IDH-mutiertes Glioblastom: Aktuelle Therapieansätze und Forschung

Gliome stellen eine heterogene Gruppe von Hirntumoren dar, die von entarteten Gliazellen ausgehen. Das Glioblastom ist die häufigste und aggressivste Form dieser Tumoren bei Erwachsenen. Die Diagnose und Behandlung von Glioblastomen hat sich in den letzten Jahren durch das Verständnis molekularer Marker wie der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) erheblich weiterentwickelt. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Therapieansätze für IDH-mutierte Glioblastome und gibt einen Überblick über vielversprechende Forschungsansätze.

Grundlagen: Gliome und IDH-Mutationen

Gliome entstehen aus Gliazellen, die normalerweise die Neuronen im Gehirn unterstützen. Das Glioblastom, ein Astrozytom Grad 4, ist ein bösartiger Hirntumor, wobei das Glioblastom die häufigste Form ist. Die Unterscheidung zwischen IDH-Wildtyp und IDH-mutierten Gliomen ist entscheidend für die Diagnose und Prognose.

• IDH-Wildtyp: Das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) ist normal aufgebaut. In diesen Gliomen liegen typischerweise andere Mutationen oder Veränderungen des Erbguts vor, die für die Krebsentstehung verantwortlich sind. Nach der WHO-Klassifikation gelten diffuse IDH-Wildtyp-Gliome im Erwachsenenalter immer als Glioblastome.
• IDH-mutiert: Das Enzym IDH ist aufgrund einer Mutation abweichend aufgebaut. Bei IDH1- oder IDH2-Mutationen und dem Verlust der nukleären ATRX-Expression handelt es sich um Astrozytome.

Epidemiologie und Ursachen

Glioblastome treten am häufigsten im fortgeschrittenen Alter auf, wobei etwa 7 von 10 Fällen im Alter zwischen 55 und 80 Jahren diagnostiziert werden. Bei Menschen unter 40 Jahren ist dieser Hirntumor sehr selten. Die genauen Ursachen für die Entstehung von Glioblastomen und Astrozytomen Grad 4 sind bisher nicht eindeutig geklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass ionisierende Strahlung in hoher Dosis, wie sie beispielsweise bei der Strahlentherapie für andere Tumoren im Kopfbereich eingesetzt wird, das Risiko erhöhen kann.

Symptome und Diagnose

Nicht jeder Hirntumor verursacht die gleichen Symptome. Je nachdem, in welcher Hirnregion ein Hirntumor entsteht und wächst, können unterschiedliche Symptome auftreten. Gliome WHO-Grad 4, wie Glioblastome und Astrozytome Grad 4, beeinträchtigen in der Regel zunächst die Gehirnareale, die an den Tumor angrenzen. Häufig leiden Patienten zunächst an unspezifischen Symptomen.

Mögliche Symptome sind:

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• Epileptische Anfälle (Krampfanfälle)
• Kopfschmerzen (typischerweise nachts oder am frühen Morgen am stärksten)
• Übelkeit und Erbrechen (oft morgens)
• Sehstörungen
• Störungen der Motorik und Lähmungen
• Empfindungsstörungen
• Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens
• Anhaltende Müdigkeit, Erschöpfung oder Antriebslosigkeit

Die Diagnose eines Hirntumors erfolgt in der Regel anhand eines MRT-Bildes oder CT-Bildes des Kopfes.

Prognose

Der Krankheitsverlauf und die Prognose des Glioblastoms und des Astrozytoms Grad 4 sind sehr individuell und hängen von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Alter, dem allgemeinen Gesundheitszustand und bestimmten Eigenschaften des Tumors (molekulare Marker). Glioblastome sind oft IDH-Wildtyp-Tumoren und wachsen besonders schnell, was in der Regel mit einer geringeren Lebenserwartung verbunden ist. Astrozytome Grad 4 als IDH-mutierte Tumoren wachsen zwar ebenfalls schnell, haben jedoch eine etwas bessere Lebenserwartung.

Aktuelle Therapieansätze für IDH-mutierte Glioblastome

Trotz Fortschritten in der Behandlung sind Glioblastome weiterhin schwer zu behandeln und oft nicht heilbar. Mehrere Faktoren tragen dazu bei:

• Schnelles Wachstum und Ausbreitung: Glioblastome wachsen rasch und können sich schnell in weiten Teilen des Gehirns ausbreiten.
• Lage des Tumors: Ist ein Glioblastom oder Astrozytom Grad 4 schwer erreichbar oder liegt es in wichtigen Hirnregionen, kann es sein, dass durch eine Operation nicht der gesamte Tumor entfernt werden kann.
• Hohe Rezidivrate: Glioblastome und Astrozytome Grad 4 haben eine hohe Tendenz, nach der Erstbehandlung erneut aufzutreten (rezidivierender Hirntumor).

Die Standardtherapie für Glioblastome umfasst in der Regel eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

1. Operation: Ziel ist die größtmögliche operative Entfernung des Tumors, wobei darauf geachtet wird, wichtige Hirnfunktionen zu schonen. Die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes hilft, die Prognose zu verbessern und Zeit zu gewinnen, bevor man mit einer Radio- und Chemotherapie beginnt. Trotz moderner chirurgischer Verfahren unter verbesserter Bildgebung gelingt es jedoch nicht, diffus wachsende Gliome komplett zu entfernen.
2. Strahlentherapie: Nach der Operation wird in der Regel eine Strahlentherapie durchgeführt, um verbliebene Tumorzellen abzutöten.
3. Chemotherapie: Die Chemotherapie erfolgt meist mit Temozolomid, einem alkylierenden Zytostatikum. Temozolomid ist ein alkylierendes Zytostatikum, das einen G2/M-Arrest, Fehlpaarungen und somit Apoptose durch Hinzufügen einer Methylgruppe an die O6-Position von Guanin in der DNA indiziert. MGMT ist eine O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase und ein sogenanntes “Selbstmord”-DNA-Reparatur-Protein, das die durch Temozolomid induzierte Methylierung und somit den DNA-Schaden aufheben kann, indem es den Transfer der an die O6-Position von Guanin eingefügte Methylgruppe an den Cysteinrest der eigenen Position 145 katalysiert. Liegt jetzt eine Methylierung im MGMT-Promotor vor, so führt dies zu einer Stilllegung des Gens und somit zu einem Abschalten von MGMT. Daher ist eine MGMT-Promotormethylierung positiv für eine kombinierte Strahlentherapie und Temozolomid Chemotherapie.

Vorasidenib: Ein neuer IDH-Inhibitor

In den USA wurde mit Vorasidenib ein neuer Wirkstoff zur Behandlung bestimmter Hirntumore zugelassen. Auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA prüft derzeit einen Zulassungsantrag für den Wirkstoff. Mutationen in Genen für die Isocitrat-Dehydrogenasen 1 und 2 (IDH1 und 2) werden mit einer Reihe von Krebsarten in Verbindung gebracht. Das aufgrund der IDH-Mutation akkumulierte 2-Hydroxyglutarat (2-HG) gilt als Onkometabolit. 2-HG stimuliert epigenetische Fehlregulierungen und blockiert die Zelldifferenzierung. Der neue Wirkstoff Vorasidenib ist in den USA nun für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwölf Jahren mit Astrozytom oder Oligodendrogliom des Grades 2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation nach einer Operation, einschließlich Biopsie, Subtotalresektion oder Totalresektion, zugelassen. Wie Ivosidenib ist Vorasidenib ein Arzneistoff des Pharmaunternehmens Servier. Vorasidenib hemmt neben der IDH1 auch die IDH2 und weist eine bessere ZNS-Gängigkeit auf als Ivosidenib. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der placebokontrollierten und doppelblinden Phase-III-Studie Indigo. In diese wurden Patienten mit residualen oder rezidivierenden Gliomen vom Grad 2 und einer IDH1/2-Mutation, die als einzige Behandlung operiert wurden, aufgenommen. Vorasidenib zeigte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Zeit bis zur nächsten Intervention (TTNI). Das mediane PFS betrug 27,7 Monate unter Vorasidenib versus 11,1 Monate unter Placebo. Die mediane TTNI wurde für Vorasidenib noch nicht erreicht und lag für Placebo bei 17,8 Monaten. Die in der US-amerikanischen Fachinformation empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 40 mg oral einmal pro Tag. Kinder mit einem Gewicht ab 40 kg nehmen ebenfalls diese Dosis ein. Für leichtere Kinder sind 20 mg oral einmal täglich empfohlen.

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Safusidenib: Ein weiterer IDH-Inhibitor in der Forschung

Patienten mit Gliomen, die Mutationen in Genen der Isocitratdehydrogenasen tragen, profitieren von einer Therapie mit Inhibitoren dieser mutierten Enzyme. Warum die Wirkung dieser Therapien nach einiger Zeit wieder nachlässt, ist bislang unklar. Eine Studie, die bei der ESMO-Jahrestagung 2024 vorgestellt wurde, bringt Licht in die Zusammenhänge zu (1): Mutationen der Gene für die Enzyme der Isocitratdehydrogenasen 1 und 2 (IDH1/2) resultieren in einer Akkumulation des „Onkometaboliten“ (R)-2-Hydroxyglutarat, der die Tumorgenese unterstützt und Immunreaktionen gegen Tumoren stört.IDH-Mutationen treten unter anderem bei der akuten myeloischen Leukämie und bei Hirntumoren auf. Bei Patientinnen und Patienten mit IDH-mutierten Gliomen des WHO-Grads 2 hat die Inhibition mutierter IDH-Enzyme das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert. In den meisten Fällen folgt jedoch irgendwann eine Progression.In einer kleinen Studie wurden deshalb bislang 10 Patienten mit IDH1-mutiertem Grad-2-Gliom mit Safusidenib behandelt, einem Inhibitor des IDH1-Enzyms mit der tumorigenen Punktmutation R132X. Safusidenib ist oral verfügbar und weist eine gute Passage der Blut-Hirn-Schranke auf: Die Teilnehmenden, die vorher keine Strahlen- oder Chemotherapie erhalten haben durften, wurden nach neurochirurgischer Gewinnung einer Biopsie 4 Wochen lang mit Safusidenib behandelt und dann operiert.Nach diesem 1. Teil der Studienbehandlung, deren Resultate Dr. James R. Whittle vom Peter MacCallum Cancer Center in Melbourne präsentierte, wurde Safusidenib weiter gegeben, bis eine Progression oder inakzeptable Toxizität eintrat. In einem umfangreichen translationalen Forschungsprogramm wurden begleitend zahlreiche genomische und metabolische Parameter untersucht.In den resezierten Tumoren der Betroffenen, von denen 6 bereits vorher einmal operiert worden waren, fanden sich hohe Konzentrationen von Safusidenib und eine beeindruckende Aktivität der Substanz: Zwischen Biopsie und Resektat war die Konzentration an 2-Hydroxyglutarat von im Mittel 75,0 mM auf 10,3 mM, das heißt um 86 % zurückgegangen.Wie zu erwarten nahmen Metaboliten für die Glykolyse zu, während es zu einer Reduktion des Citratzyklus kam. Einzelzell-RNA-Sequenzierungen ergaben eine Zunahme von Astrozyten-artigen Zellen und einen Rückgang der zellulären Heterogenität im Tumor, was auf eine zunehmend stärkere Differenzierung im Gewebe hinweist. Insgesamt, so Whittle, fördern diese Untersuchungen das Verständnis der Mechanismen der IDH-Hemmung bei Gliomen.

Immuntherapeutische Strategien

Da Rezidive trotz der Standardtherapie häufig auftreten und die Prognose oft schlecht ist, werden verstärkt Krebsimmuntherapien erforscht. Diese Therapien zielen darauf ab, die angeborenen und/oder erworbenen Immuneffektormechanismen gegen Krebszellen zu richten.

Grundsätzlich unterscheidet man Ansätze, die entweder direkt lokal im Tumor oder zunächst peripher und dann sekundär im Tumor immunstimulierend wirken. Des Weiteren unterscheidet man antigenspezifische von unspezifisch immunstimulierenden Ansätzen. Konkrete aktuelle Konzepte umfassen:

• Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI): Immun-Checkpoints sind Moleküle auf der Oberfläche von T‑Lymphozyten, die deren Effektorfunktion regulieren. In der Krebstherapie werden Antikörper gegen diese Oberflächenproteine eingesetzt, um die Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken. Zu den häufigsten auch in der Neuroonkologie eingesetzten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) gehören Antikörper gegen „programmed cell death protein 1“ (PD1) bzw.
• Virustherapie: Bei dieser Therapieform werden onkolytische oder nichtonkolytische gentechnisch veränderte Viren eingesetzt. Diese Viren sollen selektiv oder bevorzugt Tumorzellen befallen, diese abtöten und gleichzeitig eine Immunantwort auslösen, indem sie Antigene freisetzen und Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems aktivieren.
• Hirntumorimpfstoffe: Hirntumorimpfstoffe haben zum Ziel, eine gegen den Tumor gerichtete spezifische T‑Zell-Antwort auszulösen und aufrechtzuerhalten. Es gibt verschiedene Impfstofftypen, wie Peptidimpfstoffe und RNA-/DNA-Impfstoffe, die auf charakteristische Tumorantigene abzielen, sowie autologe dendritische Zellen (DC), die außerhalb des Körpers mit Peptiden oder Tumorlysat beladen werden können.
• Zytokinbasierte Strategien: Zytokine sind lösliche oder membranständige Botenstoffe, die von verschiedenen Zellen gebildet werden und para-, auto- oder auch endokrin wirken können. Sie modulieren zahlreiche biologische Prozesse, wie Zellproliferation, Zelldifferenzierung, Zelltod und Mechanismen des angeborenen oder erworbenen Immunsystems. In der Krebsimmuntherapie werden vor allem proinflammatorische Zytokine wie Interleukine (IL‑2, IL-12, IL-15), Tumornekrosefaktor (TNF) oder Granulozyten-Monozyten-kolonienstimulierender Faktor (GM-CSF) eingesetzt, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Behandlungen.
• Zelltherapien: Bei den meisten aktuellen Zelltherapien werden Immunzellen aus dem peripheren Blut isoliert, im Labor mittels viraler, nichtviraler Vektoren oder mRNA-Technologie so verändert, dass sie Tumorantigene erkennen, und anschließend wieder in den Körper zurückgeführt. Die Veränderungen umfassen vor allem synthetische Rezeptoren, bekannt als chimäre Antigenrezeptoren (CAR), die aus einer tumorbindenden Domäne und einer oder mehreren immunzellaktivierenden Domänen bestehen, sowie natürlich vorkommende T‑Zell-Rezeptoren.

Molekulare Marker und integrierte Gliomdiagnose

Die molekulare Diagnostik hat eine bessere Charakterisierung und Klassifizierung von Gliomen ermöglicht. Inzwischen gibt es zahlreiche molekulare Marker, die eine differenzierte Diagnose ermöglichen. Die Klassifikation der primären Hirntumore hat durch die molekulardiagnostischen Fortschritte einen Wandel erfahren, der sich in der Neuauflage der WHO-Klassifikation widerspiegelt. Die molekulare Diagnostik steht im Zentrum und führt zusammen mit Klinik und Histologie zu einer integrierten Tumordiagnose.

Diagnostische Schritte

1. IDH-Status: Für diffuse Gliome vom Erwachsenen-Typ steht die Analyse des IDH-Gens (IDH: Isozitratdehydrogenase) an erster Stelle der molekularen Diagnostik. Diffuse astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren werden in IDH-mutierte und IDH-nicht-mutierte (= IDH-Wildtyp) Gliome unterteilt.
2. ATRX-Expression und 1p/19q-Deletion: Unter den IDH-mutierten Gliomen ist die Bestimmung einer ATRX-Expression (ATRX: Alpha Thalassemia/mental Retardation Syndrome X-linked) im Zellkern der untersuchten Tumorzellen wegweisend: Lässt sich eine Expression nachweisen und zeigt sich darüber hinaus ein Verlust der Chromosomenstücke 1p/19q, führt das zur Diagnose eines IDH-mutierten, 1p/19q-deletierten Oligodendroglioms. Lässt sich eine ATRX-Expression nicht nachweisen (nuklärer ATRX-Verlust), liegt ein IDH-mutiertes Astrozytom vor.
3. WHO-Grad: Der WHO-Grad ist bei Gliomen traditionell ein Maß dafür, wie aggressiv der Hirntumor wächst. Molekulare Marker bestimmen den WHO-Grad bei IDH-mutierten Astrozytomen mit: Unabhängig von einer entsprechenden Histologie können jetzt auch spezifische Veränderungen im CDKN2A/B-Gen die Zuordnung zum WHO-Grad 4 auslösen.

Weitere wichtige Marker

• MGMT-Promotormethylierung: Etwa 40% der IDH1/2-Wildtyp Glioblastome zeigen eine MGMT-Promotormethylierung. Eine MGMT-Promotormethylierung ist positiv für eine kombinierte Strahlentherapie und Temozolomid Chemotherapie.
• TERT-Varianten: TERT-Varianten finden sich in ca. 72% der IDH-Wildtyp Glioblastome und 26% der IDH-mutierten Glioblastome.
• EGFR-Veränderungen: Etwa 50% der Glioblastome zeigen EGFR-Veränderungen (Amplifikation, Rearrangement oder Single-Nukleotid-Variante).

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