Die Parkinson-Krankheit, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, betrifft weltweit Millionen Menschen. Obwohl die genauen Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind, hat die Forschung in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte bei der Aufdeckung der genetischen und chromosomalen Grundlagen dieser komplexen Erkrankung gemacht. Prof. Dr. Thomas Gasser, ein führender Experte auf diesem Gebiet, wurde für seine bahnbrechenden Erfolge in der Parkinson-Forschung mit dem „Breakthrough Prize in Life Sciences“ ausgezeichnet. Seine Arbeit und die anderer Forscher haben das Verständnis der genetischen Komponenten von Parkinson entscheidend erweitert.
Genetische Grundlagen der Parkinson-Krankheit
Früher wurde die Parkinson-Krankheit nicht als genetisch bedingt angesehen. Heute ist jedoch bekannt, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen. Prof. Gasser betonte, dass es bei einigen Patienten spezifische Mutationen gibt, die einen starken Effekt haben, während bei anderen genetische Varianten das Erkrankungsrisiko erhöhen oder verringern können. Diese Erkenntnisse basieren auf der Identifizierung von Familien, in denen mehrere Mitglieder über Generationen hinweg an Parkinson erkrankt sind.
Die Analyse solcher Familien ermöglicht es Forschern, bestimmte Abschnitte auf den Chromosomen zu identifizieren, die von allen Betroffenen gemeinsam haben. Wenn mehrere Familienmitglieder das gleiche Chromosomenstück aufweisen und alle von der Krankheit betroffen sind, deutet dies stark darauf hin, dass die genetische Ursache in diesem Bereich liegt.
Chromosom 6 und Parkinson
Britische Forscher haben das Chromosom 6 des Menschen analysiert und seine vollständige Sequenz im Fachjournal "Nature" vorgestellt. Mit mehr als 166 Millionen Bausteinen ist es das größte menschliche Chromosom, das bisher untersucht wurde. Dieser Erbgutträger enthält fast 2200 Gene - darunter eines, das bei einer früh auftretenden Form der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielt.
Identifizierte Genmutationen und ihre Auswirkungen
Bestimmte Genmutationen lösen Parkinson unweigerlich aus. Zu den wichtigsten Genen, die mit Parkinson in Verbindung gebracht werden, gehören LRRK2 und GBA1. Mutationen in diesen Genen können zu einer Fehlfunktion der entsprechenden Enzyme führen, was wiederum die Nervenzellen schädigen kann. Diese Mutationen sind sowohl für die familiäre Form von Parkinson, die oft vor dem 50. Lebensjahr auftritt, als auch für die sporadische Form relevant, die meist im Alter ab 60 Jahren beginnt.
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Die Entdeckung dieser Genmutationen hat neue Wege für die Entwicklung von Behandlungen eröffnet, die auf die molekularen Ursachen der Krankheit abzielen. Anstatt nur die Symptome zu behandeln, könnten zukünftige Therapien in die Entstehung der Parkinson-Krankheit eingreifen und den Abbauprozess im Gehirn aufhalten.
LRRK2
Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine-Rich Repeat Kinase 2) sind eine der häufigsten Ursachen für genetisch bedingten Parkinson. Das LRRK2-Gen kodiert für ein Enzym mit Kinaseaktivität, das eine wichtige Rolle bei verschiedenen zellulären Prozessen spielt, darunter die Funktion der Lysosomen und die Autophagie. Mutationen in diesem Gen können zu einer Überaktivierung der Kinase führen, was die Nervenzellen schädigen kann.
GBA1
Mutationen im GBA1-Gen (Glucocerebrosidase Beta 1) sind ebenfalls eine bedeutende Ursache für Parkinson. Das GBA1-Gen kodiert für ein lysosomales Enzym, das für den Abbau von Glucocerebrosid verantwortlich ist. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Ansammlung von Glucocerebrosid in den Zellen, was die Funktion der Lysosomen beeinträchtigt und die Nervenzellen schädigen kann. Ellen Sidransky hat die klinischen und genetischen Untersuchungen geleitet, die zur Entdeckung der GBA-Mutationen als Parkinson-Ursache geführt haben.
Die Bedeutung von Patientenstudien und Kohorten
Die Erforschung der genetischen Grundlagen von Parkinson ist auf die enge Zusammenarbeit zwischen Forschern und Patienten angewiesen. Durch die Untersuchung von Patienten, die Blutentnahme und die Analyse ihrer DNA können Forscher genetische Varianten identifizieren, die mit der Krankheit in Verbindung stehen. Große, weltweite Kohortenstudien, die Tausende von Patienten umfassen, sind unerlässlich, um die komplexen genetischen Zusammenhänge zu verstehen. Prof. Gasser betonte die Bedeutung der engen Verbindung zwischen Forschung und Patientenversorgung, da dies den Zugang zu Patienten und Kohorten ermöglicht.
Familiäres Parkinson-Syndrom
Das familiäre Parkinson-Syndrom ist selten, nur in etwa fünf bis zehn Prozent aller Fälle wird die Krankheit vererbt. Im Vergleich zum idiopathischen Parkinson-Syndrom, bei der die Ursache unbekannt ist, liegt bei dieser Form ein genetischer Defekt vor. Kennzeichnend für diese Sonderform von Morbus Parkinson ist, dass die Betroffenen bei Ausbruch der Krankheit meist deutlich jünger als 50 Jahre alt sind. Es gibt Anzeichen, dass bei familiären Parkinson-Fällen eine Chromosomenveränderung vorliegt. Von einer Erblichkeit der Erkrankung wird erst dann gesprochen, wenn mehr als zwei Krankheitsfälle in einer Familie vorhanden sind. Wird eine Parkinson-Betroffene schwanger, ist es im Rahmen der Schwangerschaftsfrüherkennung möglich, das Ungeborene auf Genfehler zu untersuchen.
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Idiopathisches Parkinson-Syndrom
In etwa 80 Prozent der Fälle tritt das idiopathische Parkinson Syndrom auf. Ausgangspunkt von Parkinson ist ein spezieller Bereich des Mittelhirns, die so genannte Schwarze Substanz oder Substantia nigra. Hier befinden sich spezielle Nervenzellen, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Bei Parkinson-Erkrankten sterben aus bislang unbekannten Gründen genau diese dopamin-produzierenden Nervenzellen ab. In der Folge kommt es zu einem Ungleichgewicht der Botenstoffe und einer Störung der Basalganglien. Für eine bestimmte Zeit kann der Körper mit dem Mangel an Dopamin auskommen. Erst, wenn mehr als 50 Prozent der Zellen abgestorben sind, treten die für eine Parkinson Erkrankung typischen äußerlich erkennbaren Symptome in Erscheinung. Hierzu zählen eine Verlangsamung der Bewegung, Muskelsteifigkeit (Rigor) und Zittern (Tremor).
Chromosomale Veränderungen bei Parkinson
Bei einer seltenen Form der Krankheit, bei der so genannten familiären Parkinson-Krankheit konnten Veränderungen auf den Chromosomen 4, 6 und 2 nachgewiesen werden. Diese Chromosomen zeigen veränderte Gene, die als Park 1, Park 2, Park 3 und Park 4 bezeichnet wurden. Diese Genmutationen führten zu Veränderungen im Zellstoffwechsel, so verursacht Park 1 beispielsweise die verstärkte Bildung des Eiweißstoffes Alpha-Synuclein. Insgesamt werden dadurch schädigende Prozesse in Gang gesetzt, die zum Untergang melaninhaltiger Zellen führen. Es wurde in einer Familie auch eine Veränderung in einem weiteren Gen gefunden, der für die Ubiquitin-Bildung verantwortlich ist.
Internationale Zusammenarbeit in der Parkinson-Forschung
Die Parkinson-Forschung ist ein globales Unterfangen, das die Zusammenarbeit von Forschern aus verschiedenen Ländern erfordert. Andrew Singleton, ein Neurogenetiker aus den USA, gründete zusammen mit Prof. Gasser im Jahr 2009 das Internationale Parkinson-Genetik-Forschungsnetzwerk. Dieses Netzwerk ermöglicht den Austausch von Wissen und Ressourcen und fördert die Entwicklung neuer Therapien. Die Rostocker Humangenetiker versuchen über Tiermodelle einzelne genetische Veränderungen herauszufinden, deren Auftreten mit der bekannten Parkinson-Symptomatik korrespondiert. Anhand sogenannter transgener Tiermodelle wird beispielsweise untersucht, ob sich die bekannten Bewegungsstörungen an ihnen nachweisen lassen. Zum zweiten versucht die Arbeitsgruppe von Olaf Rieß, als eine der ersten und wenigen Forschungsgruppen überhaupt, verschiedene genetische Faktoren zu kombinieren. Damit deutet sich eine Neuorientierung in der genetischen Forschung an. Statt der Erforschung einzelner genetischer Faktoren wird es immer mehr um das Zusammenwirken verschiedener Faktoren gehen, und schließlich auch um die Koppelung mit außergenetischen Ursachen. Und möglicherweise gelingt es erst dann, den genetischen Code zum "Sprechen" zu bringen.
Weitere Faktoren bei der Entstehung von Parkinson
Obwohl die genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit immer besser verstanden werden, spielen auch andere Faktoren eine Rolle. Es wird angenommen, dass das Altern, Umweltfaktoren, Stoffwechselstörungen und eine gestörte Entgiftungsfähigkeit des Gehirns zur Entstehung der Krankheit beitragen können.
Umweltfaktoren
Zu den Umwelt-Schadstoffen, die zur Entstehung eines Parkinson-Syndroms beitragen könnten, zählen Kohlenmonoxid, Mangan, Zyanide, Halogenwasserstoffe, TaClo, 4-Phenylpyridin, Schwermetalle wie Blei, Lösungsmittel und bestimmte Pestizide (Paraquat, Diquat).
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Mitochondriale Dysfunktion
Mitochondrien sind die Energiezentren der Zellen. Seit Ende der 80-er Jahre gibt es Hinweise, dass auch Funktionsstörungen im Energiestoffwechsel der Zellen und insbesondere in der Atmungskette bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen können. Hier fand man bei Parkinson-Patienten eine reduzierte Aktivität einer Untereinheit (Komplex I).
Neuroinflammation und Autoimmunprozesse
Einige neuropathologische Untersuchungen und Untersuchungen der Gehirnflüssigkeit bei Parkinson-Patienten legen nahe, dass Autoimmun-Vorgänge bei der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen könnten. Es wurden immunologische Störungen und Antikörper gegen Nervenzellen gefunden.
Entgiftungsdefizite
Bei Parkinson-Patienten wurde ein Entgiftungsdefizit im Bereich der Zytochrom-P450-Entgiftung gefunden. Des Weiteren ist in der Neutralisierung giftiger Stoffe im Gehirn das Glutathion beteiligt. Bei Parkinson-Patienten ist dieser so genannte Radikalenfänger in verminderter Menge vorhanden. Auch das für die Entgiftung notwendige Enzym, das Glutathion-Peroxidase wird nicht ausreichend produziert.
Freie Radikale
Auch bei den normalen Stoffwechselvorgängen im Gehirn entstehen freie Sauerstoffverbindungen, so genannte freie Radikale, die die Nervenzellen schädigen können. Weil die genannten Entgiftungsmechanismen bei der Parkinson-Krankheit nicht voll funktionsfähig sind, können die freien Radikale die Zellen schädigen.
Therapieansätze
Die Standardtherapie basiert nach wie vor auf der Behandlung der Symptome, welche durch einen Mangel am Nervenbotenstoff Dopamin hervorgerufen wird. Die therapeutische Kompensation des Mangels kann das weitere Fortschreiten der Krankheit jedoch nicht verhindern.
Da die Parkinson-Krankheit bislang nicht heilbar ist, konzentrieren sich die derzeit verfügbaren Therapien auf die Linderung der Symptome. Medikamente, die den Dopaminmangel ausgleichen, können die Bewegungsstörungen reduzieren. Unterstützende Therapien wie Physiotherapie und Ergotherapie können die Lebensqualität der Patienten verbessern. Die Forschung konzentriert sich jedoch zunehmend auf die Entwicklung von Therapien, die auf die Ursachen der Krankheit abzielen und den Abbauprozess im Gehirn aufhalten können. Aus den Befunden über die Gene LRRK2 und GBA1 ergeben sich nun Ansatzpunkte für Behandlungen, die auf molekulare Ursachen abzielen und denen bereits verschiedentlich nachgegangen wird.
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