Die autonome diabetische Neuropathie des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) ist eine Komplikation des Diabetes mellitus, die durch eine Schädigung der Nerven verursacht wird, die den Verdauungstrakt steuern. Dies kann zu einer Vielzahl von gastrointestinalen Symptomen führen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Rund jeder dritte Diabetiker entwickelt im Verlauf der Stoffwechselerkrankung eine diabetische Neuropathie. Die damit verbundenen Beschwerden sind vielfältig. Sie reichen von massiven Schmerzen vor allem im Bereich der Beine und der Füße, über den Verlust des Schmerz- und Druckempfindens in verschiedenen Körperregionen bis hin zu erheblichen Organkomplikationen als Folge der Nervenschädigungen.
Einführung
Mehr als sieben Millionen Menschen leiden in Deutschland an einem Diabetes mellitus, die Zahl steigt seit Jahren stetig. Gefürchtet ist der Diabetes insbesondere wegen des hohen Risikos von Folgeerkrankungen. Diese betreffen vor allem die Gefäße. Den Patienten droht die diabetische Makroangiopathie mit arteriosklerotischen Veränderungen der großen Blutgefäße. Es resultiert ein massiv erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall sowie für eine periphere Verschlusskrankheit mit der Gefahr von Amputationen infolge der Durchblutungsstörungen. Ebenso wie die großen Blutgefäße können aber auch die kleinen Blutgefäße durch die Stoffwechselerkrankung Schaden nehmen. Das kann eine Retinopathie zur Folge haben und ein dadurch bedingt hohes Erblindungsrisiko sowie eine Nephropathie mit der Gefahr des Nierenversagens und der Notwendigkeit einer Dialysebehandlung.
Ursachen
Die Störungen der gastrointestinalen Physiologie bei Diabetes mellitus beruhen auf einer Dysfunktion der neuralen Kontrolle von Motilität, Sekretion, Resorption und Perzeption im Magen-Darm-Kanal. Wichtigste Ursache ist eine funktionelle Schädigung gastrointestinaler afferenter und efferenter Fasern des sympathischen und parasympathischen Nervensystems im Rahmen einer autonomen Neuropathie. Ob diese funktionelle Schädigung immer mit morphologischen Alterationen einhergeht, ist ungeklärt. Segmentale Myelinscheidenverluste, Axondegenerationen und Bildung großer Vakuolen im Zytoplasma wurden beschrieben (38) und als wahrscheinliche Ursache eine diabetische Mikroangiopathie und/oder metabolische Störungen diskutiert (25). Jedoch weisen stoffwechselgesunde Personen, Patienten mit Diabetes mellitus ohne und mit Organkomplikationen und diabetische Patienten mit Enteropathie einen weiten Überlappungsbereich der elektronenmikroskopischen neuralen Morphologie auf (38). Der N. vagus als wichtigster afferenter und efferenter Strang des autonomen Nervensystems im oberen Gastrointestinaltrakt weist zumindest lichtmikroskopisch keinerlei Veränderungen auf (43). Schließlich muß bedacht werden, daß gastrointestinale Bewegungsvorgänge durch Hypo- und Hyperglykämien, Elektrolyt- und pH-Veränderungen oder durch endokrinologische (Hypothyreose) und andereErkrankungen (Anorexia nervosa) ebenfalls ohne Vorliegen einer Neuropathie beeinflußt werden können (14).
Rund 30 Prozent der Diabetiker entwickeln davon abgesehen Nervenschädigungen infolge des erhöhten Blutzuckers. Die Prävalenzzahlen sind bei den verschiedenen Diabetesformen etwas unterschiedlich und schwanken laut Nationaler Versorgungsleitlinie beim Typ-1-Diabetes zwischen acht und 54 Prozent und beim Typ-2-Diabetes zwischen 13 und 46 Prozent.
Die diabetische Neuropathie beruht wahrscheinlich auf einer Schädigung der kleinen Blutgefäße und wird daher ebenso wie die Retinopathie den Mikroangiopathien zugeordnet. In der Regel sind mehrere Nervenfasern geschädigt, so dass eine Polyneuropathie vorliegt. Es resultiert eine gestörte Reizweiterleitung, was zur Folge haben kann, dass Sinnesreize nicht mehr adäquat ans Gehirn weitergeleitet werden. Die Reizleitung kann verstärkt, ebenso aber auch vermindert erfolgen oder ganz erlöschen. Es gibt verschiedene Faktoren, die das Entstehen einer diabetischen Polyneuropathie fördern. Dazu gehören beispielsweise eine lange Diabetesdauer und eine schlechte Diabeteseinstellung mit ausgeprägter Hyperglykämie. Außerdem kann bei Diabetikern eine begleitende Hypertonie, eine Hyperlipidämie sowie eine Adipositas die Wahrscheinlichkeit für eine Schädigung der Nervenbahnen steigern. Das gilt ebenso für einen Alkohol- und/oder Nikotinabusus.
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Symptome
Mehr als die Hälfte der Patienten mit Diabetes mellitus klagt über gastrointestinale Beschwerden (8, 10). Dabei stehen Obstipation, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sowie Stuhlinkontinenz im Vordergrund. Es ist allerdings fraglich, ob diese Symptome ausschließlich durch die bestehende Blutzuckerkrankheit und eine den Diabetes mellitus begleitende Neuropathie des autonomen Nervensystems verursacht werden. Vielmehr spiegeln sie auch die hohe Prävalenz gastrointestinaler Symptome in der Allgemeinbevölkerung wider. Gastrointestinale Symptome kommen bei Typ-I-Diabetikern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gleichen Alters und Geschlechts ohne Diabetes mellitus nicht häufiger vor. Lediglich bei Patienten mit Typ-II-Diabetes treten dieSymptome Übelkeit und Obstipation öfter als in einer Kontrollpopulation auf (8, 33) (Grafik 1).
Störungen der gastrointestinalen Physiologie bei Diabetikern können auch asymptomatisch bleiben. Dies istwahrscheinlich auf eine Schädigung viszeraler afferenter Nerven zurückzuführen (32). Die Prävalenzgastrointestinaler Symptome repräsentiert daher nicht die Prävalenz gastrointestinaler Funktionsstörungen bei Diabetes mellitus.
Es gibt keine Symptome oder pathophysiologische Veränderungen, die spezifisch für die gastrointestinale diabetische autonome Neuropathie sind. Der Verdacht auf das Vorliegen einer gastrointestinalen diabetischenNeuropathie liegt nahe, wenn die in der Tabelle aufgeführten Befunde erhoben werden können.
Das gemeinsame Auftreten von therapiebedürftigen gastrointestinalen Symptomen und Zeichen einer kardialen und/oder urogenitalen autonomen Neuropathie sollte Anlaß zur weiteren gastrointestinalen Diagnostik geben, insbesondere dann, wenn zusätzlich eine sonst nicht erklärbare Stoffwechsellabilität und/oder eineeingeschränkte oder fehlende Hypoglykämiewahrnehmung vorliegen.
Ösophagusmotilitätsstörungen
Störungen der Ösophagusmotilität bei Diabetikern können manometrisch registriert werden. Zu ihnen zählen eine Abnahme der Kontraktionsamplitude, vermehrte spontane (tertiäre) Kontraktionen, mehrgipflige peristaltische Kontraktionen und ein erniedrigter Druck im unteren Ösophagussphinkter (24). Diese Veränderungen treten bei etwa 40 Prozent der diabetischen Patienten ohne und bei etwa 60 Prozent der diabetischen Patienten mit Neuropathie auf (25). Sie sind vergleichbar mit denen nach einer Vagotomie. Mit szintigraphischen Methoden kann bei etwa 40 Prozent bis 80 Prozent der diabetischen Patienten eine deutliche Verzögerung der ösophagealen Transitzeit für flüssige und feste Speisen nachgewiesen werden (15, 20). Eine Korrelation zu den manometrischen Befunden besteht nicht. Meist sind derartige Veränderungen nicht symptomatisch, so daß diabetische Patienten nur selten Symptome wie Sodbrennen oder Dysphagie angeben(7).
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Magenmotilitätsstörungen
Bei etwa der Hälfte aller insulinpflichtiger und nicht insulinpflichtiger Patienten mit Diabetes mellitus ist die Magenentleerung gestört (14, 15, 17, 36). Klassische Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, postprandiales Völlegefühl, epigastrischer Schmerz, Gewichtsverlust, postprandiale Hypoglykämie und labile Stoffwechsellage. Feste Nahrungsbestandteile sind von der Magenentleerungsstörung stärker betroffen als flüssige. Allerdings kann selbst eine ausgeprägte Gastroparese völlig asymptomatisch verlaufen und sich erst durch Probleme bei der Blutzuckereinstellung äußern. Etwa 50 Prozent der Patienten mit diabetischer Gastroparese haben keine oder nur sehr geringe Symptome (14). Das motorische Korrelat der diabetischen Magenentleerungsstörung ist eine postprandiale antrale Hypomotilität (2, 4, 12). Diese hat zur Folge, daß feste Nahrungsbestandteile nicht oder nur verzögert zu einer Partikelgröße von kleiner als ein Millimeter zermahlen werden, was Voraussetzung für eine normale Magenentleerung ist. Auch die Resorption von Medikamenten, die in Form von Dragees oder Tabletten eingenommen werden und daher den Magen erst wie große, nicht zerkleinerbare Nahrungspartikel mit Einsetzen der Nüchternmotilität verlassen, kann durch diesen Mechanismus erheblich verzögert werden. Zusätzlich kann die Magenentleerung von Diabetikern durch das gehäufte Auftreten von tonisch-phasischen Kontraktionen des Pylorus behindert sein (14, 28). Angemerkt sei, daß bei Patienten mit "frühem", nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus die Magenentleerung nicht verzögert, sondern im Gegenteil beschleunigt sein kann (31). Unabhängig von diabetesbedingten Veränderungen am enteralen Nervensystem beeinflußt die Höhe des Blutzuckers die Magenentleerung. Beieinem Blutzucker von über 200 mg/dl wird die Magenentleerungszeit mehr als verdoppelt.
Dünn- und Dickdarmmotilitätsstörungen
Bei der diabetischen Diarrhö handelt es sich um eine chronische, meist intermittierend auftretende Diarrhö, die von Phasen normalen Stuhlverhaltens oder von Obstipation unterbrochen wird. Häufig treten voluminöse wäßrige, manchmal auch nächtliche Durchfälle auf. Ob bei der Pathogenese dieser Diarrhöen eine autonome Neuropathie eine wesentliche Rolle spielt, ist bisher unklar. Zu bedenken ist, daß Patienten mit Diabetes mellitus gleichzeitig häufiger als stoffwechselgesunde Personen an anderen Erkrankungen leiden, die mit chronischen Diarrhöen einhergehen. Dazu zählen die chronische Pankreatitis und die glutensensitive Enteropathie (26, 27). Die Diarrhö dieser Patienten kann somit auch unabhängig von einer autonomendiabetischen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts auftreten (Textkasten).
Die Diarrhö infolge einer bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms mit nachfolgender Steatorrhö wird durch eine neuropathiebedingte Hypomotilität des Dünndarms mit verminderter phasischer Kontraktionstätigkeit und nicht fortgeleiteten, lang anhaltenden Kontraktionsgruppen erklärt (4, 30). Das Fehlen propulsiver motorischer Aktivität im Nüchtern- und postprandialen Zustand ermöglicht dann eine Keimaszension aus dem Dickdarm in den Dünndarm (40). Zusätzlich scheint der Verlust von a2-Adrenozeptoren der Enterozyten an der Pathogenese der Diarrhö beteiligt zu sein. Dadurch kommt es zu einer Störung der autonomen Regulation des Ionentransportes. Dieser Mechanismus erklärt auch, warum bei streptozotocininduziertem Diabetes mellitus bei Ratten statt der physiologischen Nettoresorption von Flüssigkeit und Elektrolyten im Ileum und Kolon eine Nettosekretion in das Darmlumen stattfindet. Diese ist nach Gabe von Clonidin reversibel (5, 6). Auch beim Menschen wurden in Einzelfällen drastische Besserungen einer im Rahmen eines Diabetes mellitusauftretenden Diarrhö unter Clonidin beschrieben (11).
Die Ursache für die bei Diabetikern gehäuft vorkommende Obstipation ist unklar. Bisher wurde lediglich eine fehlende Stimulation der Dickdarmmotilität nach Nahrungsaufnahme ("gastrokolischer Reflex") bei Diabetikern beschrieben (3). Es ist darüber hinaus vorstellbar, daß die propulsive motorische Aktivität des Dickdarms in Analogie zu den übrigen Teilen des Gastrointestinaltrakts bei diabetischer autonomer Neuropathie vermindert ist. Direkte Untersuchungen der Dickdarmmotilität bei diabetischer Neuropathie liegenallerdings nicht vor.
Stuhlinkontinenz ist ein häufiges und oft aus Schamgefühl nicht angesprochenes Symptom bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus (8, 23). An der Ursache sind ein erniedrigter Ruhetonus des internen Analsphinkters als Hinweis für eine autonome Denervierung, eine verminderte Willkürkontraktion der externen Analsphinktermuskulatur sowie eine gestörte rektale Perzeption beteiligt (9, 42). Allerdings findet sich keine Korrelation zwischen den Störungen der anorektalen Funktion bei Diabetikern und dem Auftretenund dem Schweregrad einer autonomen oder peripheren Neuropathie in anderen Organsystemen (9).
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Diagnostik
Untersuchungsmöglichkeiten zur spezifischen Erfassung einer diabetischen autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts stehen bisher nur in Ansätzen zur Verfügung (32). Die Diagnostik muß sich daher auf die Darstellung vermuteter Folgeerscheinungen der autonomen Neuropathie, die sich als Störungen dergastrointestinalen Physiologie äußern, beschränken.
Ösophagusmotilitätsstörungen
Symptome von Ösophagusmotilitätsstörungen im Rahmen einer autonomen Neuropathie sind selten. Bei den ungewöhnlichen Symptomen Dysphagie und Odynophagie ist eine Endoskopie zum Ausschluß einer organischen Ursache notwendig. Bei Sodbrennen kann wegen des hohen prädiktiven Wertes dieses Symptoms für das Vorliegen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (22) ein symptomatischer Therapieversuch mit einem Protonenpumpeninhibitor ohne vorherige morphologische Diagnostik begonnen werden. Diese wird spätestens notwendig, wenn Symptome unter der Therapie persistieren oder nach Beendigung der Behandlung wieder auftreten. Bei ungenügender Klärung der Symptome durch Endoskopie und Radiologie ist bei therapiebedürftigen Symptomen eine weitere spezielle Funktionsdiagnostik durch Ösophagusmanometrie und pH-Metrie erforderlich. Für eine Genese der Beschwerden im Rahmen einer autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts sprechen die Beteiligung anderer Organsysteme (zum Beispiel Herz-Kreislauf-System) und der manometrische Nachweis einer überdurchschnittlichen Anzahl mehrgipfliger, niedrigamplitudiger Ösophaguskontraktionen.
Magenentleerungsstörungen
Der Goldstandard für die Diagnose einer diabetischen Gastroparese ist der szintigraphische Nachweis einer Magenentleerungsstörung für feste Nahrungsbestandteile. Die Magenentleerung für Flüssigkeiten, die bei der diabetischen Gastroparese ebenfalls verzögert sein kann, aber nicht muß, läßt sich annäherungsweise auch sonographisch bestimmen. Sonographisch bestimmbare Zusatzinformationen sind Aussagen über die Frequenz und Intensität antroduodenaler Kontraktionen (41) und über den transpylorischen Fluß (Doppler-Sonographie) (18, 21). Möglicherweise gewinnt der 13C-Oktansäure-Atemtest in näherer Zukunft weiter an Bedeutung. Bei der Gastroskopie und dem Bariumbreischluck lassen sich häufig auch nach längerer Nüchternperiode noch Nahrungsreste im Magen nachweisen, eine Quantifizierung der Gastroparese ist jedoch nicht möglich. Bei der szintigraphischen oder sonographischen Untersuchung der Magenentleerung muß sichergestellt sein, daß diePatienten während der Untersuchung euglykämische Blutzuckerwerte aufweisen.
Behandlung
Ebenso wie eine spezifische Diagnostik ist eine spezifische Therapie der autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts bislang nicht bekannt. Entsprechend steht die Prävention diabetischer Spätkomplikationen durch eine optimale Stoffwechseleinstellung im Vordergrund der ärztlichen Bemühungen.
Im übrigen beschränken sich die therapeutischen Möglichkeiten auf symptomatische Maßnahmen.
Ösophagusmotilitätsstörungen
Bei therapiebedürftigen Symptomen im Rahmen einer diabetischen Ösophagusmotilitätsstörung können motilitätsstimulierende Pharmaka (Cisaprid, Metoclopramid) versuchtwerden.
Magenentleerungsstörungen
Die Behandlung der diabetischen Gastroparese ist nur bei symptomatischen Patienten indiziert. Sie hat die Korrektur der antralen Hypomotilität zum Ziel. Voraussetzung für eine erfolgreiche medikamentöse Therapie ist eine optimale Blutzuckereinstellung, um die neuropathieunabhängige, hyperglykämiebedingte Verzögerung der Magenentleerung günstig zu beeinflussen. Bei Patienten mit neuropathischer Gastroparese kann dies schwierig sein, da wegen der Gastroparese bereits eine Neigung zu postprandialen Hypoglykämien besteht, die durch eine normnahe Einstellung des Diabetes noch verstärkt werden kann. Das Zeitintervall zwischen Insulinapplikation und Nahrungsaufnahme muß daher die verzögerte Magenentleerung berücksichtigen; im Extremfall kann es notwendig sein, das Insulin erst postprandial zu injizieren (43). Ob durch eine diätetische Beeinflussung physiologischer Mechanismen der Magenentleerung bei Gesunden mit Einnahme von fettarmen Mahlzeiten und Vermeidung von nicht resorbierbaren ballaststoffhaltigen Nahrungsmitteln auch bei Patienten mit diabetischer Gastroparese die Magenentleerung rascher erfolgt als bei einer fettreichen Kost, ist bishernicht in kontrollierten Studien untersucht worden.
Für die medikamentöse Therapie stehen die Substanzen Metoclopramid, Domperidon, Cisaprid und Erythromycin zur Verfügung. Sie stimulieren die Magenentleerung durch die Blockade von DopaminRezeptoren (Metoclopramid, Domperidon), die Stimulation von Motilin-Rezeptoren (Erythromycin) oder durch Freisetzung von Acetylcholin sowie Stimulation von 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren (Cisaprid, Metoclopramid).
Prävention
Eine strikte Glukoseeinstellung für die weitere Prognose entscheidend, wobei jedoch Hypoglykämien unbedingt vermieden werden müssen. Die Patienten sollten über die Chancen von Lebensstilinterventionen wie etwa Alkohol- und Nikotinverzicht informiert und damit zu einer gesunden Lebensführung motiviert werden.
Zusammenfassung
Die autonome diabetische Neuropathie des Gastrointestinaltrakts ist eine häufige und oft übersehene Komplikation des Diabetes mellitus. Sie kann zu einer Vielzahl von gastrointestinalen Symptomen führen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind wichtig, um die Symptome zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.
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