Wie entsteht Alzheimer? Ursachen, Risikofaktoren und neue Erkenntnisse

Die Alzheimer-Krankheit, benannt nach dem deutschen Psychiater Alois Alzheimer, ist die häufigste Form der Demenz und eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen unserer Zeit. Weltweit leiden mehr als 26 Millionen Menschen an dieser neurodegenerativen Erkrankung, bei der Nervenzellen im Gehirn langsam absterben und die Verbindungen zwischen ihnen gestört werden. Dies führt zu einem fortschreitenden Verlust der kognitiven Fähigkeiten, der Gedächtnis, Denken, Orientierung und Sprache beeinträchtigt. Obwohl die genauen Ursachen von Alzheimer noch nicht vollständig geklärt sind, haben Forscher in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte im Verständnis der Entstehung und Risikofaktoren der Krankheit erzielt.

Charakteristische Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten

Eine der auffälligsten Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten sind Proteinablagerungen, bestehend aus Beta-Amyloid-Peptiden. Diese amyloiden Plaques und auch kleinere Aggregate von Beta-Amyloid-Peptiden werden als eine Ursache für Alzheimer diskutiert.

Amyloid-Plaques: Verklumpungen, die die Signalübertragung stören

Beta-Amyloid-Plaques entstehen, wenn sich bestimmte Eiweiß-Fragmente (Beta-Amyloide) miteinander verklumpen. Die Verklumpungen können sich dann an den Kontaktstellen (Synapsen) zwischen den Nervenzellen anlagern und so die Signal-Übertragung stören.

Tau-Fibrillen: Störung des Nährstofftransports in den Nervenzellen

Tau-Fibrillen bestehen aus Tau-Protein, das bei Alzheimer verändert ist. Die Fibrillen geben Nervenzellen unter anderem ihre Struktur und sind auch am Nährstofftransport innerhalb der Zelle beteiligt. Durch das veränderte Tau-Protein können sie ihre Funktion nicht mehr erfüllen und die Nervenzelle stirbt mit der Zeit ab.

Der Prozess der Beta-Amyloid-Entstehung

Das Alzheimer-Protein Beta-Amyloid entsteht durch die Spaltung von Vorläuferproteinen. Ist dieser genau regulierte Prozess gestört, wird vermehrt Beta-Amyloid produziert. In gesunden Nervenzellen wird beispielsweise das C-terminale Peptid - eine wichtige Zwischenstufe bei der Entstehung von Beta-Amyloid - stets effektiv abgebaut und somit die Bildung von Alzheimer-Plaques verhindert. Diese Säuberung der Nervenzellen von Zwischenstufen des Beta-Amyloids geschieht über einen Prozess, der Autophagozytose genannt wird.

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Autophagozytose: Der zelluläre Reinigungsprozess

"Bei der Autophagozytose baut die Zelle eigene Bestandteile aber auch Eindringlinge von außen wie etwa Viren oder Bakterien ab", beschreibt Prof. Dr. Jochen Walter von der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Bonn. Ist die Autophagozytose in Nervenzellen gestört, häuft sich Beta-Amyloid an.

Neue Erkenntnisse: Störung im Lipidstoffwechsel als möglicher Auslöser

Wissenschaftler haben nun möglicherweise einen neuen Auslöser für diese charakteristischen Veränderungen im Gehirn gefunden: eine Störung im Lipidstoffwechsel. Denn zu viele Lipide in der Zellmembran von Neuronen können die Bildung von Alzheimer-Peptiden begünstigen.

Die Rolle der Sphingolipide

Eine Ursache für die Störung der Autophagozytose und somit für die vermehrte Entstehung von Beta-Amyloid ist eine Veränderung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen. Das haben Wissenschaftler des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Degenerative Demenzen mit finanzieller Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) herausgefunden. "Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose", so Professor Walter.

Auswirkungen auf den Proteinabbau und die Beta-Amyloid-Produktion

Die Folge: Eiweiße, darunter auch das C-terminale Peptid, können nicht mehr effektiv per Autophagozytose abgebaut werden und das gefährliche Beta-Amyloid sammelt sich an. Zugleich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die y-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen. "Wir schließen daraus, dass den charakteristischen Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten möglicherweise eine Störung im Lipidstoffwechsel zugrunde liegt", sagt Professor Walter.

Die Bedeutung von Sphingolipiden in Nervenzellen

Sphingolipide sind in Nervenzellen an der Übertragung von Signalen und der Interaktion einzelner Zellen beteiligt. Sie sind wichtige Bestandteile der Zellmembran, aber auch von Membranvesikeln, die für den Prozess der Autophagozytose notwendig sind. Doch zu viele Sphingolipide stören den kontrollierten Einweißabbau in der Zelle, so das Ergebnis von Zellkulturexperimenten. "Zum einen haben wir Nervenzellen quasi mit Sphingolipiden gefüttert. Zum anderen haben wir Zellen von Patienten untersucht, die aufgrund eines genetischen Defektes übermäßig viele Lipide in der Zellmembran einlagern", erklärt Professor Walter. Patienten mit einer solchen Lipidspeicherkrankheit zeigen Symptome, die auch für Alzheimer-Patienten typisch sind. In beiden Untersuchungen wurde deutlich: Zu viele Sphingolipide stören den Proteinabbau der Zellen. "Die Sphingolipide reduzieren vor allem den Abbau des C-terminalen Peptids, sodass sich mehr schädliches Beta-Amyloid anhäufen kann", so Professor Walter.

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Risikofaktoren für die Entstehung von Alzheimer

Obwohl die genauen Ursachen der Alzheimer-Demenz noch nicht hinreichend bekannt sind, lässt sich aus entsprechenden Studien ableiten, dass neben nicht veränderbaren Faktoren (wie Alter, Geschlecht und Genetik) und Vorerkrankungen auch Verhaltensweisen und Lebensumstände das Risiko beeinflussen, daran zu erkranken.

Nicht beeinflussbare Risikofaktoren

• Alter: Der größte Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit ist das Alter. Je älter man wird, umso größer ist auch das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die meisten Betroffenen sind älter als 65 Jahre, nur in seltenen Fällen beginnt die Krankheit vor dem 65. Lebensjahr.
• Genetische Faktoren: Genetische Faktoren spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit und anderer Demenzen. Allerdings sind sie in weniger als 3% der Fälle der alleinige Auslöser für die Krankheit. Es gibt jedoch einen genetischen Risikofaktor: Dies sind Varianten im Gen für ein Eiweiß namens Apo-Lipoprotein E (ApoE). Das Eiweiß ApoE ist bei allen Menschen vorhanden, es wird für den Transport von Cholesterin im Blut benötigt. Das ApoE-Gen liegt in drei Varianten vor. Eine scheint eine Person vor einer Alzheimer-Erkrankung zu schützen, eine andere macht ihn empfänglicher für die Erkrankung.
• Familiäre Alzheimer-Demenz (FAD): Ja, aber nur bei circa einem Prozent aller Alzheimer-Fälle handelt es sich um eine Erbkrankheit. Dabei spricht die Medizin von einer sogenannten familiären Alzheimer-Demenz, kurz FAD. Hier liegt das eigene Erkrankungsrisiko bei 50 Prozent, wenn ein Elternteil an dieser speziellen Alzheimer-Form erkrankt ist.

Beeinflussbare Risikofaktoren

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Bluthochdruck (Hypertonie), ein erhöhter Cholesterin-Spiegel (Hypercholesterinämie), ein erhöhter Homocystein-Wert, Gefäßverkalkungen (Arteriosklerose) sowie ein schlecht eingestellter Blutzucker bei Diabetes-Patienten erhöhen ebenfalls das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung.
• Lebensstilfaktoren: Das Risiko sinkt beispielsweise durch körperliche Aktivität und ausgewogene Ernährung, geistige Aktivität und soziale Teilhabe. Neuere Untersuchungen weisen zudem auf ein erhöhtes Risiko durch folgende Faktoren hin: Übergewicht, Rauchen, übermäßigen Alkoholkonsum, schwere Kopfverletzungen, Infektionen, Depression, chronischer Stress sowie das Vorliegen einer Hör- oder Sehminderung.

Symptome von Alzheimer

Alzheimer bringt viele verschiedene Symptome mit sich, die sich mit dem Fortschreiten der Krankheit weiter verschlimmern können. Hier ist eine kleine Übersicht:

• Beeinträchtigtes Kurzzeitgedächtnis
• Wortfindungsstörung
• Orientierungsstörung
• Inkontinenz
• Versteifungen der Gliedmaßen
• Schwierigkeiten sich fortzubewegen
• Depressive/Agressive Verhaltensweisen
• Schwierigkeit Probleme zu lösen
• Unruhe

Diagnose von Alzheimer

Die Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung wird anhand unterschiedlicher Tests und Untersuchungen gestellt. Dabei gilt: Je früher, desto besser. Dann besteht noch die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf von Alzheimer positiv zu beeinflussen. Wichtig: Auf den eigenen Körper hören und mögliche Veränderungen beim Arztbesuch aktiv ansprechen. Hilfreich ist es für die Diagnosestellung, wenn Sie vorbereitet in das Arztgespräch gehen und auch mit Ihren Angehörigen ehrlich über die eigenen Beschwerden und Bedenken sprechen. So kann frühzeitig eine Diagnose gestellt, andere Ursachen der Gedächtnisprobleme ausgeschlossen und mit geeigneten Maßnahmen begonnen werden, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.

Untersuchungen zur Diagnosefindung

Erhärtet sich der Verdacht einer Alzheimer-Erkrankung im Arztgespräch, werden unterschiedliche Untersuchungen und Tests durchgeführt, um eine gesicherte Diagnose zu stellen. Die Diagnose kann nur durch eine:n Ärzt:in bestätigt werden und ist wichtig, um weitere Schritte einleiten zu können. In einem ersten Schritt werden u. a. besprochen und getestet:

• Krankheitsgeschichte: Welche Vorerkrankungen bestehen? Welche Medikamente werden eingenommen?
• Gedächtnisleistung: Standardisierte Tests und Fragebögen helfen bei der Einschätzung. Rechen- und Gedächtnisaufgaben geben Aufschluss.
• Körperliche Verfassung: Wie ist der allgemeine Gesundheitszustand? Wie steht es um die Ergebnisse von Blut- oder Fitnesstests?

Die häufigsten Tests sind:

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• Mini-Mental-Status-Test (MMST oder MMSE)
• Montreal-Cognitive-Assessement-Test (MoCa-Test)
• Demenz-Detektion (DemTect)

Im weiteren Verlauf der Diagnosefindung können weitere Untersuchungsverfahren zum Einsatz kommen:

• Bildgebende Verfahren wie die Computertomografie (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) können Aufschluss darüber geben, ob möglicherweise andere Ursachen als Alzheimer die Gedächtnisprobleme verursachen (z. B. Tumor, Durchblutungsstörungen). Diese können dann behandelt werden.
• Die Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) und Positronen-Emissionstomografie (PET) sind neuere Verfahren, die besonders im Frühstadium einer Alzheimererkrankung zu einer gesicherten Diagnosefindung beitragen können. Mit diesen Verfahren ist es möglich, z. B. die typischen Eiweißablagerungen im Gehirn sichtbar zu machen oder auch einen verringerten Zuckerstoffwechsel nachzuweisen.
• Zudem können Blut und Nervenwasser (Liquor) im Labor untersucht werden. Damit lassen sich zum einen auch andere Ursachen für die Gedächtnisprobleme, wie z. B. ein Mangel an Vitamin B12, ausschließen. Zum anderen können im Nervenwasser die Beta-Amyloide und Tau-Proteine analysiert werden, die bei einer Alzheimer-Erkrankung charakteristisch verändert sind.

Steht die Diagnose dann abschließend fest, werden immer wieder Tests durchgeführt, um den Fortschritt zu beobachten.

Prävention und Früherkennung von Alzheimer

Die Erkenntnisse über den Lipidstoffwechsel und die Rolle der Sphingolipide eröffnen neue Perspektiven für die Prävention und Früherkennung von Alzheimer.

Präventive Maßnahmen

So könnten die übermäßigen Sphingolipide als Ansatzpunkt für neue präventive Maßnahmen dienen. Professor Walter: "Wenn wir beispielsweise den Abbau von überzähligen Sphingolipiden in Nervenzellen gezielt stimulieren könnten, könnte dies gegebenenfalls die Entstehung schädlicher Beta-Amyloid Peptide verhindern."

Im Rahmen der Sekundärprävention können Lebensstilanpassungen und die Vermeidung von Faktoren, die eine Alzheimer-Erkrankung fördern, zu mehr Gehirngesundheit beitragen. In der Regel spielen diese insbesondere in frühen Stadien, wie der leichten kognitiven Störung („mild cognitive impairment“, MCI) eine wichtige Rolle. Aber auch Menschen ohne Beschwerden können von solchen Lebensstilveränderungen als Maßnahmen der Primärprävention profitieren: Alzheimer-Symptome treten häufig erst Jahrzehnte nach Entstehung der charakteristischen Eiweißablagerungen im Gehirn auf.

Folgende Lebensstilanpassungen können zu mehr Gehirngesundheit beitragen:

• beugt Inaktivität des Gehirns vor.
• können das Alzheimer-Risiko um 30% senken.
• halten das Gehirn aktiv und können die Lebensqualität erhöhen.
• um je nach Situation einem Hörverlust entgegenzuwirken.
• hilft, den Bluthochdruck zu reduzieren.
• um Risikofaktoren zu minimieren.
• um das Wohlbefinden zu steigern.

Früherkennung durch Biomarker

Aber die Ergebnisse bieten vielleicht auch die Möglichkeit für eine Früherkennung von Alzheimer. Denn fallen Alzheimer-Patienten erstmals durch ihre Vergesslichkeit auf, hat sich ihr Gehirn meist schon über Jahre hinweg verändert. Deshalb werden verschiedene Biomarker gesucht, um Personen im Frühstadium einer Alzheimer-Demenz beziehungsweise mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer zu identifizieren. "Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen", sagt Professor Walter. Für beide Ansätze sind allerdings noch umfangreichere Studien nötig.

Eine Lösung könnten sogenannte Blut-Biomarker sein, wie sie unlängst am DZNE entdeckt worden sind: Dabei handelt es sich um eine Art Indikator, die sich bei einer Blutprobe ermitteln lassen. Sind also bestimmte Substanzen in einer bestimmten Konzentration im Blut vorhanden, deutet das auf die Verklumpung von Amyloid beta im Gehirn hin. Zudem weist eine Verringerung des Amyloids im Blut auf einen beginnenden Ablagerungsprozess im Gehirn hin. Durch die Verklumpung des Amyloids und die Ablagerung in den Plaques gibt es nicht mehr genügend freies Amyloid, das in das Blut abtransportiert werden kann.

Therapieansätze und Medikamente

Aktuell sind Medikamente in der Entwicklung, die in einem sehr frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit den Krankheitsverlauf verzögern sollen. Zwei dieser Medikamente - Lecanemab (Handelsname "Leqembi") und Donanemab (Handelsname "Kisunla") - sind zugelassen worden und stehen seit September bzw. November auch für die Behandlung zur Verfügung. Da beide Wirkstoffe mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, sind für die Behandlung damit strenge Richtlinien erlassen worden.

Anti-Amyloid-Therapie

Dieser Antikörper erkennt im Gehirn die Plaques und leitet so deren Abbau durch Immunzellen ein. Antikörper wie Lecanemab schaffen es, bis zu 70 Prozent der Plaques aus dem Gehirn zu entfernen. Über eine 18-monatige Behandlung konnte diese Therapie den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren. Gleichzeitig verringerte sich die Ansammlung von Tau und auch der Nervenzelltod konnte verringert werden. Damit wurde letztendlich auch die Amyloid-Hypothese im Menschen bewiesen. Eine Anti-Amyloid Therapie unterbricht die Kaskade und verlangsamt den Gedächtnisverlust.

Nicht-medikamentöse Behandlung

Neben der medikamentösen ist die nicht-medikamentöse Behandlung von Menschen mit Demenz von großer Bedeutung. Sie kann die geistige Leistungsfähigkeit und Alltagsfähigkeiten fördern, Verhaltensstörungen abschwächen und das Wohlbefinden verbessern.

Leben mit Alzheimer

Der Verlauf der Krankheit ist bei jedem etwas unterschiedlich. Die Erkrankten sind aber zunehmend auf Hilfe und Unterstützung angewiesen. Die Krankheitsdauer bis zum Tod beträgt im Durchschnitt etwa acht Jahre. Es gibt aber sehr schnelle Verläufe von nur zwei Jahren und sehr langsame Verläufe von über 20 Jahren. Die jeweiligen Anforderungen an Betreuung, Pflege, Therapie und ärztliche Behandlung sind dabei sehr verschieden. Denn Alzheimer-Kranke sind keine einheitliche Gruppe, sondern Individuen mit ganz unterschiedlichen Lebensläufen, Kompetenzen und Defiziten, die in unterschiedlichen sozialen und wirtschaftlichen Situationen leben.

Stadien der Alzheimer-Krankheit

Die Krankheit wird in verschiedene Schweregrade eingeteilt. Der Prozess des Abbaus von Nervenzellen im Gehirn beginnt viele Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome. An deren Beginn stehen in den meisten Fällen leichtgradige, aber messbare Einschränkungen von kognitiven Fähigkeiten. Die Einschränkungen sind aber noch so gering, dass sie sich nicht auf alltägliche Aufgaben auswirken. Meist ist vor allem das Kurzzeitgedächtnis betroffen. Diesen zustand bezeichnet man als "Leichte Kognitive Beeinträchtigung" oder auf Englisch "Mild Cognitive Impairment" (MCI).

• Frühes Stadium: Im frühen Krankheitsstadium stehen Beeinträchtigungen des Kurzzeitgedächtnisses im Vordergrund. Die Erkrankten können sich den Inhalt von Gesprächen nicht einprägen oder finden abgelegte Gegenstände nicht mehr wieder. Zusätzlich bestehen Störungen des planenden und organisierenden Denkens, Wortfindungs- und Orientierungsstörungen.
• Mittleres Stadium: Die Einschränkungen von Gedächtnis, Denkvermögen und Orientierungsfähigkeit nehmen allmählich zu und erreichen einen Grad, der die selbstständige Lebensführung nicht mehr zulässt. Die Betroffenen brauchen zunehmend Hilfe bei einfachen Aufgaben des täglichen Lebens wie Einkaufen, Zubereiten von Mahlzeiten, Bedienen von Haushaltsgeräten oder der Körperpflege. Viele Erkrankte können keine vollständigen Sätze mehr bilden und sind dadurch schwer zu verstehen. Die Erinnerungen an lang zurückliegende Ereignisse verblassen ebenfalls.
• Spätes Stadium: Im fortgeschrittenen Stadium besteht ein hochgradiger geistiger Abbau, die Sprache beschränkt sich nur noch auf wenige Wörter oder versiegt ganz. Die Demenzerkrankten sind bei allen Verrichtungen des täglichen Lebens auf Hilfe angewiesen. In der Regel geht die Kontrolle über Blase und Darm sowie über die Körperhaltung verloren. Viele können nicht mehr ohne Hilfe gehen, brauchen einen Rollstuhl oder werden bettlägerig. Es können Versteifungen in den Gliedmaßen, Schluck­störungen und Krampfanfälle auftreten.

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