Idiopathische Epilepsie: Eine genetische Perspektive

Einführung

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, von der etwa 3 % der Bevölkerung bis zum 80. Lebensjahr betroffen sind. Ein erheblicher Teil dieser Fälle, etwa 40 %, wird als idiopathische Epilepsie klassifiziert. Das bedeutet, dass die spezifischen Ursachen dieser Anfallsleiden bisher nicht identifiziert werden konnten. Trotz fehlender klarer Ursachen weisen Zwillings- und Familienstudien seit langem auf eine wesentliche Rolle genetischer Faktoren bei dieser Gruppe von Erkrankungen hin.

Die genetische Komplexität idiopathischer Epilepsien

Idiopathische Epilepsien ähneln anderen genetisch komplexen Krankheiten und stellen einen Endzustand dar, der durch verschiedene genetische Mechanismen, exogene Faktoren oder stochastische Ereignisse beeinflusst wird. Die Kombination molekulargenetischer und biometrisch-genetischer Methoden bietet heute die Möglichkeit, diese genetischen Einzelfaktoren zu identifizieren. Die internationale Konkurrenz auf diesem Gebiet ist jedoch beträchtlich.

Fortschritte in der Epilepsiegenetik

Das Wissen über die genetischen Hintergründe von Epilepsien hat in den letzten Jahren enorm zugenommen. Hochdurchsatz-Sequenziermethoden (Next-Generation Sequencing, NGS) ermöglichen die Identifizierung einer stetig wachsenden Zahl von Epilepsiegenen in der Forschung sowie eine umfassende, zeitlich und ökonomisch tragbare genetische Diagnostik in der klinischen Anwendung. Fortschritte in der Bioinformatik und der statistischen Genomik haben die Bewertung genetischer Varianten erleichtert und zur Entschlüsselung komplexer genetischer Epilepsiesyndrome beigetragen.

Bedeutung der genetischen Diagnostik

Die Indikation genetischer Diagnostik bei bestimmten Formen von Epilepsien ist mittlerweile unstrittig. Vor allem bei den sogenannten Entwicklungsbedingten und Epileptischen Enzephalopathien (DEE, developmental and epileptic encephalopathies) ist die genetische Diagnostik kosteneffektiv, zeitsparend und kann andere aufwendige und belastende diagnostische Maßnahmen unnötig machen. Der Nachweis einer genetischen Diagnose bei Kindern mit Erkrankungsbeginn vor Vollendung des 3. Lebensjahres impliziert bei ca. 80 % spezifische therapeutische Maßnahmen. Bei Erwachsenen ergeben sich etwa bei einem Drittel der erkrankten Personen relevante therapeutische Konsequenzen. Präzisionstherapien im Sinne von Drug Repurposing, d. h. zu einem anderen Zweck verwendeten Medikamenten, stehen zunehmend zur Verfügung. Auch gentherapeutische Ansätze befinden sich z. Zt. in Entwicklung und werden in Zukunft gezielte Behandlungsansätze für bestimmte Syndrome ermöglichen. Darüber hinaus ermöglicht die Kenntniss der genetischen Diagnose gegebenenfalls eine gezielte pränatale Diagnostik und in besonderen Situationen das Screening im Rahmen der In-vitro Fertilisation. Die Beratung der Betroffenen und derer Familien wird zudem erleichtert und kann sich an publiziertem Erfahrungswissen über den Erkrankungsverlauf orientieren, muss jedoch gleichzeitig immer auf den individuell unterschiedlichen und nicht vorhersagbaren Verlauf im Rahmen der großen phänotypischen Varianz hinweisen. Dies ermöglicht letztendlich eine bessere Planung von notwendigen sozialen, therapeutischen und pädagogischen Ressourcen zur bestmöglichen Versorgung für Betroffene. Nicht zuletzt darf die psychologische Bedeutung einer genetischen Diagnose nicht unterschätzt werden. Oftmals spielen in betroffenen Familien Schuldgefühle für die Erkrankung des Kindes eine Rolle.

Genetische Testmethoden

Verschiedene genetische Testmethoden stehen zur Verfügung, um die Ursachen von Epilepsien zu untersuchen.

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• Next-Generation-Sequencing (NGS)-Methoden: Diese umfassen die Exom-Sequenzierung (ES) und die Genom-Sequenzierung (GS). Die ES konzentriert sich auf die kodierenden und angrenzenden intronischen Bereiche des Genoms, während die GS die gesamte DNA sequenziert. NGS-Methoden ermöglichen den Nachweis von Einzelnukleotidvarianten (SNV) und Kopienzahlvarianten (CNV).
• Panel-Diagnostik: Hierbei werden die kodierenden DNA-Abschnitte einschließlich angrenzender Splice-Regionen einer ausgewählten Genliste sequenziert. Diese Methode ist nützlich, um gezielt nach bekannten Epilepsiegenen zu suchen.
• Array-Diagnostik (CMA): Diese Methode ermöglicht eine genomweite Untersuchung auf CNV, wie z. B. Deletionen und Duplikationen.
• Einzelgen-Sequenzierung (Sanger-Sequenzierung): Diese Methode wird verwendet, um SNV und sehr kleine CNV in einzelnen Exons eines Gens nachzuweisen.
• Konventionelle Karyotypisierung (CA): Hierbei werden numerische oder strukturelle Veränderungen des Chromosomensatzes mikroskopisch untersucht.

Vererbungsmodi

Viele Epilepsien haben genetische Ursachen, die nicht den Mendelschen Regeln folgen, und einige Epilepsien können genetisch bedingt sein, obwohl sie nicht vererbt werden. Monogene Epilepsien werden durch eine Veränderung in einem einzelnen Gen verursacht und folgen grundlegenden Vererbungsmustern (autosomal dominant (AD), autosomal rezessiv (AR), X‑chromosomal, mitochondrial). Zusätzliche genetische „Modifikatoren“ könnten jedoch eine Erklärung für einige der phänotypischen Variationen darstellen. Monogene Epilepsien sind selten, machen aber zusammen einen signifikanten Anteil der genetischen Epilepsien aus. Die meisten familiären selbstlimitierenden Epilepsiesyndrome haben eine monogene Ursache, während isolierte (nicht familiäre) Fälle mit generalisierter (GE) oder fokaler Epilepsie (FE) ohne Entwicklungsverzögerung nur selten monogen bedingt sind. Zu den monogenen Epilepsien gehören auch Epilepsien, die auf einer de novo (neu entstandenen) Veränderung basieren. Dies trifft auf die überwiegende Mehrheit der DEEs zu. In 5 bis 10 % der Fälle kann jedoch ein sogenanntes Keimzellmosaik bei einem Elternteil vorliegen, welches ein höheres Wiederholungsrisiko darstellt - ein wichtiger Punkt für die genetische Beratung. Pathogene (krankheitsversursachende) genetische Varianten umfassen u. a. Einzelnukleotidvarianten (single nucleotide variant, SNV) und Kopienzahlvarianten (copy number variant CNV, z. B. Deletionen und Duplikationen) oder Repeat-Expansionen.

Es ist wichtig, die verschiedenen Erbgänge und Wiederholungsrisiken zu verstehen:

• Autosomal dominant: Ein betroffenes Allel reicht aus, um die Krankheit auszulösen. Das Risiko für Nachkommen, die Variante zu tragen, beträgt 50 %.
• Autosomal rezessiv: Beide Allele müssen betroffen sein, damit die Krankheit auftritt. Das Risiko für Geschwister, die Variante zu tragen, beträgt 25 %, abhängig vom Trägerstatus der Eltern.
• X‑chromosomal: Das Vererbungsmuster ist abhängig vom Geschlecht und davon, ob es sich um eine dominante oder rezessive Variante handelt.
• Mitochondrial: Die Vererbung erfolgt ausschließlich maternal.

Multifaktorielle Ätiologie

Die Genetik spielt auch bei vielen häufigeren Epilepsien eine wichtige Rolle, einschließlich der idiopathisch generalisierten Epilepsie (IGE) und der nicht erworbenen fokalen Epilepsie (NAFE). Es wird angenommen, dass die Mehrheit dieser häufigen Epilepsien eine multifaktorielle Ätiologie aus verschiedenen genetischen (oligogenen oder polygenen) sowie epigenetischen und Umweltfaktoren hat. Bisher wurden mehrere genetische Risikofaktoren oder Suszeptibilitätsallele für häufige Epilepsien identifiziert, aber die Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinische Versorgung steckt noch „in den Kinderschuhen“. Dennoch ist mittelfristig mit einer klinischen Nutzung von polygenen Risikoscores (polygenic risk score, PRS) zu rechnen, welche den additiven Effekt vieler genetischen Varianten darstellt, die mit einer Epilepsie verbunden sein können.

Genetische Beratung und Testung

Vor Einleitung einer genetischen Testung sollte stets eine eingehende Beratung der Betroffenen und deren Familien stehen sowie eine genaue Erhebung des klinischen Phänotyps erfolgen. Im Rahmen der Beratung sollten u. a. Aspekte wie Indikation, Wahrscheinlichkeit eines positiven Befundes, etwaige Bedeutung eines positiven Befundes für die weitere Behandlungsstrategie und die etwaige Bedeutung für weitere Familienangehörige oder potenzielle Nachkommen besprochen werden. Es ist hierbei wichtig, einen realistischen Erwartungshorizont aufzubauen, v. a. auch in Hinblick auf präzisionsmedizinische Konsequenzen, welche trotz zunehmenden Anwendungsfeldern doch aktuell nur einem kleinen Anteil der Personen zugutekommen werden. Die Betroffenen sollten ebenfalls über das wahrscheinliche Auftreten von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) und die damit verbundenen Schwierigkeiten der Interpretierbarkeit aufgeklärt werden. Ebenso sollte auch eine Aufklärung über sogenannte Zusatzbefunde erfolgen. Diese stehen nicht mit der ursprünglichen Fragestellung in Verbindung, können aber dennoch eine medizinische Bedeutung für den Betroffenen haben (z. B. Varianten in Onkogenen wie BRCA1/BRCA2). Das ACMG (American College of Medical Genetics) gibt hierzu eine Liste mit Genen heraus. Es sollte vorab mit den Betroffenen besprochen werden, ob sie über mögliche Zusatzbefunde informiert werden wollen.

Die genetische Testung von symptomatischen Personen darf gemäß Gendiagnostikgesetz von jeder Ärztin/jedem Arzt beauftragt werden. Es muss den Betroffenen im Rahmen der Ergebnismitteilung eine genetische Beratung angeboten werden. Im Fall von nicht-erkrankten Personen, d. h. bei einer prädiktiven genetischen Testung, ist eine Aufklärung durch eine Fachärztin/einen Facharzt für Humangenetik notwendig bzw. durch eine Fachärztin/einen Facharzt mit einer entsprechenden Zusatzqualifikation. Als Vorbereitung der genetischen Testung sollte der klinische Phänotyp der Betroffenen möglichst detailliert beschrieben und dem humangenetischen Labor mitgeteilt werden. Dies folgt dem Prinzip des ACMG, demzufolge die Phänotypisierung der genetischen Analyse vorausgehen sollte. Zur Plausibilisierung und Interpretation der genetischen Befunde ist der Abgleich mit dem Phänotyp ein unerlässlicher Baustein.

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Ursachen von Epilepsie

Die wirklichen Auslöser einer Epilepsie, die man viel mehr als Ursache der Erkrankung bezeichnen sollte, sind niemals äußere Reize, sondern im Gehirn und Stoffwechsel der Patientinnen und Patienten zu suchen. Grundsätzlich gilt, dass jedes Ereignis, das einen Schaden im Gehirn verursacht, ein potenzieller Auslöser für ein epileptisches Anfallsleiden sein kann. Die Medizin unterscheidet hier zurzeit strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Ursachen. Strukturelle Veränderungen am Gehirn entstehen beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore. Infektionen des Gehirns können unter anderem durch Borreliose hervorgerufen werden. Metabolische Veränderungen, also solche, die den Stoffwechsel betreffen, stehen z. B. mit seltenen Stoffwechselerkrankungen, wie der Phenylketonurie* in Verbindung. Bei den immunologischen Ursachen handelt es sich um Entzündungsvorgänge im Gehirn, z. B. wenn die eigene Körperabwehr (Immunsystem) das Hirngewebe angreift und es zu einer Hirnhautentzündung kommt. Zusätzlich gibt es sogenannte kryptogene Epilepsien, die heute schlichtweg als Epilepsie mit unbekannter Ursache bezeichnet werden. Sie erfüllen also zum Beispiel die Kriterien wie Anfallshäufigkeit von nicht-provozierten Anfällen, nach denen eine Epilepsie laut Leitlinie definiert und von anderen Anfallsleiden abgrenzt wird. Jedoch ohne erkennbare strukturelle, immunologische, genetische, metabolische oder infektiöse Ursache. wenn, unter Berücksichtigung der ärztlichen Befunde, des EEG, der Symptomatik des Krampfanfalls und weiterer Aspekte durch die Ärztinnen und Ärzte ein spezifisches Epilepsie-Syndrom diagnostiziert wird.

• Phenylketonurie: Angeborene, erbliche Erkrankung des Eiweißstoffwechsels, die den Abbau der Aminosäure Phenylalanin verhindert. Diese sammelt sich im Körper an und stört beim Kind die Entwicklung des Gehirns.

Genetische Epilepsie

Die häufigsten Ursachen sind die genetischen oder auch idiopathischen Epilepsieursachen. Genetisch bedingt haben manche Menschen eine stärkere Veranlagung zu epileptischen Anfällen als andere. Die Forschung geht heute davon aus, dass bei diesen Patienten ein oder mehrere Gene defekt sind, die als Ursache der Epilepsie anzusehen sind. Häufig sind die betroffenen Gene nicht bekannt, und es müssen bestimmte Gen-Konstellationen vorliegen, damit es zu einer Epilepsie kommt. Daher sind diese Epilepsie-Ursachen meist nicht vererbbar, auch wenn sie neuerdings als genetische Epilepsien bezeichnet werden.

Andere Ursachen

• Strukturelle Epilepsie: Entsteht als Folge einer bekannten Ursache wie einem Schlaganfall, Hirntumor oder einer Kopfverletzung bzw. Hirnverletzung.
• Infektiöse Epilepsie: Liegt eine infektiöse Erkrankung (hervorgerufen durch Viren oder Bakterien) des Gehirns zugrunde.
• Metabolische Epilepsie: Geht aus Veränderungen im Stoffwechsel (Metabolismus) hervor.
• Immunologische Epilepsie: Liegt eine chronische Entzündung des Gehirns zugrunde, die durch eine Autoimmunkrankheit verursacht wird.
• Unbekannte Ursache: Früher auch als kryptogen bezeichnet.

Die Rolle der Hirnstruktur

Strukturelle Ursachen von Epilepsie lassen sich meist mittels Magnetresonanztomographie (MRT) feststellen. Hier findet man eine Läsion, also eine Auffälligkeit der Hirnstruktur. So kann z. B. eine Narbe im Gehirn zu einer Übererregbarkeit mit fokalen Anfällen aus genau dieser Region führen. Häufige Ursachen für strukturelle Epilepsien sind Narben nach Geburtsschaden, Schlaganfall, Unfall oder Entzündung.

Ein Teil dieser Fehlbildungen betrifft beide Hirnhälften und manchmal die gesamte Hirnrinde (Pachygyrie, Lissenzephalie, beidseitige Polymirkogyrie, Bandheterotopie). Die Betroffenen sind meist schwer behindert und haben schwierig zu behandelnde Epilepsien. Andere Fehlbildungen sind regional begrenzt und verursachen fokale Anfälle aus dieser Region (umschriebene Polymikrogyrie, noduläre Heterotopie). Eine besondere Rolle spielen die fokalen kortikalen Dysplasien (fokal= nicht überall, umschrieben; kortikal= die Hirnrinde betreffend; Dysplasie= Fehlanlage). Diese sind eine häufige Ursache schwer behandelbarer fokaler Epilepsien im Kindesalter und entgehen häufig einer Routine-MRT-Untersuchung, vor allem im Alter unter 2 Jahren. Bei Kindern mit entsprechend schwierigem Verlauf sollte unbedingt eine hochauflösende MRT mit gezielten Sequenzen zur Darstellung fokaler kortikaler Dysplasien durchgeführt und ggf. nach Abschluss der Hirnreifung wiederholt werden. Da das Gehirn nicht repariert werden kann und sich Nervenzellen nicht im Nachhinein umorganisieren können, ist eine Ausheilung der Epilepsie (also ein Leben ohne Anfälle und ohne Therapie) bei den Betroffenen unwahrscheinlich. Allerdings kann sich in einzelnen Fällen bei einem schweren Verlauf die Möglichkeit einer Epilepsiechirurgie mit Entfernung der anfallsauslösenden Läsion ergeben.

Genetische Veranlagung und Mutationen

Die andere große Gruppe von Patienten hat die Epilepsie nicht als Folge einer zugrundeliegenden strukturellen Veränderung. Die Epilepsie selbst ist die Krankheit. Die Nervenzellen und/oder deren Netzwerk sind von Ihrem genetischen Programm her übererregbar. Betroffene tragen eine Veranlagung zur Epilepsie in sich, was „genetische Epilepsie“ genannt wird. Der Begriff „genetisch“ ist nicht mit „Erbkrankheit“ gleichzusetzen. Die wenigsten Epilepsien wurden als Gendefekt (also Mutation in einem für die Hirnfunktion wichtigen Gen mit der Folge einer Übererregung) ererbt. Mittels genetischer Diagnostik (in Blutzellen) können selten Abweichungen der Chromosomenzahl (z. B. Trisomie 21) festgestellt werden. Größere Verluste von genetischem Material oder ein abnormer Zugewinn (copy number variations) können mit der sogenannten Array-CGH festgestellt werden. Meist sind dann mehrere bis viele verschiedene Gene betroffen. In aller Regel sind diese Veränderungen schicksalhaft spontan entstanden und nicht ererbt. Eine Untersuchung der Eltern kann sinnvoll sein um zu prüfen, ob bei ihnen dieselbe Veränderung vorliegt. Solche copy number variations können, da sie sich in allen Körperzellen finden, vom Betroffenen weitervererbt werden. Von den etwa 20.000 Genen, die wir in jeder Körperzelle in uns tragen, haben tausende mit der Gehirnfunktion und -entwicklung zu tun. Wenn ein Gen, dass für die Hirnfunktion sehr wichtig ist und etwas mit der Erregung der Nervenzellen zu tun hat, krankhaft verändert ist, dann kann das zur Epilepsie führen (monogenetische Epilepsie). Es sind über 500 Gene, deren Mutation zur Epilepsie führen kann, bekannt. Diese Gene können im Labor einzeln oder im Rahmen der modernen Abklärung alle gleichzeitig untersucht werden (next generation sequencing, NGS). Es ist sogar möglich, alle Gene des Menschen in einer einzigen Untersuchung auf Mutationen hin abzuklären, wobei man sich darüber klar sein muss, dass es auch Zufallsbefunde mit und ohne Relevanz geben kann. Nach dem Gendiagnostikgesetz muss vor einer genetischen Diagnostik eine umfassende Aufklärung über den Sinn und Zweck, die Methodik und den Umgang mit Zusatzbefunden erfolgen und eine Einwilligung der Betroffenen, bzw. Sorgeberechtigten eingeholt werden.

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Spontane Mutationen und Vererbung

Die allermeisten monogenetischen Epilepsien sind nicht ererbt, sondern beruhen auf spontanen, also schicksalhaften Mutationen. Jedes Gen ist in der Zelle zweimal, also von Mutter und Vater stammend, vorhanden. Bei manchen Genen kann schon eine spontane Mutation einer Kopie des Gens zur Krankheit führen, was man „autosomal dominant“ nennt. Betroffene werden diese Mutation und die Krankheit statistisch an die Hälfte ihrer eigenen Kinder weitergeben. Da eine Mutation in Abhängigkeit von der übrigen genetischen Ausstattung der Zellen nicht immer zum vollen Krankheitsbild führen muss, kann es selten sein, dass in einer Familie jemand, der dieselbe Mutation trägt, nur mild oder sogar gar nicht betroffen ist. Dann ist eine Vererbung möglich, obwohl ansonsten scheinbar niemand in der Familie betroffen ist. Epilepsien werden selten „autosomal rezessiv“ vererbt, so dass Vater und Mutter jeweils eine Mutation und eine normale Genkopie in sich tragen und gesund sind, dann aber mit einem Risiko von 25% beide mutierten Kopien an das Kind weitergegeben werden, welches dann erkrankt. Vor einem Gentest muss also auch darüber gesprochen werden, wie man mit einer möglichen Vererbung umgeht. Erfahrungsgemäß sind Eltern aber erleichtert, wenn bei ihrem Kind endlich eine Diagnose schwarz auf weiß gestellt wurde, da nicht selten vor allem die Mütter über Jahre Schuldgefühle in sich tragen („Was habe ich falsch gemacht, dass mein Kind krank ist?“).

Personalisierte Therapieansätze

Selten kann das Wissen um den Mechanismus, dessen Störung zur Epilepsie führt, einen personalisierten Therapieansatz ermöglichen („Präzisionsmedizin“). Wenn es sich bei dem betroffenen Gen um eines handelt, dass nur in einer bestimmten Phase der Hirnentwicklung wichtig ist, kann es sein, dass die Epilepsie nach dieser Zeit ausheilt. Andere Gene spielen lebenslang eine wichtige Rolle und eine Ausheilung der Epilepsie ist bei einer entsprechenden Mutation dann unwahrscheinlich.

Polygenetische Epilepsie

Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Dabei funktioniert das eine Gen vielleicht ein bisschen zu stark und ein anderes ein bisschen zu wenig. Erst die Kombination dieser Veränderungen führt dann zur Krankheit. Diese Veranlagung nennt man „polygenetisch“. Diese häufige Form genetischer Epilepsien lässt sich heutzutage noch nicht im Labor diagnostizieren, da ja kein Gen krankhaft verändert ist und die Varianten ja auch bei Gesunden vorkommen. Gerade bei polygenetischer Epilepsie ist die Hoffnung auf einen selbstlimitierten Verlauf mit spontaner Ausheilung („verwächst sich“) groß, da ein Teil der Gene möglicherweise im Laufe der Entwicklung weniger Bedeutung haben und andere, ähnliche Gene ihre Funktion übernehmen können. Auch kann das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung wiederhergestellt werden, wenn weitere genetische Aktivitäten im Laufe der Zeit hinzukommen und kleine Funktionsstörungen ausgleichen. Im Grunde ist es so, dass die Langzeitprognose einer Epilepsie umso besser ist, je weniger in der diagnostischen Abklärung gefunden wird. Bei manchen Epilepsien ist es sogar so, dass von Beginn an von einer guten Langzeit-Prognose ausgegangen werden kann.

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