Hinweis: Die Informationen in diesem Artikel spiegeln den aktuellen Stand der Forschung wider. Da die Forschung im Bereich der Immuntherapie von Hirntumoren rasant voranschreitet, können sich die Erkenntnisse und Therapieansätze jedoch schnell ändern.
Einleitung
Hirntumoren, obwohl relativ selten, rufen bei Betroffenen oft große Besorgnis hervor. Dies gilt insbesondere für das Glioblastom, den häufigsten bösartigen Hirntumor bei Erwachsenen. Trotz Fortschritten in der chirurgischen Technik, Strahlentherapie und Chemotherapie bleiben die Behandlungsergebnisse oft unbefriedigend. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung und Erforschung von Immuntherapien zur Behandlung von Hirntumoren.
Der Bedarf an neuen Therapieansätzen
Die oft unbefriedigenden Ergebnisse mit Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie haben zu einem großen Interesse an immuntherapeutischen Verfahren zur Behandlung von Hirntumoren geführt. Dieses Interesse ist sowohl bei Patienten und Angehörigen als auch in Selbsthilfegruppen vorhanden. Bisher fehlt jedoch für jede Immuntherapie ein eindeutiger Wirknachweis bei Hirntumoren.
CAR-T-Zellen: Ein Hoffnungsträger in der Krebsimmuntherapie
CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) haben in den letzten Jahren frischen Wind in die Immuntherapie gegen Krebs gebracht. Bei dieser Therapie werden T-Zellen des Patienten entnommen und im Labor so verändert, dass sie Krebszellen anhand spezifischer Strukturen erkennen können. Diese modifizierten T-Zellen werden dann in den Körper zurückgeführt, wo sie die Krebszellen aufspüren und zerstören.
Herausforderungen bei der Anwendung von CAR-T-Zellen bei Hirntumoren
Trotz des Potenzials von CAR-T-Zellen gibt es bei der Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntumoren, einige Hürden:
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- Eindringen in den Tumor: Die CAR-T-Zellen können oft nicht gut in den Tumor eindringen.
- Tumormikroumgebung: Feste Tumore haben im Gewebe ein Mikroumfeld, das Immunangriffe abwehrt. Das Gehirn, in dem T-Zellen normalerweise nicht vorkommen, stellt eine besonders "T-Zell-feindliche" Umgebung dar.
Innovative Ansätze zur Überwindung der Hindernisse
Forscher arbeiten an verschiedenen Strategien, um diese Herausforderungen zu überwinden:
- Lokale Injektion: Durch die direkte Injektion von CAR-T-Zellen in den Tumor kann das Problem des mangelnden Eindringens umgangen werden.
- Modifikation der CAR-T-Zellen: Die Entwicklung von CAR-T-Zellen mit zusätzlichen Funktionen, die das Mikroumfeld des Tumors beeinflussen, kann die Wirksamkeit der Therapie verbessern. Beispielsweise können die CAR-T-Zellen so verändert werden, dass sie Moleküle produzieren, die Tumorsignale unterdrücken und so die Unterstützung von Makrophagen und Mikroglia bei der Bekämpfung des Glioblastoms fördern.
Erfolge im Tiermodell
In Versuchen mit Mäusen, denen menschliche Glioblastomzellen eingesetzt wurden, hat sich ein solcher Ansatz bereits als sehr erfolgreich erwiesen: Die CAR-T-Zellen brachten sämtliche Krebszellen zum Verschwinden.
Klinische Studien in Planung
Das Forschungsteam plant, die Therapie in einer ersten klinischen Studie an Patientinnen und Patienten anzubieten, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen.
Impfstoffe zur Aktivierung des Immunsystems gegen Gliome
Professor Dr. Michael Platten forscht an der Entwicklung von Impfstoffen, die das Immunsystem von Patienten mit Gliomen, einer besonders tödlichen Form von Hirntumoren, aktivieren sollen. Ziel ist es, die körpereigene Abwehr so zu mobilisieren, dass sie präzise gegen veränderte Proteine vorgehen kann, die das Tumorwachstum antreiben.
Bekämpfung von Ependymomen mit Immuntherapie
Ependymome, insbesondere bei Kindern, haben ein hohes Rückfallrisiko aufgrund von Resistenzen gegen Chemotherapien. Ein internationales Forscherteam erhält nun eine Förderung, um eine wirksame Immuntherapie gegen Ependymome zu entwickeln.
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Doppelschlag-Strategie zur Überwindung der Immunresistenz
Die Forscher verfolgen eine Doppelschlag-Strategie:
- Entzündungsreaktion im Tumor: Durch bestimmte Botenstoffe wird eine Entzündungsreaktion speziell im Tumor ausgelöst.
- Behandlung mit CAR-T-Zellen: Die Tumorumgebung wird so "umprogrammiert", dass sie zugänglicher für CAR-T-Zellen ist, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie gezielt Tumorzellen erkennen und bekämpfen.
Vielversprechende Ergebnisse im Tiermodell und Planung einer klinischen Studie
Im Tiermodell war dieser Ansatz bereits sehr erfolgreich. Eine klinische Studie ist in Planung.
Detaillierte Analyse von Tumorzellen und Tumorumgebung
Die Förderung ermöglicht es den Forschern, einzelne Tumorzellen sowie die Zellen der Tumorumgebung umfassend zu analysieren und Verfahren zur Manipulation der Tumorumgebung beim Ependymom zu entwickeln sowie die CAR-T-Zell-Therapie speziell für Ependymome zu optimieren.
Identifizierung von Zielstrukturen für Immunzellen
Ein Team um Lukas Bunse vom DKFZ und der Universitätsmedizin Mannheim hat einen anderen Ansatz verfolgt, um geeignete Zielstrukturen für Immunzellen zur Bekämpfung von Glioblastomen zu finden. Anstatt in Hirntumorzellen nach potenziellen Angriffszielen zu suchen, analysierten die Forschenden, gegen welche Antigene sich die Immunantwort von Glioblastom-Patienten richtet.
PTPRZ1 als vielversprechende Zielstruktur
Durch die Analyse von Blutproben von Hirntumor-Patienten, die im Rahmen einer Studie mit verschiedenen Glioblastom-Proteinen geimpft worden waren, wurden die Forscher auf das Glioblastom-Protein PTPRZ1 aufmerksam. Gegen dieses Protein entwickelten alle Patienten, die damit geimpft worden waren, eine starke T-Zell-Antwort.
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Bedeutung von PTPRZ1 für das Tumorwachstum
PTPRZ1 spielt bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle und fördert bei der Entstehung von bösartigen Hirntumoren Wachstum, Ausbreitung und Invasion. Es ist nicht nur in Glioblastomen überexprimiert, sondern auch in anderen Arten von Hirntumoren.
Entwicklung von T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen
Die Forscher gewannen aus dem Blut eines Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren, isolierten das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. So konnten sie große Mengen "transgener" T-Zellen heranziehen, die alle den identischen, gegen PTPRZ1 gerichteten T-Zell-Rezeptor trugen.
Wirksamkeit in Laborexperimenten und Tiermodellen
Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten, schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren.
Vorteile von T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen gegenüber CAR-T-Zellen
Die "T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen" haben gegenüber CAR-T-Zellen einige Vorteile:
- Sie können auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden.
- Sie erkennen sehr sensitiv Tumorantigene.
Personalisierte Immuntherapie als vielversprechender Ansatz
Die in der aktuellen Studie eingesetzten transgenen T-Zellen sind allerdings nur bei denjenigen Glioblastom-Patienten wirksam, die aufgrund ihres genetischen Hintergrunds eine bestimmte Form der sehr variablen Immun-Proteine (HLA-Moleküle) auf ihrer Oberfläche tragen. In analoger Weise ließen sich aber auch für Betroffene mit anderem genetischen Hintergrund therapeutische T-Zellen generieren. Dies unterstreicht das Potenzial personalisierter Immuntherapien in der Krebsbehandlung.
cGAS-STING-Aktivierung zur Immunmodulation beim Glioblastom
Das Glioblastom ist durch eine ausgeprägte Immunsuppression gekennzeichnet, die klassische Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren weniger wirksam macht. Die Aktivierung des zellulären DNA-Sensors cGAS und des nachgeschalteten STING-Signalwegs gilt als vielversprechender Ansatz, um die Immunantwort gegen das Glioblastom zu stärken.
Sphärische Nukleinsäuren als cGAS-Agonisten
Eine Studie von Mahajan et al. präsentiert die Entwicklung und präklinische Evaluation von sphärischen Nukleinsäuren (SNAs), die gezielt als cGAS-Agonisten wirken. Diese SNAs bestehen aus Goldnanopartikeln, die mit einer dichten Schicht interferon-stimulierender DNA-Oligonukleotide (ISD 45) funktionalisiert sind.
Überlegene Immunaktivierung und therapeutische Wirkung
Im Vergleich zu herkömmlichen CDNs zeigen die ISD 45-SNAs eine deutlich stärkere Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs, eine ausgeprägte Aufnahme in tumorassoziierte Makrophagen und eine nicht-invasive intranasale Applikation, die eine gezielte Anreicherung der SNAs im Tumorgewebe ermöglicht.
Hemmung des Tumorwachstums und Verlängerung des Überlebens im Mausmodell
In verschiedenen Mausmodellen führte die Behandlung mit ISD 45-SNAs zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums und einer Verlängerung des Überlebens. Die Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PD-L1 und Anti-CTLA4) resultierte in einer vollständigen Tumorregression und der Ausbildung einer langanhaltenden antigliomalen Immunität.
Umprogrammierung der Tumormikroumgebung
Die SNAs bewirken eine Umprogrammierung der Tumormikroumgebung: Die Zahl proinflammatorischer Makrophagen und immunstimulierender T-Zellen steigt, während regulatorische T-Zellen und immunsuppressive myeloide Zellen abnehmen.
Bedeutung für Praxis und Forschung
Die Entwicklung cGAS-agonistischer SNAs eröffnet neue Perspektiven für die Immuntherapie des Glioblastoms. Die Möglichkeit einer nicht-invasiven, gezielten Immunmodulation könnte die Therapie des Glioblastoms erheblich verbessern und die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren deutlich steigern.
Weitere Forschung erforderlich
Für die klinische Anwendung sind jedoch weitere Studien zur Sicherheit, Dosierung und Langzeitwirkung erforderlich.
Zielgerichtete Medikamente in der Ersttherapie bei Glioblastom
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft.
Positive Resultate mit Temsirolimus
Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse der Phase1/2-Studie zeigen in erster Linie, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engem Zeitfenster umsetzbar ist.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Bekämpfung von Glioblastomen
Ein Frankfurter Forscherteam hat eine innovative Behandlungsmethode entwickelt, bei der Glioblastom-Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, mit sogenannten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden.
Gentechnisch veränderte NK-Zellen zur gezielten Tumorbekämpfung
Die im Vorfeld der Operation isolierten und gentechnisch veränderten NK-Zellen werden im Rahmen der Tumor-Operation parallel zur chirurgischen Tumorentfernung von einem Arzt ins Gewebe des Operationsgebietes injiziert. Diese NK-Zellen „erkennen“ aufgrund ihrer Veränderung das tumor-assoziierte Antigen HER2, das auf der Oberfläche vieler Tumorzellen vorhanden ist.
Aktivierung des Immunsystems zur Verhinderung der Tumorausbreitung
„Die trotz der Operation zurückbleibenden Tumorzellen können auf diese Weise attackiert und das Immunsystem gegen diese aktiviert werden. Damit wollen wir verhindern, dass sich die Tumorzellen erneut ausbreiten,“ erläutert Joachim Steinbach.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit für die klinische Studie
Die im Rahmen der klinischen Studie anfallende Logistik, Einlagerung und Aufbereitung der Studienproben wurde von der interdisziplinären Biomaterial- und Datenbank Frankfurt (iBDF) übernommen.
Online-Fragestunde zu Hirntumoren und Immuntherapie
Im Rahmen einer Online-Fragestunde des Deutschen Zentrums Immuntherapie des Uniklinikums Erlangen wird Prof. Dr. Oliver Schnell auf die unterschiedlichen Formen von Gehirntumoren und mögliche Therapieoptionen, vor allem auf immuntherapeutische Ansätze, eingehen.
Schwierigkeiten bei der Kontrolle von Glioblastomen mit gängigen Therapieoptionen
„In unserer Klinik behandeln wir das gesamte Spektrum der neurochirurgischen Erkrankungen und wir wissen, dass sich speziell Glioblastome allein durch gängige Therapieoptionen wie OPs, Strahlen- oder Chemotherapie nur schwer kontrollieren lassen“, erläutert Prof. Schnell.
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