Menschen mit einem Gliom sterben an dem Hirntumor, der sich selten komplett resezieren lässt.

Die Ursache von Gliomen ist unklar, und abgesehen von hochdosierten ionisierenden Strahlen scheint es keine Umweltursachen zu geben. Ein zweifach erhöhtes familiäres Risiko deutet dagegen auf eine genetische Komponente hin. Das „Glioma International Case Control Consortium“ unter der Leitung von Forschern des Baylor College of Medicine in Houston, der Universität Umeå in Schweden und des Institute of Cancer Research in London hat durch den Vergleich des Genoms von 12.495 Patienten und 18.190 gesunden Kontrollen an Millionen unterschiedlichen Genorten zur Entdeckung von 13 weiteren SNPs geführt, die ein erhöhtes Risiko anzeigen. Ingesamt erklären die jetzt bekannten 26 Risiko-Gene bis zu 27 Prozent des familiären Risikos am GBM und bis zu 37 Prozent des familiären Risiko an den Nicht-GBM-Tumoren, was für genomweite Assoziationsstudien ein beachtlicher Anteil ist.

Die einzelnen SNP hatten einen deutlich unterschiedlichen Einfluss auf die beiden Subtypen. Die Forscher sind deshalb überzeugt, dass es sich tatsächlich um zwei ätiologisch unterschiedliche Tumore handelt. Dies zeigt sich beispielsweise an einem SNP in dem Gen HEATR3, das das Risiko auf ein Glioblastom um 18 Prozent steigert, aber kaum Einfluss auf die Entwicklung eines Nicht-Glioblastoms hat.

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Mehrere der beteiligten Gene, etwa TERT und RTEL1, beeinflussen die Telomere, also die Endstücke der Chromosomen, deren Erhalt eine Voraussetzung für eine unauf­hörliche Zellteilung ist. Andere wie p53 sind an der DNA-Reparatur beteiligt, deren Defekt die Gefahr einer Krebsentstehung erhöht. Das Gen EGFR macht die Zelle empfänglich für Wachstumsimpulse von außen.

Genetische Prädisposition bei Meningeomen

Bereits in den 1960er Jahren hatten Forscher bei Meningeom-Patienten genetische Auffälligkeiten im Visier. Das internationale Forscherteam suchte nun nach häufigen Varianten im Erbgut von Patienten, die mit der Entstehung des Tumors zusammenhängen. „Wir gehen davon aus, dass nicht ein einziges verändertes Gen, sondern mehrere Gene zu einem höheren Meningeom-Risiko beitragen“, berichtet Prof. Simon. Die Forscher untersuchten mehr als 270.000 Stellen im Erbgut und fanden eine Region im Erbgutstrang des Chromosoms 10, die bei Meningeom-Patienten besonders häufig verändert war. Dort befindet sich das AF10/MLLT10-Gen. „Wer über diese Erbgutveränderung verfügt, hat ein zirka 1,5-fach erhöhtes Risiko, an einem Meningeom zu erkranken“, berichtet Prof. Simon. Das Kandidatengen ist auch an Leukämien beteiligt.

Weitere Risikofaktoren

Über Risikofaktoren ist bei Gehirntumoren bisher nicht viel bekannt. Auch die durch Studien belegten Risikofaktoren sind nur vereinzelt bei Erkrankten in der Vorgeschichte zu finden:Das Risiko für einen Hirntumor ist erhöht bei bestimmten erblichen Krankheitsbildern: das betrifft Tumor-Syndrome wie das Lynch- oder Li-Fraumeni-Syndrom sowie eine Neurofibromatose oder Tuberöse Sklerose. nach einer Strahlentherapie: Hirntumoren können bei Erwachsenen und insbesondere bei Kindern und Jugendlichen viele Jahre nach einer Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich oder des Schädels auftreten. bei familiärer Vorbelastung: Erkranken Patienten jung an einem Hirntumor, ist das Risiko für Verwandte ersten Grades zu erkranken ebenfalls leicht erhöht. Da Hirntumoren aber sehr selten sind, ist das Risiko für Eltern und Geschwister von Hirntumorpatienten insgesamt gesehen immer noch sehr gering. bei einer Computertomografie (CT) im Kindesalter: Bei einer solchen diagnostischen Untersuchung der Kopf-Hals-Region kann sich das Risiko für Hirntumoren geringfügig erhöhen.

Klassifikation von Hirntumoren

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert Hirntumoren nach ihrer Gut- oder Bösartigkeit in vier Grade:

• WHO-Grad I: gutartiger Hirntumor mit langsamem Wachstum
• WHO-Grad II: teilweise gutartiger Hirntumor
• WHO-Grad III: bösartiger Hirntumor
• WHO-Grad IV: sehr bösartiger Hirntumor mit schnellem Wachstum

Primäre Hirntumoren entstehen aus Zellen des ZNS. Je nachdem, aus welchen der Zellen der Tumor entsteht und welche Eigenschaften er hat, unterscheiden Ärzte beispielsweise:

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• Gliome: Etwa die Hälfte der primären Gehirntumoren gehören zu den Gliomen. Unter den Gliomen gibt es gutartige und bösartige Tumoren.
  • Glioblastome: bösartig, entsprechen WHO-Grad IV
  • Pilozystische Astrozytome: treten in der Regel bei Kindern auf und sind gutartig (WHO-Grad I)
  • Astrozytome: es gibt gutartige und bösartige Astrozytome; (WHO-Grad I-IV)
  • Oligodendrogliome: sie haben meist einen WHO-Grad II oder III
  • Ependynome: können gut- oder bösartig sein (WHO-Grade I-III)
  • Gangliogliome: Mischtumoren, die meist einen WHO-Grad II aufweisen, sie können aber auch die WHO-Grade III und IV entwickeln
• Meningeome: Meningeome sind meist gutartige Tumoren mit WHO Grad I, die aus den Hirnhäuten stammen, die das Gehirn umgeben. Die bösartigen Formen des Meningeoms, das atypische Meningeom (WHO-Grad II) und das anaplastische Meningeom (WHO-Grad III), kommen selten vor.
• Medulloblastome: Medulloblastome (WHO-Grad IV) sind die häufigsten bösartigen Tumoren bei Kindern, aber insgesamt sehr selten. Etwa die Hälfte kann durch eine intensive Behandlung geheilt werden.
• Neurinome: Neurinome sind gutartig (WHO-Grad I). Im Gehirn handelt es sich in der Regel um ein Akustikusneurinom, das an Hör- und Gleichgewichtsnerven entsteht und zu Hör- und Gleichgewichtsstörungen führen kann.
• Sekundäre Hirntumore: Häufig entstehen Tumoren im Gehirn infolge von Krebs in anderen Körperregionen, z. B. den Lungen, der Brust oder der Haut. Wenn ein solcher Krebs metastasiert, können sich Metastasen im Gehirn bilden. Man spricht in diesen Fällen von Hirnmetastasen oder sekundären Hirntumoren.

Behandlungsansätze

Die Therapiemethoden sind vom Gewebetyp des Tumors, vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten und von der Größe und Lage des Tumors im Gehirn abhängig. Grundsätzlich gilt auch hier, je früher ein Gehirntumor erkannt wird, umso günstiger ist die Prognose für den Patienten. In Abhängigkeit von der WHO-Klassifikation des Tumors ist meist jedoch keine Heilung, sondern eine Symptomkontrolle ggf. mit Verlängerung des Überlebens und Stabilisierung bzw. Reduktion der Tumorgröße möglich.

Drei verschiedene Therapiemöglichkeiten können alleine oder auch in Kombination zum Einsatz kommen:

• Operation: Im Idealfall, der sehr selten auftritt, kann der Gehirntumor vollständig operativ entfernt werden, ohne Tumorzellen zurückzulassen. Häufig gelingt es jedoch nur, einen Grossteil des Tumors zu entfernen. In manchen Fällen, z.B. bei schlechtem Allgemeinzustand des Patienten oder ungünstiger Tumorlage, kann auch nur die Entnahme einer kleinen Gewebeprobe (Biopsie) zur Diagnosesicherung möglich sein.
• Operation mit anschließender Strahlentherapie mit/ohne Chemotherapie: Da in den allermeisten Fällen keine vollständige Entfernung der Tumorzellen möglich ist und durch eine ausgedehnte Operation lebenswichtige Strukturen des Gehirns verletzt werden würden, ist eine Nachbehandlung mittels Strahlentherapie und/oder Chemotherapie angeraten. Auch bei vollständiger Tumorentfernung ist in Abhängigkeit vom WHO-Grad des Tumors eine Nachbehandlung sinnvoll.
• Strahlentherapie als Ersttherapie: Eine Strahlentherapie als Ersttherapie wird insbesondere dann eingesetzt, wenn der Tumor an einer besonders kritischen Stelle im Gehirn liegt und deswegen nur eine Biopsieentnahme und keine Operation möglich ist. Die Anzahl der Bestrahlungssitzungen und die Bestrahlungsintensität sind abhängig vom Gewebetyp. Während der Strahlentherapie können Nebenwirkungen wie Kopfdruck, Kopfschmerzen, Übelkeit, Haarausfall und ggf. Müdigkeit auftreten. Die meisten Nebenwirkungen können jedoch häufig durch den Einsatz von verschiedenen Medikamenten gemildert werden.
• Chemotherapie: Eine Chemotherapie alleine, ohne Operation und Strahlentherapie, zeigt bei den meisten Gehirntumoren eine nur geringe Wirkung. Jedoch kann eine Chemotherapie bei kombiniertem Einsatz mit der Strahlentherapie die Wirkung der Strahlentherapie verbessern. Die Chemotherapie kann nach Ende der Bestrahlung bei nachgewiesener Wirksamkeit fortgesetzt werden, um die bis dahin erreichte Wirkung (Symptomkontrolle, Größenstabilisierung oder Größenreduktion) aufrecht zu erhalten und weiter zu verbessern. Auch bei Einsatz einer Chemotherapie nach einer Strahlentherapie, wenn diese nicht mehr möglich ist, z.B. im Falle eines erneuten Auftretens eines Tumors, kann durch verschiedene Substanzen und durch verschiedene Kombinationen eine Symptomkontrolle ggf. mit Ansprechen des Tumors (Größenstabilisierung oder Größenreduktion) erreicht werden.

Seit kurzem stehen zur Chemotherapie von Gehirntumoren neuere gutverträgliche Substanzen zur Verfügung, für die eine Wirksamkeit bei verschiedenen Tumoren des Gehirns gezeigt werden konnte und für andere Tumoren im Weiteren noch gezeigt werden muss. Da aufgrund neuer Erkenntnisse die Wirksamkeit vieler bekannter und neuentwickelter Substanzen in der Therapie der Gehirntumoren untersucht werden, ist es grundsätzlich für Patienten mit einem Gehirntumor ratsam, diese tumorspezifischen Therapien von spezialisierten Ärzten an "Therapiezentren" und falls möglich innerhalb "klinischer Studien" durchführen zu lassen. Ein Teil dieser Therapien kann ambulant durchgeführt werden.

Rehabilitation und Nachsorge

Auch ein erfolgreich behandelter Hirntumor kann Spätfolgen haben. Eine individuelle Rehabilitation und Nachsorge sind daher sehr wichtig. In der Reha nach der Akuttherapie des Hirntumors werden die Folgen der Tumorerkrankung und der Tumortherapie und - falls der Tumor nicht vollständig entfernt werden konnte - auch der Hirntumor in Kliniken für Rehabilitation behandelt. Patientinnen, die einen Hirntumor hatten oder haben, leiden häufig unter neurologischen Ausfallerscheinungen (bspw. Lähmungen, Sprach- und Sprechstörungen, Beeinträchtigungen von Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Konzentration und Orientierung). Daher sollten die Patientinnen während der Rehabilitation nicht nur onkologisch sondern unbedingt auch neurologisch behandelt werden. Aufgrund der großen Vielfalt der Krankheitsbilder und den unterschiedlichen Verläufen bei einem Hirntumor, muss bei jedemr Patientenin die Nachsorge individuell geplant werden.

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