Intravenöse Immunglobulin-Präparate (IVIG) sind humane Antikörper, die ursprünglich zur Behandlung angeborener Antikörpermangelzustände wie Agammaglobulinämie bei Jungen eingesetzt wurden. Im Laufe der Zeit hat sich ihr Anwendungsbereich erheblich erweitert und umfasst nun auch erworbene humorale Immundefekte, die Unterstützung der Immunabwehr bei Infektionen und die passive Immunisierung gegen Virusinfektionen.
Ursprüngliche und neue Indikationen
Die ersten Indikationen für IVIG basierten auf dem Prinzip, dass die zugeführten Antikörper die Funktion fehlender Antikörper im Körper ersetzen. Ein Paradigmenwechsel erfolgte jedoch 1981 mit der Entdeckung, dass hochdosierte IVIG-Gaben bei Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) den Abbau von Thrombozyten in der Milz verhindern können. In diesem Fall dienen die Antikörper nicht der Verstärkung des Immunsystems, sondern der Abschwächung von Immunattacken gegen Thrombozyten.
Diese immunmodulatorische Wirkung von IVIG wurde in der Folge bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen und eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten in der Neurologie.
IVIG als Alternative zur Plasmapherese beim Guillain-Barré-Syndrom (GBS)
In der Neurologie werden IVIG als Alternative zur Plasmapherese beim Guillain-Barré-Syndrom (GBS) eingesetzt. Diese Erkrankung kann zu lebensbedrohlichen Lähmungserscheinungen führen und macht bei etwa 30 % der Patienten eine künstliche Beatmung erforderlich. Glücklicherweise ist die Prognose für Patienten, die diese Phase überleben, gut, da die Lähmungen in der Regel wieder verschwinden.
Lange Zeit war die Plasmapherese die einzig gesicherte Behandlungsmethode, die den Verlauf der Erkrankung abschwächen kann, wenn sie innerhalb der ersten zwei Wochen nach Krankheitsbeginn begonnen wird. Eine multizentrische Studie mit 379 Patienten hat jedoch gezeigt, dass IVIG und Plasmapherese gleichwertige Behandlungsmethoden darstellen. Die Kombination beider Therapien führt jedoch zu keiner weiteren Verbesserung. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits 1992 in einer Studie mit 147 Patienten erzielt, was das GBS zu einer gut abgesicherten Indikation für den Einsatz von IVIG macht.
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Weitere neurologische Anwendungen von IVIG
Neben dem GBS werden Immunglobuline auch bei chronischen Verlaufsformen des GBS sowie bei anderen Neuropathien mit vermuteter Autoimmungenes eingesetzt, wie beispielsweise der chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) oder multifokalen motorischen Neuropathien (MMN). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass viele Studien in diesem Bereich nur geringe Fallzahlen aufweisen. Dies gilt auch für die HIV-assoziierte Neuropathie.
Bei Myasthenia gravis (MG), einer Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper die Acetylcholin-Rezeptoren blockieren, werden IVIG als Alternative zur Plasmapherese und zur Steroidtherapie in Betracht gezogen. Auch hier sind die Fallzahlen aus kontrollierten Studien noch begrenzt.
Multifokale motorische Neuropathie (MMN)
Die multifokale motorische Neuropathie (MMN) ist aufgrund ihrer vielfältigen Symptomatik oft schwer zu diagnostizieren. Typische Symptome sind eine asymmetrische, langsam schubweise auftretende Muskelschwäche, die bevorzugt Hände und Arme betrifft, seltener die Beine, ohne dass Sensibilitätsstörungen auftreten. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Leitungsblockaden außerhalb der physiologischen Engstellen sowie positiven Gangliosid-GM1-Antikörper-Titern erhärtet. Es gibt jedoch keinen einzelnen beweisenden Test, und die GM1-Antikörper fehlen bei etwa der Hälfte der Patienten.
Die Abgrenzung zum Guillain-Barré-Syndrom ist aufgrund des langsamen Verlaufs der MMN relativ einfach. Schwieriger gestaltet sich die Unterscheidung zur chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP), die symmetrischer auftritt, mit Hypo- und Areflexie einhergeht und auch die Sensorik betrifft. In manchen Fällen wird die MMN auch fälschlicherweise als amyotrophe Lateralsklerose (ALS) diagnostiziert.
Die korrekte Diagnose ist jedoch von entscheidender Bedeutung, da bei MMN im Wesentlichen nur eine Therapie in Frage kommt: intravenöse Immunglobuline (IVIg). In unklaren Fällen kann das Ansprechen auf die Behandlung mit IVIg einen wichtigen diagnostischen Hinweis liefern. Im Gegensatz zur CIDP sollten Glucocorticoide bei MMN nicht eingesetzt werden, da sie wirkungslos sind und sogar zu einer Verschlechterung führen können.
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Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2005 betonte bereits den Stellenwert der IVIg-Therapie bei MMN. Eine Verbesserung der Muskelkraft wurde bei 78 % der IVIg-behandelten Patienten, aber nur bei 4 % der Plazebo-behandelten Patienten erreicht.
10%iges IVIg für MMN-Therapie zugelassen
Zwei aktuelle Studien bildeten die Grundlage für die europäische Zulassung des 10%igen IVIg-Präparats Kiovig® für die immunmodulatorische Therapie bei MMN. Die Studien zeigten die Wirksamkeit wiederholter IVIg-Gaben in Bezug auf den Erhalt bzw. die Wiederherstellung der Muskelkraft und der Funktionalität. Der maximale Effekt stellt sich nach vier bis sechs Wochen ein, wobei die Wirkungsdauer individuell unterschiedlich ist.
Die Behandlung sollte mit 2 g/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei bis fünf Tage, eingeleitet werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 1 g/kg alle zwei bis vier Wochen oder 2 g/kg alle vier bis acht Wochen.
Subkutane Gabe als Alternative?
Eine interessante Alternative zur intravenösen Gabe ist die subkutane Anwendung, bei der sich die Patienten die Immunglobuline selbst verabreichen können, was zu mehr Flexibilität im Alltag führt. Die subkutane Immunglobulin-Therapie ist nach bisherigen Erfahrungen mindestens ebenso effektiv wie die intravenöse und geht mit deutlich weniger Nebenwirkungen einher.
IVIG bei Myasthenia gravis (MG) und Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS)
Auch bei Myasthenia gravis (MG) und dem Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS) werden IVIG eingesetzt. Hierbei kann die Behandlung pragmatisch in eine Akuttherapie bei myasthenen Exazerbationen/Krisen sowie in eine Dauer- bzw. Intervalltherapie unterteilt werden. Die Entscheidung zur Therapie mit IVIG sollte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung von Krankheitsaktivität, Therapierisiken und möglichen Therapiealternativen individuell getroffen werden.
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IVIG sind als Akuttherapie im Falle einer myasthenen Krise oder Exazerbation zugelassen und verkürzen die Zeit der Beatmungspflichtigkeit. Sie können auch zur Verbesserung myasthener Symptome (insbesondere Atem- und Schlucklähmung) vor Operationen (einschließlich Thymektomie) oder vor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer MG oder LEMS eingesetzt werden.
Der Einsatz von IVIG bei der schweren Exazerbation der Myasthenie ist durch einen Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) klar geregelt und begründet die Kostenübernahme durch die Krankenkassen. Ein weiterer Einsatzgrund kann eine anhaltende Hypogammaglobulinämie sein, die beispielsweise bei Therapien mit B-Zelltherapeutika und FcRn-Inhibitoren auftreten kann und mit einer deutlich erhöhten Infektionsgefahr einhergeht.
IVIG als Erhaltungstherapie bei MG und LEMS
Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie bei der MG und LEMS liegen begrenzt Daten aus randomisierten klinischen Studien vor, weshalb diese Anwendung im Off-Label-Bereich erfolgt und bei der jeweiligen Krankenkasse beantragt werden muss. Eine kürzlich durchgeführte kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von IVIG in der chronischen MG-Behandlung zeigte zwar numerisch eine Überlegenheit in den Wirksamkeitsparametern im Vergleich zu Placebo, jedoch konnte aufgrund der kleinen Kohortengröße kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
Subkutane Immunglobuline (SCIG) haben den potenziellen Vorteil gleichmäßigerer Serumspiegel im Vergleich zu IVIG und dadurch geringerer Wearing-off-Effekte am Ende des Behandlungszyklus. Darüber hinaus ermöglicht die Therapie mit SCIG eine höhere Patientenautonomie, da diese nach entsprechender Schulung durch den Patienten selbst verabreicht werden kann. Die Wirksamkeit von SCIG und IVIG, um eine Remission zu erhalten, scheint jedoch vergleichbar.
IVIG können daher auf der Basis von Expertenwissen leitlinienkonform in Einzelfällen zur Erhaltungstherapie über längere Zeit eingesetzt werden. Dies trifft insbesondere bei MG- oder LEMS-Patienten zu, die entweder aufgrund einer Komorbidität, einer Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) bzw. bei nachgewiesener Unwirksamkeit Kontraindikation für die klassische Immuntherapie haben und dabei weiterhin eine relevante myasthene Symptomatik zeigen.
Da die Wirkung von IVIG nur einige Wochen bis wenige Monate anhält, muss die Behandlung im Falle einer Intervalltherapie in regelmäßigen Abständen wiederholt werden.
Herstellung und Verabreichung von Immunglobulinen
Polyklonale Immunglobuline werden aus dem Blutplasma von gesunden Spendern gewonnen. Nach ärztlicher Voruntersuchung können gesunde Erwachsene regelmäßig Blut oder Blutplasma spenden. Für den weiteren Herstellungsweg wird das Plasma von 1.000 bis 2.000 Personen gesammelt, erneut getestet und zusammengeführt. Das Plasma wird dann in einem standardisierten Verfahren in mehreren Schritten aufgereinigt, um unerwünschte Bestandteile herauszufiltern.
Die Immunglobuline werden meist intravenös, d. h. in die Vene verabreicht. Die Infusion wird in der Regel ambulant durchgeführt und dauert je nach Dosis und Verträglichkeit des Patienten 1-2 Stunden. Mittlerweile gibt es auch die Möglichkeit, Immunglobuline subkutan zu verabreichen, was der Patient eigenständig zu Hause oder auf Reisen durchführen kann.
Bei der ersten Behandlung bekommen die Patienten zunächst an mehreren Tagen hintereinander intravenös Immunglobuline verabreicht, danach reicht in der Regel eine Infusion alle 3-4 Wochen. Typischerweise merken Patienten im aktiven Stadium der Erkrankung innerhalb von Tagen bis Wochen eine positive Wirkung der Therapie. Je nach Verlauf der Erkrankung bessern sich die Symptome oder verschwinden fast vollständig.
Mögliche Nebenwirkungen und Risiken
Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar. Es verteilt sich rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3 - 5 Tagen erreicht. Die Halbwertszeit beträgt bei Gesunden 20 - 25 Tage.
Die Herstellung der Immunglobulinpräparate erfolgt aus dem gepoolten Plasma gesunder Spender (> 2 000 bis 100 000 Spender pro Charge). IgG ist der Hauptbestandteil von IVIG, enthält aber auch geringe Mengen IgA und Spuren von Hilfsstoffen (u. a. Maltose, Saccharose usw.).
Die Rate der Übertragung von Infektionen mit Hepatitis B, Hepatitis C und HIV ist als sehr gering einzuschätzen. Mit schweren unerwünschten Wirkungen muss bei 1 - 2,5 % der behandelten Patienten gerechnet werden. Bei immerhin bis zu 10 - 50 % der Patienten werden leichtere unerwünschte Reaktionen berichtet. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen mit schnellerer Infusionsrate und bei schlechtem Hydrierungsstatus zu berücksichtigen.
Anaphylaktische Reaktionen sind selten und werden vorzugsweise bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel beobachtet, bei denen man gehäuft Antikörper gegen IgA findet. Gelegentlich im Zusammenhang mit der IVIG-Therapie beobachtete Fälle von akutem Nierenversagen werden vorzugsweise bei Verwendung saccharosehaltiger Immunglobulinpräparate gesehen und als osmotische Tubulusschädigung durch die Aufnahme von Saccharose in die Zellen des proximalen Tubulus erklärt. Als Risikofaktoren werden vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation sowie ein Alter > 65 Jahre angesehen.
In Einzelfällen wurden Coombs-Test-positive hämolytische Anämien beobachtet, insbesondere bei Infusion mit hohen Immunglobulin-Konzentrationen. Nach Infusion großer Mengen von Immunglobulinen (≥ 1 g/kg KG/Tag) entwickeln sich selten aseptische Meningitiden. Im Zusammenhang mit der IVIG-Therapie wurden in bis zu 2 - 3 % der Patienten thrombembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet.
Die Verabreichung von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen wie beispielsweise gegen Masern, Röteln, Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten, die gegen Masern geimpft werden, ihren Antikörperstatus überprüfen lassen.
Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es schwangeren Frauen und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. IVIG-Präparate sind besonders während des dritten Trimesters plazentagängig.
Chronisch Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine autoimmunologisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung und tritt bei ca. 4 - 8 von 100 000 Menschen auf. Sie kann in jedem Alter auftreten, gehäuft allerdings im 6. und 7. Lebensjahrzehnt und betrifft häufiger Männer.
In der klassischen Ausprägung klagen die Patientinnen und Patienten typischerweise über eine sich im Verlaufe von Wochen bis Monaten entwickelnde Schwäche der Beine sowie der Arme, die sowohl körperstammnah (proximal) als auch körperfern (distal) auftritt. Die Fußhebung und das Treppensteigen können erschwert sein. Es können Schwierigkeiten in der Feinmotorik der Hände aber auch bei Überkopfarbeiten auftreten. Darüber hinaus treten sensible Störungen in Form von Taubheitsgefühlen, Kribbelgefühlen oder auch in Form von Gangunsicherheit auf.
Die Diagnose wird gestellt auf dem Boden der typischen klinischen Präsentation, dem Ausschluss aller anderen in Fragen kommenden Ursachen für eine demyelinisierende Polyneuropathie sowie Nachweis einer Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Untersuchung. Unterstützend für die Diagnose ist die Untersuchung des Nervenwassers, die bei 70 - 90 % aller Patienten mit CIDP eine typische Eiweißerhöhung ohne sonstige entzündliche Veränderungen zeigt. Zudem zeigen ca. 50 % aller CIDP-Patienten in der MR-tomographischen Darstellung entzündliche Veränderungen im Nervenplexus bzw. den -wurzeln. Auch in der ultrasonographischen Darstellung können multiple Nervenschwellungen als typischer Hinweis dargestellt werden.
Bei der gesicherten CIDP sind wirksame Therapien die immunmodulatorische Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Glukokortikosteroiden (GS) und Plasmaaustauschverfahren, die in prospektiven und kontrollierten Studien Ansprechraten von ca. 50 - 75 % aufweisen konnten.
Subkutane Immunglobuline bei CIDP
In einer in Lancet Neurology publizierten Studie wurden Patienten, die zur Kontrolle der Krankheitsaktivität auf hochdosiertes intravenöses Immunglobulin stabil eingestellt waren, zufällig drei Behandlungsarmen zugeordnet: Placebo, einer niedrigen oder einer hohen Dosis des subkutan applizierten Immunglobulins. Zusammengefasst erlaubte die subkutane Anwendung beider Dosen von Immunglobulinen, den vorher durch die hochdosierte intravenöse Gabe erreichten Effekt zu stabilisieren.
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