IDH-mutiertes Astrozytom Grad 4: Umfassende Informationen zu Diagnose, Therapie und Prognose

Das IDH-mutierte Astrozytom Grad 4 ist ein seltener, aber aggressiver Hirntumor, der von Astrozyten ausgeht, einer Art von Gliazellen im Gehirn. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über diesen Tumor, einschließlich seiner Entstehung, Diagnose, Behandlungsmöglichkeiten und Prognose. Dabei werden die neuesten Erkenntnisse und Klassifikationen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) berücksichtigt.

Was ist ein IDH-mutiertes Astrozytom Grad 4?

Gliome sind die häufigsten primären Hirntumoren und entstehen aus den Gliazellen des Gehirns. Gliazellen unterstützen und schützen die Nervenzellen (Neuronen). Das Astrozytom ist eine spezielle Art von Gliom, die von Astrozyten ausgeht.

Der Zusatz "IDH-mutiert" bedeutet, dass das Gen für die Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) verändert ist. IDH ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle im Energiestoffwechsel der Zelle spielt. Mutationen in diesem Gen können zur Entstehung von Tumoren führen.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert IDH-mutierte Astrozytome anhand mikroskopischer und molekularer Eigenschaften in verschiedene Grade. Ein Astrozytom Grad 4 ist der höchste Malignitätsgrad und weist auf ein schnelles Wachstum und eine hohe Aggressivität hin.

Epidemiologie

In Deutschland erkranken jährlich etwa 440 Menschen (0,45-0,6 von 100.000) an einem IDH-mutierten Astrozytom. Der Altersgipfel liegt um das 42. Lebensjahr.

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Ursachen und Risikofaktoren

Die genauen Ursachen für die Entstehung von IDH-mutierten Astrozytomen sind noch weitgehend unbekannt. Es gibt Hinweise darauf, dass ionisierende Strahlung in hoher Dosis, wie sie beispielsweise bei der Strahlentherapie anderer Tumoren im Kopfbereich eingesetzt wird, das Risiko erhöhen kann, an einem Hirntumor zu erkranken. Allerdings gibt es bisher keine ausreichenden Belege dafür, dass bestimmte Faktoren einen Hirntumor begünstigen oder gar auslösen können. Ebenso sind auch noch keine eindeutigen Risikofaktoren bekannt. Gliome entstehen durch Veränderungen in den Gliazellen.

Symptome

Die Symptome eines IDH-mutierten Astrozytoms sind stark von der Lokalisation des Tumors abhängig. Da verschiedene Regionen im Gehirn viele unterschiedliche Körperfunktionen steuern, können je nachdem, in welcher Hirnregion der Tumor entsteht und wächst, unterschiedliche Symptome auftreten. Oft leiden Hirntumor-Patientinnen und -Patienten zunächst an unspezifischen Symptomen.

Häufige Symptome sind:

• Epileptische Anfälle (Krampfanfälle): Diese können neu auftreten, wenn gesundes Hirngewebe in den Randbereichen des Hirntumors erregt wird. Anzeichen von Krampfanfällen sind z. B. nicht kontrollierbare Zuckungen einzelner Körperteile. Manchmal gehen Krampfanfälle auch mit Empfindungsstörungen einher.
• Hirndruckzeichen:
  • Kopfschmerzen: Diese können auftreten, weil der Tumor zusätzlichen Raum im Gehirn beansprucht und daher der Hirndruck steigt. Die Kopfschmerzen bei Hirntumoren sind typischerweise nachts oder am frühen Morgen am stärksten, wenn die betroffene Person liegt. Tagsüber bessern sich die Kopfschmerzen oft, kehren dann aber wieder verstärkt zurück und lassen sich mit Schmerzmitteln nur schlecht unterdrücken.
  • Schwindel
  • Übelkeit und Erbrechen: Treten oft zusammen mit Kopfschmerzen auf. Ist ein Hirntumor die Ursache von Übelkeit und Erbrechen, treten diese Symptome in der Regel morgens auf, selbst wenn der Betroffene noch nichts gegessen hat.
  • Müdigkeit
• Psychische Störungen:
  • Persönlichkeitsveränderungen: Patienten werden möglicherweise schneller reizbar, frustriert oder aggressiver als zuvor. Die Stimmung oder das Verhalten können sich verändern, der Betroffene ist zunehmend „nicht mehr er selbst”.
  • Depressionen oder Angstgefühle
  • Antriebslosigkeit
• Neurologische Defizite:
  • Störungen der Motorik, also der Bewegungsfähigkeit, sowie Lähmungen können auftreten, wenn der Tumor in der Nähe von Gehirnarealen wächst, die die Bewegung des Körpers steuern.
  • Empfindungsstörungen können Kälte, Hitze oder Berührungen betreffen.
  • Sehstörungen: Beim Sehen werden Informationen von der Netzhaut der Augen aufgenommen und über Nervenbahnen bis ins Sehzentrum im Hinterkopf geleitet und dort verarbeitet. Ein Hirntumor kann diese Prozesse beeinträchtigen.
  • Sprachstörungen.
  • Gedächtnisstörungen.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Symptome relativ unspezifisch sind und auch andere Ursachen haben können. Eine Diagnose nur anhand der Symptome ist daher nicht möglich.

Diagnose

Ein Hirntumor wird in der Regel anhand eines MRT-Bildes oder CT-Bildes des Kopfes entdeckt. Für eine Sicherstellung der Diagnose ist eine Gewebeanalyse notwendig, welche mittels einer Biopsie oder Resektion aus dem Tumor entnommen wird.

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Die Diagnosestellung umfasst folgende Schritte:

1. Klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und neurologische Untersuchung.
2. Bildgebung:
   • Magnetresonanztomographie (MRT): Standardverfahren zur Darstellung von Hirntumoren.
   • Computertomographie (CT): Kann in bestimmten Fällen ergänzend eingesetzt werden.
3. Biopsie oder Resektion: Entnahme einer Gewebeprobe zur histologischen und molekularen Untersuchung.
4. Histologische Untersuchung: Beurteilung der Gewebeprobe unter dem Mikroskop, um den Tumortyp und den Grad der Malignität zu bestimmen.
5. Molekulare Diagnostik: Untersuchung der Gewebeprobe auf genetische Veränderungen, insbesondere die IDH-Mutation, ATRX-Expression und 1p/19q-Deletion.

Integrierte Diagnose gemäß WHO-Klassifikation 2021

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems von 2021 basiert auf einer integrierten Diagnose, die histologische Befunde und molekulare Biomarker berücksichtigt. Dies ermöglicht eine präzisere Einteilung der Gliome und eine bessere Vorhersage von Prognose und Therapieansprechen.

Die wichtigsten Aspekte der Diagnostik und Einteilung sind:

• IDH-Status: Die Analyse des IDH-Gens steht an erster Stelle der molekularen Diagnostik. Diffuse astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren werden in IDH-mutierte und IDH-nicht-mutierte (= IDH-Wildtyp) Gliome unterteilt.
• ATRX-Expression und 1p/19q-Deletion: Unter den IDH-mutierten Gliomen ist die Bestimmung einer ATRX-Expression im Zellkern der untersuchten Tumorzellen wegweisend. Lässt sich eine Expression nachweisen und zeigt sich darüber hinaus ein Verlust der Chromosomenstücke 1p/19q, führt das zur Diagnose eines IDH-mutierten, 1p/19q-deletierten Oligodendroglioms. Lässt sich eine ATRX-Expression nicht nachweisen (nukleärer ATRX-Verlust), liegt ein IDH-mutiertes Astrozytom vor.
• WHO-Grad: Der WHO-Grad ist ein Maß dafür, wie aggressiv der Hirntumor wächst. Als Zeichen für ein aggressives Wachstum gelten Nekrosen und Gefäßproliferationen in der Histologie. Molekulare Marker können den WHO-Grad bei IDH-mutierten Astrozytomen beeinflussen. Unabhängig von einer entsprechenden Histologie können jetzt auch spezifische Veränderungen im CDKN2A/B-Gen die Zuordnung zum WHO-Grad 4 auslösen.
• NOS-Diagnose: Manchmal kann beispielsweise nicht genügend Tumorgewebe untersucht werden, die entsprechenden molekularen Testverfahren sind nicht verfügbar oder die DNA in den untersuchten Tumorzellen ist qualitativ nicht geeignet (degradiert). Dann wird der Tumor histologisch beschrieben und erhält den Zusatz NOS für "not otherwise specified".
• NEC-Diagnose: Sind bei einem Hirntumor alle molekularen Untersuchungen ordnungsgemäß erfolgt und kann dennoch keine WHO-Diagnose gestellt werden, wird der Zusatz NEC für "not elsewhere classified" vergeben. Dies kann zum Beispiel bei neuen Tumortypen der Fall sein, die bislang noch nicht in der WHO-Klassifikation berücksichtigt sind.

Therapie

Die Therapie des IDH-mutierten Astrozytoms Grad 4 zielt darauf ab, das Tumorwachstum zu verlangsamen, Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Da diese Hirntumoren relativ schwer zu behandeln und bis heute nicht heilbar sind, gibt es mehrere Therapien, die für die Behandlung von neu diagnostizierten Glioblastomen und Astrozytomen Grad 4 zur Verfügung stehen und die Lebenserwartung positiv beeinflussen können.

Die Behandlungsmöglichkeiten umfassen:

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1. Operation:
   • Ziel ist die größtmögliche operative Entfernung des Tumors (makroskopische Komplettresektion), um die Tumormasse zu reduzieren und den Hirndruck zu senken. Mit dem Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen wie 5-ALA kann die Wahrscheinlichkeit einer makroskopischen Komplettresektion erhöht werden.
   • Bei eloquent gelegenen Tumoren können verschiedene Ansätze eines intraoperativen Monitorings genutzt werden, um die Sicherheit der Operation zu erhöhen und periprozedurale Komplikationen zu vermeiden.
   • Falls eine Resektion nicht möglich ist, dann erfolgt eine stereotaktische oder navigierte Biopsie zur histologischen Sicherung.
2. Strahlentherapie:
   • Wird in der Regel nach der Operation eingesetzt, um verbliebene Tumorzellen abzutöten.
   • Die Bestrahlung erfolgt auf den Tumor und einen Sicherheitssaum.
   • Bei älteren oder multimorbiden Patienten kann eine hypofraktionierte Bestrahlung der erweiterten Tumorregion erfolgen, um die Behandlungszeit zu verkürzen.
3. Chemotherapie:
   • Wird häufig in Kombination mit der Strahlentherapie eingesetzt.
   • Das Standard-Chemotherapeutikum ist Temozolomid (TMZ), ein alkylierendes Zytostatikum.
   • Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) erfolgt die Entscheidung über eine Chemotherapie häufig in Abhängigkeit des Methylierungsstatus des MGMT-Promoters. Bei einer Hypermethylierung können Ältere neben einer Kombination auch mit einer alleinigen Chemotherapie behandelt werden. Bei fehlender Hypermethylierung wäre bei Älteren auch eine reine Bestrahlung zu erwägen. Bei jüngeren Patienten sieht die Standardtherapie unabhängig vom MGMT-Promoter-Status eine Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit konkomitanter und adjuvanter TMZ-Behandlung vor.
   • Bei Vorliegen eines hypermethylierten MGMT-Promoters kann bei jüngeren Patienten in gewissen Konstellationen auch eine intensivierte Alkylantientherapie mit CCNU/TMZ vielversprechend sein.
4. Tumortherapiefelder (TTF):
   • Ergänzend zu der Radio-/Chemotherapie können Tumor-Therapie-Felder zum Einsatz kommen.
   • TTF sind elektrische Felder, die die Zellteilung der Tumorzellen stören.
   • Über Klebepads auf der Kopfhaut wird ein elektrisches Feld erzeugt.
   • TTF werden meist mit Chemotherapie kombiniert und können nach der Strahlentherapie angewendet werden.
5. Klinische Studien:
   • Nach Möglichkeit sollte der Einschluss in eine klinische Studie geprüft werden.
   • Auf experimenteller Ebene werden derzeit in klinischen Studien viele verschiedene alternative Behandlungsansätze im Hinblick auf die Optimierung der medikamentösen Behandlung untersucht.
6. Supportive Therapie:
   • Behandlung von Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Krampfanfällen.
   • Palliativmedizin zur Verbesserung der Lebensqualität.

Neuro-onkologisches Tumorboard

Grundsätzlich sollte die Therapie von hirneigenen Tumoren im Rahmen von neuro-onkologischen Fallkonferenzen im Mehraugen-Prinzip diskutiert werden. Insbesondere die Kombination aus neuro-onkologischer, neurochirurgischer und strahlentherapeutischer Expertise machen diese neuro-onkologischen Tumorboards wertvoll für die individuell abgestimmte Therapie des jeweiligen Patienten.

Nachsorge

• Frühes postoperatives MRT innerhalb von 48 Stunden nach der Operation.
• Erste MRT-Kontrolle nach Strahlentherapie ca. 6-8 Wochen nach Abschluss.

Prognose

Der Krankheitsverlauf und damit die Prognose des Glioblastoms und des Astrozytoms Grad 4 ist sehr individuell und hängt ab von verschiedenen Faktoren wie dem Alter, dem allgemeinen Gesundheitszustand und bestimmten Eigenschaften des Tumors (molekulare Marker) ab. So sind Glioblastome sogenannte IDH-Wildtyp-Tumoren und wachsen besonders schnell, was in der Regel mit einer geringeren Lebenserwartung verbunden ist. Astrozytome Grad 4 als IDH-mutierte Tumoren dagegen wachsen zwar ebenfalls schnell, haben jedoch eine etwas bessere Lebenserwartung.

Die Prognose für Patienten mit einem IDH-mutierten Astrozytom Grad 4 ist im Allgemeinen ungünstig, aber es gibt eine große Variabilität. Faktoren, die die Prognose beeinflussen können, sind:

• Alter des Patienten
• Allgemeiner Gesundheitszustand
• Ausmaß der Tumorresektion
• MGMT-Promotor-Methylierungsstatus
• Weitere molekulare Marker

Statistiken bilden den Durchschnitt der Lebenserwartung ab und haben nur eine sehr eingeschränkte Aussagekraft für den Einzelnen. Es gibt mehrere Therapien, die für die Behandlung von neu diagnostizierten Glioblastomen und Astrozytomen Grad 4 zur Verfügung stehen und die Lebenserwartung positiv beeinflussen können. Dennoch sind diese Hirntumoren relativ schwer zu behandeln und bis heute nicht heilbar.

Einerseits wachsen diese Hirntumoren rasch und können sich schnell in weiten Teilen des Gehirns ausbreiten. Andererseits spielt es eine Rolle, wo sich der Tumor befindet. Ist ein Glioblastom oder Astrozytom Grad 4 schwer erreichbar oder liegt es in wichtigen Hirnregionen, kann es sein, dass durch eine Operation nicht der gesamte Tumor entfernt werden kann.

Glioblastome und Astrozytome Grad 4 haben eine hohe Tendenz, nach der Erstbehandlung erneut aufzutreten (rezidivierender Hirntumor).

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