Die Immuntherapie, bei der das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen mobilisiert wird, gewinnt in der Onkologie zunehmend an Bedeutung. Insbesondere bei Hirntumoren wie Gliomen, die sich herkömmlichen Therapien oft entziehen, bietet die Immuntherapie neue vielversprechende Ansätze. Heidelberger Wissenschaftler und Ärzte forschen intensiv an verschiedenen Strategien, um die Immunantwort gegen diese aggressiven Tumoren zu verstärken und die Behandlungsergebnisse zu verbessern.
Die Herausforderung: Gliome und ihre Resistenz gegenüber Therapien
Gliome sind hochaggressive Hirntumoren, die das gesunde Hirngewebe infiltrieren und netzartige Strukturen ausbilden. Dies macht eine vollständige operative Entfernung in der Regel unmöglich. Hinzu kommt, dass Gliome oft schlecht auf Chemo- und Strahlentherapie ansprechen. Ein weiteres Problem ist, dass Gliome die Wirksamkeit von Immunzellen in ihrer Umgebung hemmen und so die gegen sie gerichtete Immunreaktion unterdrücken.
Immuno-Imaging: Immunzellen sichtbar machen
Um die Immuntherapie bei Hirntumoren effektiver zu gestalten, ist es entscheidend, die Interaktion zwischen Immunzellen und Tumorzellen besser zu verstehen. Hier setzt das sogenannte Immuno-Imaging an. Am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) forscht eine Emmy Noether-Nachwuchsgruppe unter der Leitung von Privatdozent Dr. Dr. Michael Breckwoldt an der Entwicklung von Bildgebungsmethoden, die das Verhalten von Immunzellen im lebenden Organismus sichtbar machen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert dieses Projekt in den kommenden sechs Jahren mit insgesamt 1,97 Millionen Euro.
Bislang gibt es keine etablierte Bildgebungsmethode, die beispielsweise die Einwanderung von Immunzellen in den Tumor am lebenden Organismus sichtbar machen kann. Die Heidelberger Wissenschaftler untersuchen, wie sich die unmittelbare Reaktion der Immunzellen im Umfeld besonders aggressiver Hirntumoren mittels angepasster Bildgebungsmethoden darstellen und damit der Therapieverlauf besser kontrollieren lässt.
Die Arbeitsgruppe kombiniert Magnetresonanz-Tomographie (MRT) bei hohen Feldstärken mit Techniken der optischen Mikroskopie, um im Tierversuch zelluläre und molekulare Eigenschaften des unmittelbaren Tumorumfelds sichtbar zu machen. Aus den gewonnenen Daten entwickeln die Wissenschaftler "Bildgebungssignaturen", die als Erkennungsmarker für die MRT-Untersuchung dienen sollen. "Die definierten Signaturen sollen das Vorhandensein von Immunzellen bzw. das Ansprechen auf eine Therapie anzeigen", so Breckwoldt.
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Diese Informationen sind wichtig, um die Wirkung neuer Therapien besser zu verstehen und während der Behandlungsphase engmaschig und nicht-invasiv kontrollieren zu können. Die aktuelle Bildgebung, z.B. die Magnetresonanz-Tomographie (MRT), liefert nur unzureichende Informationen zum Verhalten der Immunzellen während der Therapie, ob und welche sich in der Umgebung des Tumors sammeln oder in das Tumorgewebe einwandern - ein Hinweis auf eine gewünschte Abwehrreaktion. „Unser Ziel ist es daher, neue MRT-Methoden für die Darstellung dieser grundlegenden Prozesse zu entwickeln und im Rahmen klinischer Studien für die Anwendung am Patienten vorzubereiten."
Tumorimpfungen: Das Immunsystem auf mutierte Proteine aufmerksam machen
Eine weitere vielversprechende Strategie in der Immuntherapie von Hirntumoren sind Tumorimpfungen. Mutationen im Tumorerbgut führen häufig zu krebstypisch veränderten Proteinen. Ein Impfstoff kann das Immunsystem der Patienten auf solche mutierten Proteine aufmerksam machen.
Mediziner und Krebsforscher aus Heidelberg und Mannheim haben nun erstmals einen mutationsspezifischen Impfstoff gegen bösartige Hirntumoren in einer klinischen Studie geprüft. Die Impfung erwies sich als sicher und löste im Tumorgewebe die erwünschten Immunreaktionen aus, wie das Team in der Zeitschrift Nature berichtet.
Diffuse Gliome tragen in über 70 Prozent der Fälle eine übereinstimmende Genmutation im Enzym IDH1. Diese Mutation führt zu einer neuartigen Proteinstruktur - einem so genannten Neoepitop, das vom Immunsystem des Patienten als fremd erkannt werden kann.
„Unsere Idee war, die Immunabwehr der Patienten zu unterstützen und mit einer Impfung gezielt auf das tumorspezifische Neoepitop aufmerksam zu machen“, sagt der Studienleiter Michael Platten, Direktor der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mannheim und Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum. Die IDH1-Mutation ist dafür besonders geeignet: Sie tritt hochspezifisch in den Gliomen auf und kommt in gesunden Geweben nicht vor. Außerdem ist das mutierte IDH1 ursächlich für die Entstehung der Gliome: „Das heißt, mit einer Impfung gegen das mutierte Protein packen wir das Problem an der Wurzel“, erklärt der Neurologe Platten.
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In einer Phase-1-Studie wurde der mutationsspezifische Impfstoff erstmals bei Patienten geprüft, die neu an einem IDH1-mutierten Gliom erkrankt waren. Die Ergebnisse waren vielversprechend:
- Bei keinem der Geimpften beobachteten die Ärzte schwerwiegende Nebenwirkungen.
- Bei 93 Prozent der Patienten reagierte das Immunsystem spezifisch gegen das Impfpeptid.
- Bei einem großen Teil der Geimpften beobachteten die Ärzte eine so genannte „Pseudoprogression“, ein Anschwellen des Tumors bedingt durch eine Armada einwandernder Immunzellen.
- 84 Prozent der vollständig Geimpften lebten noch drei Jahre nach der Behandlung, bei 63 Prozent schritt das Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitraums nicht weiter voran.
„Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs waren so überzeugend, dass wir das Impfkonzept in einer weiteren Phase 1-Studie fortgeführt haben“, erklärt Michael Platten. In dieser Folgestudie kombinieren die Ärzte die IDH1-Vakzine mit einer Immuntherapie, einem so genannten Checkpoint-Inhibitor. „Checkpoint-Inhibitoren wirken als Immun-Booster. Wir sehen gute Chancen, dass sie die Immunzellen noch deutlicher gegen die Gliome aktivieren.“
Außerdem bereiten die Mediziner eine Studie der Phase II vor, mit der sie erstmals prüfen können, ob der IDH1-Impfstoff zu besseren Behandlungsergebnissen als die Standardtherapie allein führt.
Immunsuppressive Mechanismen im Tumormikromilieu verstehen
Das Zentralnervensystem (ZNS) wird als ein immunprivilegiertes Organ betrachtet, in dem Immunantworten streng kontrolliert werden. Die Heidelberger Forschungsgruppe entwickelt und verbessert immuntherapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Hirntumoren, indem sie molekulare Mechanismen der Immunsuppression analysiert und neuartige immuntherapeutische Behandlungsmodalitäten nutzt.
Ein zentraler Fokus liegt auf der Identifizierung von Substanzen, die in den Tryptophankatabolismus eingreifen, um so potentielle Therapeutika für maligne Gliome zu entwickeln. Weiterhin haben die Wissenschaftler gezeigt, dass 2-Hydroxyglutarat, welches durch IDH-Mutationen von Gliomzellen produziert wird, direkt adaptive zelluläre Immunantworten, aber auch das inerte Immunsystem im Mikromilieu des Hirntumors inhibiert. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg zu neuartigen Konzepten der immuntherapeutischen Kombinationstherapie, die momentan in präklinischen Gliommodellen untersucht und in ihre klinische Translation begleitet werden.
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Zielgerichtete Immuntherapie durch Identifikation von T-Zellrezeptoren
Die Entwicklung neuartiger Zielantigene und T-Zellrezeptoren für die zielgerichtete Immuntherapie von Hirntumoren wurde in klinische Studien umgesetzt, um die therapeutische Relevanz von mutationsspezifischen Vakzinen gegen klonale Hirntumor „Driver“ Mutationen zu demonstrieren. Laufende Projekte sind nun auf die Identifikation weiterer mutierter Antigene für die spezifische Immuntherapie und auf die Entdeckung spezifischer T-Zellrezeptoren (TZR) für die transgene T-Zelltherapie für Gliompatienten fokussiert.
Der Fokus liegt hierbei weiterhin bei CD4+ T-Helferzellen, die lange Zeit bezüglich ihrer Rolle bei der Immuntherapie vernachlässigt wurden. Hierfür haben die Forscher einen Arbeitsablauf zur Entwicklung einer patientenspezifischen zielgerichteten Immuntherapie für Patienten mit Gliomen auf der Basis von Mutanomanalysen und der Identifikation von TZR, sowie ein MHC-humanisiertes murines Gliommodell zur präklinischen Evaluation entwickelt.
Bioinformatische Selektion reaktiver, in den Tumor infiltrierender T-Zellen zur TZR-Identifikation, basierend auf moderner Hochdurchsatz-Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Einzelzell-VDJ-Sequenzierung sowie TZR-beta deep Sequenzierung, treiben diese Prozesse an und fördern ihre Entwicklung.
CAR-T-Zell-Therapie bei Ependymomen
Ein internationales Forscherteam erhält eine Förderung der Brain Tumour Charity UK in Höhe von rund 1,5 Mio. Britischen Pfund für die Entwicklung einer wirksamen Immuntherapie gegen Ependymome, eine häufige Hirntumorart, insbesondere im Kindesalter.
Die CAR-T-Zell Therapie erzielt bei Kindern und Jugendlichen mit bestimmten Blutkrebsformen bereits sehr gute Behandlungserfolge. Bei Hirntumoren im Kindesalter sind Behandlungen mit Immuntherapien bisher jedoch oft wenig wirksam. Ursache sind auch die zellulären Eigenschaften kindlicher Tumoren.
In dem geförderten Projekt wollen die Forschenden die Ependymome mit einem gezielten Doppelschlag bekämpfen: Im ersten Schritt wird durch bestimmte Botenstoffe eine Entzündungsreaktion speziell im Tumor ausgelöst. Durch diese "Umprogrammierung" der zellulären Tumorumgebung wird der Tumor zugänglicher für den zweiten Schlag, die Behandlung mit den CAR-T-Zellen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie gezielt Tumorzellen erkennen und bekämpfen.
Im Tiermodell war der Ansatz des Teams bereits sehr erfolgreich. Eine klinische Studie ist bereits in Planung.
Checkpoint-Inhibitoren: Bremsen des Immunsystems lösen
Immuntherapien bei Krebs sollen die körpereigene Immunabwehr gezielt unterstützen oder aktivieren, um Krebszellen aufzuspüren und anzugreifen. Es gibt verschiedene Ansätze der Behandlung. Für schwarzen Hautkrebs und fortgeschrittenen Lungenkrebs sind Checkpoint-Hemmer seit einigen Jahren zugelassen und erhältlich.
Checkpoint-Inhibitoren wirken wie Bremsen auf das Immunsystem und werden von den Tumorzellen gezielt aktiviert, um sich zu schützen. Indem man sie blockiert, können zuvor unerreichte Ansprechraten erzielt werden.
Immuntherapie: Fragen und Antworten
Bei der Immuntherapie handelt es sich um eine relativ neue Methode der Krebstherapie. Was passiert dabei in unserem Körper, für wen kommt diese Art der Behandlung in Frage, wie läuft die Therapie genau ab und was sind mögliche Nebenwirkungen? Diese und weitere häufige Fragen zur Immuntherapie beantworten Fachärzte für Onkologie.
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