Die Infusionstherapie mit Apomorphin und Foslevodopa/Foscarbidopa hat sich als vielversprechende Option zur Behandlung von motorischen Fluktuationen bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Forschungsergebnisse, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Patientenzufriedenheit im Zusammenhang mit diesen Infusionstherapien.
Einleitung
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dies führt zu motorischen Symptomen wie Zittern, Muskelsteifheit, verlangsamten Bewegungen und Gleichgewichtsstörungen. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung entwickeln viele Patienten trotz optimaler oraler medikamentöser Therapie Wirkungsfluktuationen, die sich in Form von Off-Phasen (Phasen verminderter Beweglichkeit) und Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen) äußern. In solchen Fällen können Infusionstherapien eine wertvolle Behandlungsoption darstellen.
Apomorphin-Infusionstherapie
Wirkungsweise und Anwendung
Apomorphin ist ein hochpotenter Dopamin-Rezeptoragonist, der die Wirkung von Dopamin im Gehirn nachahmt. Da Apomorphin nicht oral verabreicht werden kann, erfolgt die Applikation subkutan, entweder als Bolusgabe bei beginnender Off-Symptomatik oder als kontinuierliche Infusion über eine Pumpe bei gehäuften Off-Phasen. Die kontinuierliche subkutane Infusion von Apomorphin zielt darauf ab, einen konstanten Dopaminspiegel im Gehirn aufrechtzuerhalten und so die motorischen Fluktuationen zu reduzieren.
Klinische Studien und Ergebnisse
Die TOLEDO-Studie, eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde multizentrische Studie, untersuchte die Wirksamkeit der subkutanen Apomorphin-Infusion bei Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verringerung der täglichen Off-Zeit um 2,47 Stunden unter Apomorphin im Vergleich zu 0,58 Stunden unter Placebo (p = 0,0025). Zudem erlebten 62 % der Patienten unter Apomorphin eine Verringerung der Off-Zeit um mindestens 2 Stunden, verglichen mit 29 % unter Placebo (p = 0,0008). Gleichzeitig kam es zu einer signifikanten Zunahme der Zeit ohne behindernde Dyskinesien (Apomorphin +2,77 h, Placebo +0,80 h; p = 0,0008).
Die Studie zeigte auch, dass die zugrunde liegende Parkinson-Medikation signifikant reduziert werden konnte, wenn Apomorphin gegeben wurde. Die Levodopa-Äquivalentdosis sank in der Apomorphin-Gruppe um 492 mg/Tag, in der Placebo-Gruppe nur um 164 mg/Tag (p = 0,0014).
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Verträglichkeit und Patientenzufriedenheit
In Bezug auf die Verträglichkeit wurden unter Apomorphin häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet als unter Placebo (93 % vs. 57 %). Im Vordergrund standen dabei Probleme an der subkutanen Infusionsstelle, Übelkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen und Schlafstörungen. Sechs Patienten aus der Apomorphin-Gruppe brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab. Trotz dieser Nebenwirkungen berichteten viele Patienten über eine subjektive Besserung der Dyskinesien und bewerteten die Therapie als „gut“. Eine Folgestudie über zwei Jahre zeigte überwiegend gute Zufriedenheit und motorische Stabilität, jedoch auch eine relevante Abbruchquote.
Eine weitere Studie umfasste 62 Patienten (34 Frauen, 28 Männer) mit einem medianen Alter von 67,7 Jahren. Die Patienten hatten eine Off-Zeit von 79 % im Vergleich zur Ausgangssituation. Die Therapieabbrüche (47 %) erfolgten zwischen dem 3. und 6. Monat, hauptsächlich aufgrund unzureichender Wirkung. In einigen Fällen traten auch unerwünschte Ereignisse wie Psychosen auf, die wahrscheinlich mit der Apomorphintherapie zusammenhingen.
Kommentar
Die subkutane Infusion von Apomorphin hat sich als wirksame Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom und schweren motorischen Fluktuationen erwiesen, insbesondere bei Patienten, bei denen beispielsweise aufgrund einer psychiatrischen Komorbidität eine tiefe Hirnstimulation nicht in Frage kommt. Die randomisierte und Placebo-kontrollierte TOLEDO-Studie hat auf hohem wissenschaftlichem Niveau gezeigt, dass Apomorphin als subkutane Infusion tatsächlich wirksam ist und sowohl die Phasen der Unbeweglichkeit als auch die Phasen von Dyskinesien signifikant reduziert. Die Gabe von Apomorphin ermöglicht zudem eine Einsparung von Levodopa und dopaminergen Substanzen.
Foslevodopa/Foscarbidopa-Infusionstherapie (Produodopa®)
Wirkungsweise und Anwendung
Produodopa® ist eine Lösung zur subkutanen Infusion, die die Prodrugs Levodopa-Monophosphat (Foslevodopa) und Carbidopa-Monophosphat (Foscarbidopa) im Verhältnis 20:1 enthält. Die Phosphorylierung erhöht die Wasserlöslichkeit, was eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden ermöglicht. Produodopa® wird bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit mit schweren motorischen Fluktuationen und Hyperkinesie oder Dyskinesie eingesetzt, wenn verfügbare Kombinationen von Antiparkinsonmitteln nicht zu zufriedenstellenden Ergebnissen geführt haben.
Klinische Studien und Ergebnisse
Eine zwölfwöchige Phase-III-Studie verglich Produodopa® direkt mit oral verabreichten Levodopa/Carbidopa-Tabletten (nicht retardiert). Die Ergebnisse zeigten, dass Produodopa® die motorischen Fluktuationen reduzieren und die Lebensqualität der Patienten verbessern kann.
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Vorteile gegenüber oralen Therapien
Mit fortschreitender Parkinson-Krankheit wird das therapeutische Fenster immer kleiner und es kommt zu Wirkfluktuationen unter oraler dopaminerger Therapie. Dies liegt unter anderem an der kurzen Levodopa-Halbwertszeit, einer abnehmenden striatalen Dopamin-Speicherkapazität sowie einer krankheitsbedingt auftretenden Dysphagie und Gastroparese. Die schwankenden Levodopa-Plasmaspiegel erschweren es, Parkinson-Symptome adäquat zu kontrollieren, was zu Phasen der Dyskinesie und Akinesie führt, die sich immer schneller und häufiger abwechseln. Eine rechtzeitige Umstellung auf nicht orale Folgetherapien, mit dem Ziel der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation, kann Wirkfluktuationen entgegenwirken und damit zum Erhalt bzw. zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten beitragen.
Kasuistiken
Zwei Kasuistiken demonstrieren, wie eine Umstellung auf die kontinuierliche subkutane Infusion von Foslevodopa/Foscarbidopa gelingen kann. Diese Fallbeispiele verdeutlichen die potenziellen Vorteile der Infusionstherapie bei Patienten, bei denen orale Therapien nicht mehr ausreichend wirksam sind.
Weitere Optionen der Infusionstherapie
Neben Apomorphin und Foslevodopa/Foscarbidopa stehen auch Intestinalgele mit Levodopa/Carbidopa (Duodopa®, Abbvie) beziehungsweise Levodopa/Entacapon/Carbidopa (Lecigon®, Stada) zur Verfügung, die über eine Sonde direkt in den Dünndarm gegeben werden. Diese Optionen bieten eine weitere Möglichkeit, eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation zu erreichen.
Herausforderungen und Zukunftsperspektiven
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der Infusionstherapien gibt es auch Herausforderungen. Eine Herausforderung ist die Abbruchquote, die bei Apomorphin-Infusionen beobachtet wurde. Es ist wichtig, die Gründe für diese Therapieabbrüche zu verstehen und Strategien zu entwickeln, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Therapie zu verbessern. Eine weitere Herausforderung ist die Ablehnung von nicht oralen Folgetherapien durch viele Patienten. Es ist wichtig, Patienten frühzeitig über die Vorteile und Risiken dieser Therapien aufzuklären und ihre Bedenken zu berücksichtigen.
Für die Zukunft sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit der Infusionstherapien zu untersuchen. Zudem sind Studien erforderlich, um die optimale Patientenauswahl und Dosierung zu bestimmen. Es ist auch wichtig, neue Technologien und Applikationsmethoden zu entwickeln, um die Infusionstherapie für Patienten komfortabler und zugänglicher zu machen.
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