Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose Forschung: Ein umfassender Überblick

Einführung

Das Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose Forschung (INIMS) widmet sich der Erforschung, Diagnose und Behandlung von neuroimmunologischen Erkrankungen, insbesondere der Multiplen Sklerose (MS). Durch die enge Verzahnung von Forschung und Klinik, nationalen und internationalen Kooperationen sowie einem translationalen Ansatz trägt das INIMS maßgeblich zum Verständnis und zur Therapie dieser komplexen Erkrankungen bei.

Ursprung und Entwicklung

Das Institut für Klinische Neuroimmunologie wurde 1999 zunächst als Stiftungslehrstuhl der Hermann-und-Lilly-Stiftung gegründet. Damit war es das erste Universitätsinstitut in Deutschland, das sich speziell der Erforschung neuroimmunologischer Erkrankungen widmete.

Schwerpunkte der Forschung

Die Forschung am INIMS konzentriert sich auf verschiedene Aspekte neuroimmunologischer und neuroinfektiöser Erkrankungen, wobei der Schwerpunkt auf der Multiplen Sklerose liegt. Ziel ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen der Krankheitsentstehung und -progression zu verstehen und dieses Wissen in die Entwicklung neuer Medikamente und verbesserte Patientenversorgung zu überführen.

Immunologische Studien: Auf der Suche nach den Ursachen der Autoimmunität

Ein zentraler Forschungsbereich ist die Untersuchung der Mechanismen, die zur Autoimmunität führen. Dabei liegt der Fokus auf den deregulierten Zelltypen bei Multipler Sklerose und anderen neuroimmunologischen Erkrankungen, insbesondere den T-Zellen.

• T-Zellen im Fokus: Das INIMS untersucht die Rolle von CD4+ und CD8+ T-Zellen, wobei CD8+ T-Zellen in MS-Läsionen vorherrschen. Die genaue Funktion dieser Zelltypen bei der Krankheitsentstehung und -entwicklung ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Auch regulatorische CD4+ T-Zellen, deren Fehlfunktion bei MS zu einer unzureichenden Inhibition autoaggressiver T-Zell-Antworten führt, werden intensiv untersucht.
• Geschlechtsdimorphismus und Schwangerschaftseffekte: Da Frauen zwei- bis dreimal häufiger von MS betroffen sind als Männer und Schwangerschaften die Schubrate beeinflussen, erforscht das INIMS die biologischen Mechanismen, die diesen Unterschieden zugrunde liegen. Ziel ist es, diese evolutionär bedingten Regulationswege der Immunmodulation zu entschlüsseln und für neue Therapieansätze zu nutzen. Dabei werden genetische Faktoren, Zytokine und Hormone in der T-Zell-Regulation sowie die Prägung des Immunrepertoires mithilfe von präklinischen Modellen und Kohortenstudien mit MS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen untersucht.

Neurobiologische Studien: Schutzmechanismen für Nervenzellen

Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf den molekularen Mechanismen der Entzündungs-induzierten neuronalen Degeneration.

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• Neuronale Resilienz: Das INIMS untersucht Stressantwortwege, die neuronale Schäden verursachen können, aber auch Signalwege, die die Widerstandsfähigkeit von Neuronen gegenüber Entzündungsstressoren erhöhen. Ziel ist es, molekulare Pfade zu identifizieren, die die neuronale Resilienz stärken und so zur Entwicklung neuer Interventionen für neurodegenerative oder neuroinfektiöse Erkrankungen beitragen können.
• Neuronale Entzündungsstressreaktion: Neuronen, die chronischer Entzündung ausgesetzt sind, initiieren eine eigene angeborene Immunantwort, die als neuronale Entzündungsstressreaktion bezeichnet wird. Diese umfasst veränderte Ionenkanalaktivität, mitochondriale Veränderungen, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, veränderte Proteostase mit Proteinansammlungen, integrierte Stressantwort, epigenetische Modifikationen und unterschiedliche Zelltodwege.
• Neuronale Schädigung bei Infektionskrankheiten: Das INIMS untersucht auch die Mechanismen, die zu endothelialer und neuronaler Dysfunktion bei Infektionskrankheiten mit neurologischen Komplikationen führen, wie z. B. virale Enzephalitis und zerebrale Malaria. Ziel ist es, die Mechanismen zu entschlüsseln, die die Anfälligkeit oder Resistenz des zentralen Nervensystems bestimmen, um neue Strategien zur Prävention, Diagnose und/oder Behandlung zu entwickeln.
• Verhaltensinterventionen: Da chronische Entzündungen bei MS zu einer Überlastung neuronaler Stressoren und einer Dysfunktion der Mitochondrien führen, untersucht das INIMS, wie Verhaltensinterventionen wie Bewegung, Ernährung und Exposition gegenüber hypoxen Bedingungen in großer Höhe die Neurodegeneration bei MS und möglicherweise anderen neurodegenerativen Erkrankungen verbessern können.

Translationale Forschung und Medikamentenentwicklung

Das INIMS legt großen Wert auf die Translation von Forschungsergebnissen in die klinische Anwendung.

• Targetidentifizierung und Wirkstoffentwicklung: In Zusammenarbeit mit Pharma- und Biotech-Unternehmen werden neue neuronale Signalwege identifiziert, die zu Entzündungs-induzierter Neurodegeneration führen, und anschließend Wirkstoffe entwickelt, die diese Zielmoleküle hemmen. Dies hat bereits zu vielversprechenden Substanzen mit präklinischer neuroprotektiver Aktivität geführt, die weiterentwickelt werden.
• Klinische Forschung: Die klinische Forschung am INIMS verfolgt einen umfassenden translationalen Ansatz. Dies umfasst die Berücksichtigung psychosozialer Aspekte von MS sowie edukative, verhaltensbezogene und Lifestyle-Interventionen in investigator-initiierten Studien. Darüber hinaus werden pharmazeutische Studien in Bereichen mit ungedecktem Bedarf durchgeführt, wie z. B. sichere Behandlungen in frühen Stadien der MS, hochgradig immunsuppressive Ansätze für aggressive MS, aber auch neue neuroprotektive Konzepte.
• Entscheidungsfindung und Patientenautonomie: Das INIMS untersucht, wie Autonomiepräferenzen, Risikowahrnehmung, Risikowissen und Faktoren, die für medizinische Entscheidungen relevant sind, zwischen verschiedenen Patientengruppen variieren. In einem europäischen Netzwerk werden Ansätze zur Entscheidungsunterstützung untersucht, um die Patientenautonomie zu stärken. Zukünftige Projekte konzentrieren sich auf die Aufklärung über die Bedeutung der MRT, die Wahl der Mutterschaft und das Schwangerschaftsmanagement.
• Verhaltensinterventionen und Lebensstil: Verhaltensinterventionen, die auf Aspekte des Wohlbefindens und des Lebensstils abzielen, können die Lebensqualität verbessern, neuropsychiatrische Symptome reduzieren und möglicherweise auch Auswirkungen auf pathobiologische Prozesse bei MS haben. Das INIMS untersucht die potenziellen immunmodulatorischen und neuroprotektiven Wirkungen von Bewegung bei MS durch translationale Ansätze und führt klinische Studien durch, um die motivationalen Aspekte und die Therapietreue bei MS-Patienten zu verbessern.

Klinische Studien und Biomarkerforschung

Das INIMS evaluiert molekulare Ansätze durch die Durchführung von investigator-initiierten Studien für vermutlich sichere, aber auch für aggressive Therapien. Die Induktion von Immuntoleranz steht im Frühstadium der Erkrankung im Fokus, während die autologe Stammzelltransplantation und die CAR-T-Zell-Therapie bei frühzeitig hochaggressiver MS untersucht werden.

• Verbesserung der Studienergebnisse: Da die Erkennung von Behinderungsverschlechterungen in relativ kurzfristigen Interventionsstudien (bis zu 2-3 Jahren) sehr schwierig ist, zielt die Ergebnis- und Biomarkerforschung des INIMS darauf ab, die Sensitivität und klinische Bedeutung von Studienendpunkten und die Vorhersage der Krankheitsaktivität durch die Triangulation von Messungen zu verbessern: objektive (z. B. MRT, Beschleunigungsmessung), beurteilerbasierte (z. B. Gehtests) und patientenberichtete (z. B. Lebensqualität).
• Fokus auf das visuelle System: Die Forschung konzentriert sich auch auf das visuelle System, da es eine direkte Verbindung zu einem spezifischen klinischen Ergebnis hat und leicht zugänglich ist, ohne den Patienten zu schädigen. Es werden verschiedene Methoden kombiniert, um ein responsives Ergebnis-Set zu entwickeln, das von der visuellen Lebensqualität bis hin zu visuellen fMRT-Aufgaben und optischer Kohärenztomographie reicht.

Biobank

Seit 2008 betreibt das INIMS eine Biobank, in der Biomaterialien wie periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs), Serum, Plasma und Liquor systematisch gelagert werden. Patienten werden in der MS-Ambulanz rekrutiert, und Proben werden im INIMS-Labor verarbeitet und gelagert. Bis 2024 wurden mehr als 90.000 Proben von über 4.000 Personen gesammelt.

Kooperationen

Das INIMS ist national und international mit Forschungsverbünden vernetzt und an vielfältigen Studien beteiligt. Durch die enge Zusammenarbeit mit der Klinik und Poliklinik für Neurologie und anderen Nachbardisziplinen am LMU Klinikum ist die bestmögliche Behandlung komplexer neuroimmunologischer Erkrankungen gewährleistet. Das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf ist eine rechtsfähige Körperschaft des öffentlichen Rechts und eine Gliedkörperschaft der Universität Hamburg.

Leitung und wichtige Publikationen

Das INIMS wird von Prof. Dr. Alexander Flügel geleitet. Zu den ausgewählten Publikationen gehören:

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• Merlini A, Haberl M, Strauß J, Hildebrand L, Genc N, Franz J, Chilov D, Alitalo K, Flügel-Koch C, Stadelmann C, Flügel A, Odoardi F (2022) Distinct roles of the meningeal layers in CNS autoimmunity.
• Hosang L, Cugota Canals R, van der Flier FJ, Hollensteiner J, Daniel R, Flügel A* and Odoardi F* (2022) The lung microbiome regulates brain autoimmunity.
• Lodygin D, Hermann M, Schweingruber N, Flügel-Koch C, Watanabe T, Schlosser C, Merlini A, Körner H, Chang H-F, Fischer HJ, Reichardt HM, Zagrebelsky M, Mollenhauer B, Frahm J, Stadelmann C, Kügler S, Fitzner D, Haberl M, Odoardi F, Flügel A (2019) ß-Synuclein reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degeneration: Nature 566:503-508.
• Schläger C, Körner H, Krueger M, Vidoli S, Haberl M, Mielke D, Brylla E, Issekutz T, Cabañas C, Nelson PJ, Ziemssen T, Rohde V, Bechmann I, Lodygin D, Odoardi F, Flügel A (2016) Effector T-cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid.
• Flach A, Litke T, Strauss J, Haberl M, Cordero Gómez C, Reindl M, Saiz A, Fehling HJ, Wienands J, Odoardi F, Lühder F, Flügel A (2016) Autoantibody-boosted T-cell reactivation in the target organ triggers manifestation of autoimmune CNS disease.

Multiple Sklerose Tagesklinik und Neuroimmunologische Sprechstunde

Das INIMS bietet eine Multiple Sklerose Tagesklinik und eine Neuroimmunologische Sprechstunde an, um eine optimale Patientenversorgung zu gewährleisten.

ERC Advanced Grant für MS-Forschung in Göttingen

Der Europäische Forschungsrat (ERC) fördert die Multiple-Sklerose (MS)-Forschung in Göttingen. Alexander Flügel, Direktor des Instituts für Neuroimmunologie und MS-Forschung, erhält dazu mit seiner Arbeitsgruppe einen mit rund 2,3 Millionen Euro dotierten sogenannten ERC Advanced Grant. Mit diesem Grant wird die Frage untersucht, warum die MS zu einer kontinuierlichen Zerstörung der Nervensubstanz führt. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Frage, warum Zellen aus dem Immunsystem in das Gehirn eindringen und dort eine zerstörerische Aktivität entfalten. Kürzlich ist es den Göttinger Wissenschaftlern gelungen, ein neues experimentelles Krankheitsmodell zu entwickeln. Dieses neue Modell für die chronische Form der MS eröffnet ihnen die Möglichkeit, die fortschreitende Entzündung und Degeneration der Autoimmunität zu erforschen.

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