Der Zusammenhang zwischen Immunsystem, Entzündung und Nervensystem

Das komplexe Zusammenspiel zwischen Immunsystem, Entzündungsprozessen und dem Nervensystem ist ein faszinierendes und zunehmend wichtiges Forschungsgebiet. Störungen in diesem Zusammenspiel können zu einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen führen, die das zentrale (ZNS) und periphere Nervensystem (PNS) betreffen.

Die Rolle des Immunsystems

Das Immunsystem ist das körpereigene Verteidigungssystem gegen schädliche Einflüsse. Es schützt uns vor äußeren Feinden wie Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten, aber auch vor inneren Bedrohungen wie Tumorzellen. Es patrouilliert unaufhörlich Blutgefäße und Organe. Erkennt das Immunsystem Moleküle, Zellen oder Gewebe als gefährlich, werden diese verfolgt und vernichtet.

Leider kann es vorkommen, dass das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Zellen als Feinde erkennt und angreift. Diese fehlgeleiteten Immunangriffe können zu Autoimmunerkrankungen führen. Menschen im hohen Norden sind häufiger von Autoimmunerkrankungen betroffen als Menschen in Äquatornähe, was auf den Einfluss von Sonnenlicht und Vitamin-D-Mangel in der Kindheit hindeutet.

Entzündungen als Teil der Immunantwort

Entzündungen sind eine natürliche Reaktion des Immunsystems auf schädliche Reize wie Infektionen oder Verletzungen. Sie dienen dazu, den Körper vor Schäden zu schützen und die Heilung zu fördern. Bei einer Entzündung werden Immunzellen aktiviert und Botenstoffe freigesetzt, die eine Reihe von Prozessen in Gang setzen, darunter die Erweiterung von Blutgefäßen, die Erhöhung der Durchlässigkeit der Gefäßwände und die Anlockung weiterer Immunzellen zum Ort der Entzündung.

Das Nervensystem im Visier des Immunsystems

Wie in einem echten „Polizeistaat“ wird nicht selten die Intelligenz angegriffen, sprich das Nervensystem. Dieses lebt normalerweise abgeschirmt vom Immunsystem, da es erstens eine besonders komplexe Funktionsweise hat, und zweitens, im Gegensatz zu den Atemwegen oder zum Darm ziemlich weit entfernt von den typischen Eintrittspforten für Erreger liegt. Jeder Teil des Nervensystems kann hiervon betroffen sein. Dementsprechend liegen andere Symptome vor. Das Nervensystem ist normalerweise durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt, die das Eindringen von Immunzellen und Antikörpern ins Gehirn verhindert. Bei bestimmten Erkrankungen kann diese Schranke jedoch gestört werden, was dazu führt, dass Immunzellen in das Nervensystem eindringen und Entzündungen verursachen.

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Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS)

Das zentrale Nervensystem (ZNS) umfasst das Gehirn und das Rückenmark. Autoimmunerkrankungen des ZNS entstehen, wenn das Immunsystem fälschlicherweise Strukturen des Gehirns oder Rückenmarks angreift. Einige Beispiele für Autoimmunerkrankungen des ZNS sind:

• Multiple Sklerose (MS): Die Multiple Sklerose ist die häufigste neurologische Autoimmunerkrankung. In Köln erkranken jedes Jahr ca. 170 Menschen neu an MS. Hier leben ca. 3000 Betroffene (abgeleitet aus bundesweit erhobenen Statistiken). Bei der MS greifen Immunzellen die Myelinscheide an, die die Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark umgibt. Dies führt zu Entmarkungen und sklerotischen (narbenartigen) Veränderungen. Je nachdem, an welcher Stelle die Entzündung auftritt, kommen bei den Betroffenen andere Symptome vor (z.B. Seh-, Gefühls-, Blasen- oder Beweglichkeitsstörungen). Die MS beginnt in der Regel mit einem ersten Schub der Demyelisierung, d. h., Entmarkung (z.B. einer Sehnervenentzündung (Neuritis nervi optici) oder einer Rückenmarksentzündung (Myelitis transversa). Nicht alle Demyelisierungen gehen in eine MS über. Manchmal bleiben diese Ereignisse im Leben einmalig. Bei langem Krankheitsverlauf besteht die Möglichkeit, dass die primär entzündliche, schubförmige MS in eine degenerative, chronisch fortschreitende, MS übergeht (sekundär progrediente MS). Teilweise werden die ersten Schübe gar nicht bemerkt und erst die schubförmige MS löst Symptome aus. In diesem Fall wird von einer primär progredienten MS gesprochen. Der natürliche Verlauf der MS kann ein Leben lang sehr milde ausfallen, mit wenigen, vollständig ausheilenden Schüben. Bei anderen Menschen kann dieselbe Erkrankung unbehandelt jedoch in kurzer Zeit zu schweren Behinderungen führen.

• Akute, demyelisierende Enzephalomyelopathie (ADEM): tritt vor allem bei Kindern und jungen Menschen als Überreaktion auf eine fieberhafte Infektion auf und ist eine schwere, akute Erkrankung, bei der eben Immunzellen - im Gegensatz zur MS - das ZNS massiv zu selben Zeit und am selben Ort angreifen.

• Neuromyelitis optica (NMO): Befällt den Sehnerv und das Rückenmark mit besonders schweren Schüben.

• Entzündungen der grauen Substanz: Werden durch das Immunsystem nicht die „Verbindungskabel“ sondern die „Rechenzentren“ selbst angegriffen, welche in der grauen Substanz des Gehirns liegen, spricht man von einer Autoimmun-Enzephalitis, bei den gedächtisbildenden Strukturen des limbischen Systems von einer limbischen Enzephalitis, beim Kleinhirn von einer Autoimmun-Cerebellitis und beim Hirnstamm von einer Autoimmun-Rhombencephalitis. Hinter diesen Erkrankungen können Antikörper einerseits gegen Oberflächenmoleküle oder gegen Moleküle im inneren der Nervenzellen stecken. Sie sind teilweise Überreaktionen auf Infektionen eine noch verborgene Krebserkrankung. Nicht immer findet man die Ursache. Enzephalitiden gehen z.B. mit Denkstörungen und epileptischen Anfällen einher. Cerebellitiden führen vor allem zu Gang- und Koordinationsstörungen.

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Autoimmunerkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS)

Das periphere Nervensystem (PNS) umfasst die Nerven und Muskeln außerhalb des Gehirns und Rückenmarks. Autoimmunerkrankungen des PNS entstehen, wenn das Immunsystem fälschlicherweise periphere Nerven oder Muskeln angreift. Einige Beispiele für Autoimmunerkrankungen des PNS sind:

• Guillain-Barré-Syndrom (GBS): Als Reaktion auf eine Infektion, oft im Magen-Darm-Bereich, teils aber ohne Bezug zu einer solchen, werden die Kabelisolierungen des peripheren Nervensystems demyelinisert. Binnen weniger Tage fallen immer mehr Nerven aus, so dass es zu einem weitgehenden Funktionsverlust mit ausgedehnten, schlaffen Lähmungen kommt, welche sogar zu Atemlähmungen führen können. Meist sind die Beinnerven am heftigsten betroffen, es gibt jedoch auch Varianten, die eher Gesichts- und Schlundnerven betreffen und dann Polyneuritis cranialis genannt werden. Die Erkrankung muss im Krankenhaus behandelt werden. Selbst nach schwersten Verläufen ist eine vollständige Erholung möglich.

• Chronisch inflammatorische, demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP): Die Erkrankung ähnelt dem GBS sehr stark, verläuft jedoch nicht akut binnen Tagen, sondern schubweise oder allmählich schleichend über Monate bis Jahre. Es handelt sich gewissermaßen um eine MS des PNS.

• Myasthenie: Bei der Myasthenie werden nicht die Nerven selbst sondern die Übergänge zwischen den Nervenenden und der Muskulatur, die neuromuskulären Endplatten angegriffen. Die Erkrankung ist antikörpervermittelt und befällt oft jüngere Erwachsene. Typisch ist eine deutlich erhöhte Ermüdbarkeit der Muskeln, insbesondere im Bereich der Augen-, Gesichts- und Schlundmuskeln. Sie beginnt daher oft mit Doppelbildern oder herabhängenden Augenlidern, die im Tagesverlauf schlechter werden.

• Myositis: Bei Myositiden wird die Muskulatur selbst angegriffen, was zu zunehmenden Lähmungen führt, meist im Bereich des Schulter- und Beckengürtels. Die häufigsten Firmen sind die Dermatomyositis, bei welcher auch Hautausschläge auftreten.

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Beteiligung des Nervensystems bei anderen Autoimmunerkrankungen

Auch bei anderen Autoimmunerkrankungen kann das Nervensystem betroffen sein. Beispielsweise können Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) zu Durchblutungsstörungen von Nerven, Augen oder Gehirn führen, was Schlaganfälle oder Blutungen zur Folge haben kann. Die häufigste dieser Erkrankungen ist die Riesenzell-Arteriitis, welche vor allem ältere Menschen befällt, mit Kopf- und Muskelschmerzen einhergeht und unbehandelt zur Blindheit oder wiederholten Schlaganfällen führen kann.

Infektiös-entzündliche Erkrankungen des Nervensystems

Neben Autoimmunerkrankungen können auch Infektionen des Nervensystems Entzündungen verursachen. Häufige Beispiele sind die durch Bakterien (z.B. Meningokokken, Pneumokokken, Hämophilus influenzae) oder Viren (z.B. Herpesviren) verursachten Hirnhaut- und Hirnentzündungen. Auch opportunistische Infektionen bei immungeschwächten Patienten, wie die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bei Multipler Sklerose, spielen eine Rolle. Eine der häufigsten sporadischen Enzephalitiden Westeuropas ist die Herpes-Simplex-Virus-Enzephalitis (HSVE). Die Symptome einer HSVE sind Kopfschmerzen, Fieber, quantitative und/oder qualitative Bewusstseinsstörungen. Schon bei dem Verdacht auf eine HSVE muss die antivirale Therapie mit Aciclovir rasch eingeleitet werden. Unbehandelt verläuft sie meist tödlich. Diese Patienten müssen auf einer neurologischen Intensivstation behandelt werden. Auch bei der HSVE gilt „time is brain“. Die häufigsten Fälle einer ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis sind Streptokokken (Streptococcus penumoniae), Listerien (Listeria monocytogenes) und Meningokokken (Neisseria meningitidis). Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Erbrechen und Meningismus (Nackensteifigkeit). Meningismus kann bei sehr jungen und sehr alten Menschen fehlen.

Neuroinflammation: Entzündung im Gehirn

Das Nervengewebe im Gehirn ist besonders geschützt durch die Blut-Hirn-Schranke. Diese hält Krankheitserreger fern und verhindert, dass Immunzellen und Antikörper in das Nervengewebe des Gehirns eindringen können und die neuronalen Netze zerstören. Im Gehirn gibt es Immunzellen, aber nicht solche, die im Blut sind und im Rest des Körpers wirken. Die Hirn-Immunzellen sind die Mikroglia. Sie beseitigen Zellmüll und Keime im Nervengewebe. Eine Entzündung des Nervengewebes heißt Neuroinflammation. Das ist eine gesunde Reaktion des Immunsystems, mit der das Gehirn vor Infektionen geschützt wird. Bei der Neuroinflammation überwinden Immunzellen des Blutes die Blut-Hirn-Schranke. Eine Neuroinflammation kann aber auch Krankheiten wie Multiple Sklerose auslösen. Dabei entsteht ein komplexes und zerstörerisches Zusammenspiel aus Mikroglia und Immunzellen, die aus dem Blut ins Gehirn wandern. Bei einem Schlaganfall sterben nicht nur Hirnzellen ab, auch die Blut-Hirn-Schranke wird vorübergehend in Mitleidenschaft gezogen. Mikroglia bekämpfen nicht nur Erreger, sie erfüllen noch einen weiteren Zweck im Gehirn: Sie beseitigen auch abgestorbene Zellen und sonstigen Müll des Gehirngewebes. Deshalb spielen diese Mikroglia-Zellen wahrscheinlich auch eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer. Bei dieser neurodegenerativen Krankheit sammeln sich bestimmte Eiweiße im Gehirn an, verklumpen und schädigen so die Nervenzellen. Bei Alzheimer-Patienten funktionieren die Mikroglia nicht richtig: Veränderungen in einem Gen namens TREM-2 erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die Mikroglia ihre Aufgabe nicht richtig bewältigen können. Dann wird der Schutt im Gehirn nicht schnell genug gefressen und die typischen Plaques entstehen. Bei Maus-Versuchen hat sich zudem gezeigt: Die Mikroglia schütteten in solch einer Situation fortwährend Botenstoffe für Entzündungsreaktionen aus.

Forschung und Therapie

Die Forschung auf dem Gebiet der immunvermittelten neurologischen Erkrankungen hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Es wurden neue Biomarker entdeckt, die zur Diagnose und Prognoseabschätzung beitragen können. Auch die Entwicklung neuer Therapien, die gezielt in das Immunsystem eingreifen, hat zu verbesserten Behandlungsmöglichkeiten geführt.

Aktuelle Forschungsansätze

• ResolvePAIN (KFO 5001): In der Klinischen Forschungsgruppe (KFO 5001) ResolvePAIN untersucht Kathrin Doppler gemeinsam mit Prof. Dr. Carmen Villmann vom Institut für Klinische Neurobiologie, wie und warum Autoantikörper gegen das Oberflächenprotein Caspr2 neuropathische Schmerzen hervorrufen und wie sich diese Schmerzen zurückbilden können. Patientinnen und Patienten mit der Diagnose einer Anti- Caspr2-positiven Enzephalitis, einer entzündlichen Reaktion im Gehirn, und Interesse an einer Studienteilnahme sind herzlich willkommen, gemeinsam mit den Wissenschaftlerinnen die Forschung auf diesem Gebiet voranzutreiben.

• Parkinson-Forschung: Lange Zeit galt der M. Parkinson als reine Erkrankung des Nervensystems, bei der die Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn absterben, was zu den typischen Symptomen wie Zittern und Muskelsteifheit führt. Ip konnte belegen, dass bei der Parkinson-Krankheit bestimmte Immunzellpopulationen im Gehirn vermehrt und aktiviert sind, insbesondere T-Zellen und Mikrogliazellen. In weiteren Studien verdeutlichte der Neurologe mit seinem Team die Beteiligung des Proteins Alpha-Synuclein (αSyn), das in Nervenzellen vorkommt. Mit seiner Arbeitsgruppe konzentriert sich Ip auf zwei wichtige Fragen: Kann das Immunsystem als Biomarker sowohl zur Früherkennung der Parkinson-Erkrankung als auch zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs genutzt werden? Und lässt sich die Krankheit durch Immunmodulation aufhalten? Obwohl noch viele Fragen offen sind, lassen die aktuellen Forschungsansätze auf neue Therapieoptionen hoffen, die über die reine Symptombehandlung hinausgehen.

• Schlaganfallforschung: An dieser gefäßbezogenen Entzündungsreaktion sind Thrombozyten, besser bekannt als Blutplättchen, aber auch Immunzellen wie T-Zellen und neutrophile Granulozyten beteiligt. „Sobald das Blutgefäß blockiert ist, reagiert das Endothel, die dünne Zellschicht, die das Innere des Blutgefäßes auskleidet, und Thrombozyten werden aktiviert. Die aktivierten Blutplättchen schlagen Alarm und steuern eine Entzündungsreaktion. In präklinischen Modellen beobachtete der studierte Pharmazeut gemeinsam mit einem interdisziplinären Team auf dem Campus eine enge Interaktion von Thrombozyten und Immunzellen. Es kommt zu einer durch Thrombozytenaktivierung gesteuerten Entzündungsreaktion, der so genannten Thrombo-Inflammation. Dem Team gelang es bereits wichtige Signalmoleküle zu identifizieren, welche die Kommunikation zwischen Thrombozyten und Immunzellen steuern und in experimentellen Modellen die Gewebeschädigung maßgeblich beeinflussen. Die experimentellen Befunde sind auch auf den Menschen übertragbar. Aus diesen Untersuchungen ergeben sich völlig neue Perspektiven für eine ergänzende Therapie zur reinen Rekanalisation beim akuten Schlaganfall, die darauf abzielt, Entzündungsprozesse zu hemmen.

Therapieansätze

• Immunsuppressiva und Immunmodulatoren: Diese Medikamente werden eingesetzt, um die Aktivität des Immunsystems zu unterdrücken oder zu modulieren. Sie können bei Autoimmunerkrankungen des Nervensystems eingesetzt werden, um die Entzündung zu reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

• Antivirale Therapie: Bei infektiös-entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems, die durch Viren verursacht werden, ist eine antivirale Therapie erforderlich.

• Symptomatische Therapie: Neben der Behandlung der Ursache der Erkrankung ist es wichtig, die Symptome zu lindern. Dies kann durch Medikamente, Physiotherapie, Ergotherapie und andere Maßnahmen erreicht werden.

Regeneration peripherer Nerven und die Rolle des Immunsystems im Alter

Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab; das Risiko für Nervenerkrankungen (Neuropathien) steigt. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung in Jena haben mit Kollegen des Jenaer Universitätsklinikums und der Universität Bonn die Regeneration alternder Nerven untersucht. Sie fanden heraus, dass daran maßgeblich eine gestörte Immunantwort beteiligt ist, die zu einem chronischen Entzündungszustand führt. Die Forscher untersuchten zunächst die Regenerationsfähigkeit des peripheren Nervensystems im Mausmodell. Junge Mäuse regenerierten nach einer Nervenverletzung deutlich schneller als alte Mäuse und zeigten auch schneller eine vollständige Genesung. Sie beobachteten, dass die Immunantwort in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft. Das Team ging der Frage nach, wie die überschießende Immunantwort die Regeneration beeinträchtigt und untersuchte dafür gezielt die Botenstoffe, die die Kommunikation zwischen den beteiligten Zellen vermitteln. „Das Zytokin CCL-11 war für uns am interessantesten“, fasst Dr. Michael Reuter, Postdoktorand in der Forschungsgruppe Morrison, die Ergebnisse zusammen. Dieses Zytokin ist vor allem im Zusammenhang mit Allergien und der Parasitenabwehr bekannt; auch eine Rolle bei der alternsbedingten Abnahme kognitiver Leistung wurde beschrieben. Nachfolgend konnten die Forscher zeigen, dass CCL-11 auf die Schwannzellen einwirkt und deren Differenzierung verhindert, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen. In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass sowohl Mäuse als auch Menschen altersbedingt chronisch erhöhte CCL-11 Werte im Blut aufweisen. CCL-11 könnte somit ein spezifischer Alternsmarker sein.

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