Die neurologische Abteilung des Hôpital Bichat in Paris ist ein renommiertes Zentrum für die Behandlung und Erforschung von neurologischen Erkrankungen. Aktuelle Forschungsprojekte konzentrieren sich auf ein breites Spektrum von Themen, von den Langzeitfolgen von COVID-19 bis hin zu den Auswirkungen von Lachgasmissbrauch auf das Nervensystem. Dieser Artikel fasst einige der wichtigsten Forschungsergebnisse und Erkenntnisse zusammen, die in den letzten Jahren veröffentlicht wurden.
COVID-19 und neurologische Langzeitfolgen
Die COVID-19-Pandemie hat nicht nur akute gesundheitliche Probleme verursacht, sondern auch langfristige Folgen, die als Post-COVID-Syndrom oder Long-COVID bekannt sind. Neurologische Symptome wie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und andere kognitive Beeinträchtigungen sind häufige Beschwerden von Long-COVID-Patienten. Mehrere Forschungsprojekte, an denen das Hôpital Bichat beteiligt ist, zielen darauf ab, die Ursachen, Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten dieser neurologischen Langzeitfolgen zu verstehen.
NAPKON-Daten für die COVID-19-Forschung
Wissenschaftler:innen können die Nutzung der NAPKON (Nationales Pandemie Kohorten Netz) Daten für Ihre Forschungsprojekte zu COVID-19 beantragen. Im Rahmen von NAPKON wurden umfangreiche molekulare Analysen zu verschiedenen Visitenzeitpunkten an einer großen Zahl von Patient:innen durchgeführt.
Molekulare Biomarker-Signaturen für die Erkrankungsschwere von COVID-19 sowie Long-COVID
Ziel ist es, Biomarker sowie Biomarkerkombinationen - sogenannte Signaturen - für die Erkrankungsschwere bei COVID-19 und Long-COVID abzuleiten.
Einflussfaktoren für das Post-COVID-19 Syndrom (PCS) während der akuten Phase von COVID-19
Das Ziel ist die Identifikation von Risikofaktoren, die das Auftreten von Post-COVID Symptomen vorhersagen. Das Projekt bezieht zusätzlich Patient:innen mit milderen Verläufen ein - sowohl diejenigen, die auf Normalstationen behandelt wurden, als auch ambulant versorgte Patient:innen. Im ersten Schritt erfolgt eine Datenaufbereitung des individuellen Krankheitsverlaufs während der Akutphase, inklusive der medizinischen Vorgeschichte und der demographischen Informationen der Patient:innen. Dabei werden die Daten strukturiert, aufgearbeitet und in einen zeitlichen Zusammenhang gebracht. Im nächsten Schritt werden dabei sowohl bereits bekannte als auch im Rahmen der Analysen neu ermittelte Einflussfaktoren untersucht. Es werden sowohl Präventiv- als auch Risikofaktoren herausgearbeitet.
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COVID-19 und das Herz
Eine COVID-19-Erkrankung führt nicht nur zu kardiovaskulären Akutkomplikationen, sondern auch zu Langzeitfolgen bisher nicht abzuschätzenden Ausmaßes. Neben einer direkten Infektion der Herzmuskulatur durch das SARS-CoV-2-Virus scheinen auch Schädigungsmechanismen auf dem Boden einer Mangeldurchblutung oder durch Entzündungsprozesse eine Rolle zu spielen. Umfassende systematische Daten zu den kardialen Langzeitfolgen eine SARS-CoV-2-Infektion / COVID-19-Erkrankung stehen nicht zur Verfügung. Wir planen in diesem Kontext, die prognostische Bedeutung verschiedener Biomarker (u. a. NT-proBNP, hsTNT und (hs)C-reaktive Protein) zu evaluieren, die Auswirkungen antientzündlicher Therapie mit Kortison sowie einer gleichzeitig bestehenden Herzschwächetherapie auf die langfristige Herzfunktion zu prüfen. Es sind spezifische detaillierte Funktionsanalysen der rechten und linken Herzkammer geplant. Schließlich ist in einem fachübergreifenden Projekt geplant, die Zusammenhänge zwischen Herzschwäche und psychopathologischen Auffälligkeiten nach COVID19-Erkrankung zu untersuchen. Des Weiteren sollen im Folgeantrag die zugrundeliegenden echokardiographischen Bilddaten in einem KI-gestützten central reading für alle 3 Standorte erneut befundet werden (corelab-Analyse). Die Resultate sollen auch für weitere Analysen von NAPKON-POP zur Verfügung gestellt werden.
VEGF-Spiegel, Immunmarker und pulmonalen Komplikationen bei COVID-19 und Post-COVID-19-Zuständen: Erkenntnisse aus variablen Kohorten
Das Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Immunantworten, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Lungenkomplikationen ist entscheidend für das Entwirren der Komplexitäten von COVID-19 und post-COVID-19-Zuständen. Unter Nutzung unterschiedlicher Kohorten erforscht unsere Studie potenzielle Zusammenhänge zwischen VEGF-Spiegeln, Immunmarkern und Lungenkomplikationen während und nach COVID-19-Infektionen. Durch die Nutzung des reichen Datensatzes der NAPKON-Datenbank vereint unsere umfassende Analyse klinische und immunologische Aspekte. Unser Hauptziel ist es, Korrelationen zwischen VEGF-Spiegeln, Immunmarkern und dem Auftreten von Lungenkomplikationen im Verlauf von COVID-19 und post-COVID-19-Zuständen zu identifizieren. Durch die Verwendung der Bildgebungsergebnisse, Biomarkeruntersuchungen und Lungenfunktionstests streben wir an, plausible Zusammenhänge zwischen diesen Parametern in unterschiedlichen Kohorten zu untersuchen. Durch die Integration von Daten aus verschiedenen Kohorten und den Einsatz fortschrittlicher analytischer Methoden ist unser Bestreben, wissenschaftliche Erkenntnisse zu gewinnen, die verbesserte Managementstrategien und verfeinerte Prognoseansätze für sowohl COVID-19 als auch post-COVID-19-Zustände ermöglichen.
Epigenetische Veränderungen und Mikrobiom bei Long-/Post-COVID
Das Post-COVID-Syndrom (PCS) stellt keinen einheitlichen Zustand dar, sondern kann sich durch ganz unterschiedliche Symptome äußern. Es ist deshalb sehr wahrscheinlich, dass auch unterschiedliche Erkrankungsmechanismen diesem komplexen Erkrankungsbild zugrunde liegen. In dem Projekt COVIDOM-TransjriptomPlus sollen umfassende biologische Daten aus unterschiedlichen Ebenen zusammengeführt und im Hinblick auf das Vorliegen unterschiedlicher Formen des Post-COVID-Syndroms analysiert werden. In einem sogenannten „Multi-Omics“ Ansatz werden unter anderem Informationen zum Ribonukleinsäure-Mustern von Blutzellen, sowie zum Darmmikrobiom gemeinsam analysiert.
Vergleich von Immun- und weiteren Parametern bei an Long/Post-COVID-Erkrankten und Teilnehmer:innen einer nicht-erkrankten Kontrollgruppe
Die Ursachen für das Auftreten und vor allem auch anhaltende Bestehen des Long-COVID-Syndroms sind weiterhin nicht ausreichend bekannt. Aus Teilnehmer:innen der NAPKON-SUEP-Kohorte soll eine Kontrollgruppe von Menschen gebildet werden, die zwar mit SARS-CoV-2 infiziert waren, aber kein, bzw. ein nur sehr mildes Long/Post-COVID-Syndrom entwickelt haben. Das Ziel ist es, z. B. verschiedene Antikörper, aber auch weitere Parameter sowohl bei den Teilnehmer:innen dieser Kontrollgruppe als auch einer vorhandenen Kohorte an Long/Post-COVID Erkrankten (Studien „PoCoRe“ und „PoCoReCONNECT“) zu bestimmen und diese miteinander zu vergleichen. Zusätzlich werden weitere Angaben berücksichtigt (z. B. soziodemografische Angaben oder Informationen zum Infektionsgeschehen). Mittels dieses Vergleichs sollen Unterschiede identifiziert werden, anhand derer sich ggf. Aussagen zu den Ursachen der Erkrankung bzw. deren Anhalten treffen lassen.
Verlaufsuntersuchung von kognitiven Folgeerscheinungen nach einer COVID-19 Infektion im häuslichen Umfeld der Patient:innen
In der geplanten Studie sollen die Patient:innen alle 3 Monate über insgesamt 18 Monate Aufmerksamkeits- und Gedächtnis aufgaben im häuslichen Umfeld bearbeiten. Die Bearbeitung der Aufgaben erfolgt webbasiert über den patient:inneneigenen Computer und mit einer App über das patient:inneneigene Smartphone. Die bearbeiteten Aufgaben sollen es ermöglichen, auch den längsschnittlichen Verlauf möglicher kognitiver Defizite nach einer COVID-19 Infektion zu erfassen. Dadurch können auch Rückschlüsse auf potenzielle Risikofaktoren und die Häufigkeit kognitiver Defizite im Zusammenhang mit einer COVID-19 Infektion gezogen werden.
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Die Auswirkungen von sozialen Mehrfachbelastungen auf die Schwere der Post-COVID Erkrankung
Die anhaltenden Symptome einer überstanden COVID Erkrankung stellen eine besondere Herausforderung für den Alltag in Familien- und Berufsleben dar. Mehrfachbelastungen im Alltag spielen dabei eine besondere Rolle. Sowohl ein Einfluss der Mehrfachbelastungen auf das Erkranken am Post-COVID-Syndrom ist denkbar, als auch die Beeinflussung von Mehrfachbelastungen auf den Post-COVID-Verlauf. Im ersten Schritt wollen wir die POP Daten querschnittlich untersuchen, um zu prüfen welche Mehrfachbelastungen aus Familie, Arbeit und Alltag auf die Höhe des Post-COVID- Scores wirken. In einem zweiten Schnitt wollen wir die Längsschnittform der NAPKON Daten ausnutzen und untersuchen, wie sich die Post-COVID-Verläufe über die Zeit entwickeln und identifizieren an welchen Faktoren eine Genesung, Verschlechterung oder Stagnation des Verlaufs hängt.
Patient:innencharakteristika und Überlebenszeitanalyse der strahlentherapeutisch behandelten Patient:innen in der Sektorenübergreifende Plattform (SÜP)- Kohorte des Nationalen Pandemie Kohorten Netz (NAPKON)
Im Hinblick auf Durchführung von Bestrahlungsbehandlungen bei COVID-Patient:innen liegen zum aktuellen Zeitpunkt wenige wissenschaftliche Erkenntnisse vor. Insbesondere stellt sich in diesem Zusammenhang die Frage bezüglich des Auftretens von zusätzlichen Nebenwirkungen und Toxiziäten unter der Therapie. Ziel dieser Analyse stellt zum einen die Charakterisierung der Strahlentherapie-Kohorte der sektorübergreifenden Plattform (SÜP) des Nationalen Pandemie Kohorten Netz (NAPKON) dar. Wie hoch ist in dieser Kohorte der Anteil an pulmonal bestrahlten Patient:innen? Hatte die Bestrahlungsbehandlung einen Einfluss auf den Schweregrad der COVID-Erkrankung? Zum anderen sollen auf der Grundlage der vorliegenden Daten Überlebenszeitanalysen durchgeführt werden um prognostische Faktoren im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) zu ermitteln und darüber hinaus Subgruppen-Analysen durchzuführen, anhand derer man besonders vulnerable Patient:innengruppen herausfiltern kann.
Lange nicht-kodierende RNAs in Long-COVID
Im Rahmen des Horizon Europe-Projekts „COVIRNA“ wurden 584 Vollblutproben (PAXgene) mit den dazugehörigen klinischen Daten von COVID-19-positiven Patient:innen aus der NAPKON-Kohorte verwendet, um Biomarker für eine Sars-CoV-2-Infektion zu identifizieren. Wir möchten nun untersuchen, ob eine im Rahmen des COVIRNA-Projekts identifizierte lange nichtkodierende RNA auch mit Long-COVID-Symptomen (Müdigkeit, Atemnot, kardiovaskuläre und/oder neurologische Komplikationen) in Verbindung gebracht werden kann. In der Tat sind die folgenden Long-COVID-Symptome für uns von Interesse; Augenmüdigkeit, Gedächtnisverlust, geistige Verwirrung, Kopfschmerzen, Migräne, Übelkeit, Zittern der Gliedmaßen, Gleichgewichtsstörungen, Entzündungen, Photophobie, epileptische Anfälle, Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Brustschmerzen, Keuchen, trockener Husten, Brennen in der Brust, Herzversagen, Myokarditis, blutiger Auswurf, Kreislaufstörungen, Bluthochdruck, Hämotome, Hypotonie, Lymphadenopathie. Daher möchten wir Zugang zu allen Follow-up-Daten (3M und/oder 12M) der ursprünglichen 584 Patient:innen, bei denen Long-COVID-Symptome aufgetreten sind, sowie zu den Daten anderer Patient:innen bei Studienbeginn und Follow-up.
Langzeitfolgen von COVID-19 auf die Kognition - Zusatzantrag
Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen sind neben Müdigkeit zwei der drei häufigsten Langzeitsymptome nach einer COVID-19-Erkrankung. Diese Post-COVID-19-Folgen stellen die größten Hindernisse für soziale Teilhabe dar. Daher ist es von entscheidender Bedeutung den Verlauf dieser kognitiven Verluste zu untersuchen. Bisher wissen wir nur wenig über die langfristige Entwicklung und mögliche Schwankungen der kognitiven Symptome nach einer COVID-19-Erkrankung, sowie über Faktoren, die sie beeinflussen und gegebenenfalls verbessern können. Hierbei werden bei der Analyse auch Faktoren wie verschiedene Botenstoffe im Blut der Patient:innen berücksichtigt. Unser Ziel ist daher, den Verlauf neurokognitiver Symptome nach COVID-19-Erkrankung zu modellieren, Klassifikationen dieser unterschiedlichen Symptomverläufe durchzuführen und Prognosen zu erstellen, die auf demographischen, immunologischen und neuronalen Markern basieren.
Der Zusammenhang zwischen strukturellen Gehirnveränderungen und kognitiven Einschränkungen nach einer SARS-CoV-2 Infektion
Auch Monate nach überstandener SARS-CoV-2-Infektion leidet ein Teil der Betroffenen teils unabhängig vom Schweregrad der Akutinfektion unter vielfältigen Beschwerden wie neurokognitiven Störungen, Bewegungseinschränkungen, Fatigue und Muskelschwäche, die unter dem Begriff Post-COVID (alternativ auch Long-COVID) subsumiert werden. Die Ursachen hierfür sind noch nicht abschließend geklärt, jedoch gibt es erste Hinweise darauf, dass auch genetische Faktoren eine Rolle bei der Entstehung von Post-COVID spielen. Mithilfe genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) können genetische Marker identifiziert werden, die mit einer Erkrankung in Verbindung stehen. Einzelne Marker sind jedoch in der Regel nicht dazu geeignet um das Risiko einer Erkrankung zu quantifizieren. Polygene Risiko-Scores (PRS) ermöglichen es, die Aussagekraft vieler tausender solcher Risikovarianten zu bündeln und somit das genetische Risiko einer Person für die Entwicklung bestimmter Symptome abzuschätzen. Diese Arbeit untersucht, ob hohe PRS Werte für Erkrankungen oder Merkmale, die den Symptomen eines Post-COVID Syndroms ähneln, deren Entstehung vorhersagen können.
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Die Rolle genetischer Risikoprofile auf die Entwicklung von Post-COVID Symptomen
Nach der Bewältigung der akuten COVID-19-Bedrohung erkennen wir nun langanhaltende Auswirkungen auf die Kognition. Fatigue und kognitive Defizite kennzeichnen das Post-COVID Syndrom, welches die Lebensqualität beeinträchtigt. Obwohl kognitive Defizite nach einer COVID-19-Erkrankung bereits bekannt sind, ist die Forschung zum Zusammenhang zwischen kognitiver Leistung und Veränderungen im Gehirn begrenzt.
Discovery-Studie zur Testung von Behandlungen gegen COVID-19
Eine klinische Studie, die Discovery genannt und von Inserm als Teil des Reacting-Konsortiums koordiniert wird, beginnt dieses Wochenende in Frankreich, um vier Behandlungen gegen COVID-19 zu testen. “Wir haben Daten aus der wissenschaftlichen Literatur über SARS und MERS-Coronaviren sowie die ersten Veröffentlichungen über SARS-COV2 aus China analysiert, um eine Liste der zu testenden antiviralen Moleküle zu erstellen: Remidesivir, Lopinavir in Kombination mit Ritonavir, wobei letztere Behandlung mit Interferon beta assoziiert ist oder nicht, und Hyroxychloroquin. Die große Stärke dieser Studie ist ihr “adaptiver” Charakter. Das bedeutet, dass unwirksame experimentelle Behandlungen sehr schnell aufgegeben und durch andere Moleküle ersetzt werden können, die aus der Forschung hervorgehen. “Fünf französische Krankenhäuser werden zunächst teilnehmen (Paris - Hôpital Bichat-AP-HP, Lille, Nantes, Straßburg, Lyon), und dann werden wir weitere Zentren eröffnen, um auf mindestens 20 teilnehmende Einrichtungen zu kommen. Unsere Strategie der Eröffnung von Zentren wird der epidemiologischen Realität der Epidemie folgen, wobei die Eröffnung der Studie in Krankenhäusern unter hohem Druck Priorität hat”. “Dieser Prozess ist pragmatisch und anpassungsfähig gestaltet. Sein Ziel ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der therapeutischen Optionen für Patienten innerhalb eines begrenzten Zeitrahmens zu analysieren. Die Zuteilung der Behandlungsmodalitäten wird randomisiert, d.h. nach dem Zufallsprinzip erfolgen, aber Patienten und Ärzte werden wissen, welche Behandlung angewendet wird (dies wird als offene Studie bezeichnet).
Lachgasinduzierte neurologische Störungen
In den letzten Jahren hat der Freizeitkonsum von Lachgas (N2O) weltweit stark zugenommen. Der Inhalation von N2O kann zu zentralen und peripheren neurologischen Störungen führen, wie z. B. Myelopathie und peripherer Neuropathie. Eine Studie im Großraum Paris untersuchte die Inzidenz und Merkmale von schweren N2O-induzierten neurologischen Störungen (NI-NDs) bei Erwachsenen.
Ergebnisse der Studie
Die Studie ergab einen deutlichen Anstieg der NI-NDs nach 2019, mit einem Höhepunkt im Jahr 2021. Die meisten Patienten waren junge Menschen aus sozial benachteiligten Gebieten. Die Inzidenz von NI-Myelopathie war signifikant höher als die von nicht-N2O-induzierter Myelitis bei jungen Menschen. Ebenso war die Inzidenz von NI-Neuropathie höher als die des Guillain-Barré-Syndroms (GBS), der häufigsten Form der schweren peripheren Neuropathie.
Die Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen Lachgaskonsum, sozioökonomischen Faktoren und Suchtverhalten hin. Angesichts der weltweiten Verbreitung des Lachgaskonsums könnte dies auf ein wachsendes Problem der öffentlichen Gesundheit hindeuten, das über die Grenzen Frankreichs hinausgeht.
Methodische Einschränkungen
Die Studie verglich Inzidenzdaten aus Fallerhebungen mit Inzidenzdaten aus administrativen Gesundheitsdatenbanken. Dies könnte die Ergebnisse beeinflusst haben. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dadurch die geschätzte Inzidenz von NI-NDs überhöht wurde, da nur schwere Fälle berücksichtigt wurden.
Schlaganfall und TIA
Das Hôpital Bichat ist auch ein führendes Zentrum für die Behandlung und Erforschung von Schlaganfällen und transitorischen ischämischen Attacken (TIA). Eine TIA ist eine vorübergehende Durchblutungsstörung des Gehirns, die ähnliche Symptome wie ein Schlaganfall verursacht, aber sich innerhalb kurzer Zeit wieder zurückbildet. Eine TIA ist jedoch ein Warnsignal für einen möglichen Schlaganfall und sollte daher ernst genommen werden.
Frühzeitige Behandlung nach TIA
Eine Analyse eines internationalen Patientenregisters ergab, dass eine frühzeitige Behandlung in spezialisierten Zentren Patienten mit TIA oder Minischlaganfall vor weiteren Herz-Kreislauf-Ereignissen schützen kann. Die Studie zeigte, dass die Patienten in den TIA-Zentren gut versorgt wurden, da die Zahl der Schlaganfälle, koronaren Ereignisse oder kardiovaskulären Todesfälle nach einem Jahr erstaunlich niedrig war.
LDL-Cholesterinsenkung nach ischämischem Schlaganfall
Fachgesellschaften empfehlen eine "intensive" Senkung der LDL-Cholesterin-Konzentration nach ischämischen Schlaganfällen. Eine Studie untersuchte, wie aggressiv die Therapie sein sollte. Die Ergebnisse zeigten, dass eine aggressive Senkung des LDL-Cholesterins das Risiko für weitere ischämische Ereignisse reduzieren kann.
Langzeitrisiko nach TIA oder leichtem Schlaganfall
Eine Studie untersuchte die Entwicklung der Ereignisrate nach einem ersten leichten Schlaganfall oder TIA über einen Zeitraum von fünf Jahren. Die Ergebnisse zeigten, dass das Risiko für einen erneuten Schlaganfall oder ein anderes kardiovaskuläres Ereignis auch nach dem ersten Jahr noch erhöht ist. Dies unterstreicht die Bedeutung einer langfristigen Sekundärprävention nach TIA oder leichtem Schlaganfall.
Kardiologie
Neben der Neurologie spielt das Hôpital Bichat auch eine wichtige Rolle in der kardiologischen Forschung. Auf dem Europäischen Kardiologen-Kongress in Wien wurden neue Erkenntnisse zu verschiedenen Themen der Kardiologie vorgestellt, darunter die Behandlung von Koronarer Herzkrankheit (KHK) mit Stents und die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (HI).
Medikamentenbeschichtete Stents (DES) vs. Metallstents (BMS)
Nachdem es in der Vergangenheit Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für späte In-Stent-Thrombosen bei Patienten mit medikamentenbeschichteten Stents (DES) gegeben hatte, wurden auf dem Kongress neue Daten vorgestellt, die diese Bedenken relativierten. Eine Auswertung des schwedischen SCAAR-Registers zeigte, dass DES in den ersten sechs Monaten nach Implantation im Vergleich zu Metallstents (BMS) in Bezug auf Herzinfarkte und Todesfälle sogar im Vorteil sind. Allerdings kehrt sich dieser Trend nach einem halben Jahr um, wobei das Risiko für einen Herzinfarkt bei DES-Patienten leicht erhöht ist.
Die Experten betonten, dass die Verwendung von DES stärker als bisher vom individuellen Risikoprofil des Patienten abhängig gemacht werden sollte. Patienten mit Bifurkationen, langen Läsionen oder Diabetes profitieren eher von DES, während Patienten mit großem Gefäßdurchmesser, erhöhtem Blutungsrisiko oder mangelnder Compliance eher von BMS profitieren.
Chronische Herzinsuffizienz (HI)
Die chronische Herzinsuffizienz wurde als die bedeutendste Herausforderung der Kardiologie in den kommenden Jahrzehnten erachtet. Die Prognose der Patienten ist oft schlechter als bei den meisten Krebserkrankungen, wenn die HI nicht rechtzeitig erkannt wird. Die engmaschige Überwachung der Patienten und eine optimale medikamentöse Therapie sind daher von entscheidender Bedeutung.
In den letzten Jahren hat es bedeutende Verbesserungen in der medikamentösen Therapie der HI gegeben, insbesondere durch den Einsatz von ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Mit den zur Verfügung stehenden Arzneimitteln kann das Sterberisiko von herzinsuffizienten Patienten um mehr als drei Viertel reduziert werden.
Auch Patienten mit fortgeschrittener chronischer HI (NYHA III b) profitieren von einem individuell angepassten, regelmäßigen aeroben körperlichen Ausdauertraining. Studien haben gezeigt, dass sich dadurch die maximale Sauerstoffaufnahme unter Belastung verbessert, die linksventrikuläre Auswurffunktion steigt und die klinischen Symptome sich verbessern.
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