Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe und vielschichtige Erkrankung, die sich durch eine Vielzahl von Symptomen und Verläufen auszeichnet. Es ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, von der weltweit etwa zehn Millionen Menschen betroffen sind. Die Forschungsgemeinschaft arbeitet intensiv daran, die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit besser zu verstehen und daraus neue Behandlungsmethoden abzuleiten. In den letzten Jahren hat sich das Verständnis der genetischen Grundlagen der Parkinson-Krankheit erheblich erweitert.
Genetische Grundlagen der Parkinson-Krankheit
Genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit. Es wird geschätzt, dass etwa 15 Prozent aller Parkinson-Patienten eine genetische Vorbelastung aufweisen. Bei Patienten, die in jüngerem Alter an Parkinson erkranken, kann dieser Anteil sogar bis zu 25 Prozent betragen.
Familiäre und sporadische Formen
Man unterscheidet zwischen familiären und sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit. Bei den familiären Formen, die etwa zehn Prozent aller Fälle ausmachen, sind Mutationen in bestimmten Genen die Ursache der Erkrankung. Diese Mutationen werden vererbt und können dazu führen, dass die Krankheit bereits in jüngerem Alter ausbricht. Die idiopathische oder sporadische Form der Parkinson-Krankheit tritt ohne erkennbaren Auslöser auf und betrifft den Großteil der Patienten, die meist im Alter von etwa 60 Jahren erkranken.
Bedeutung genetischer Veränderungen
Intensive Forschung hat die Rolle genetischer Veränderungen bei der Entstehung des Parkinsonsyndroms (PS) nachgewiesen. Bisher wurden Mutationen in verschiedenen Genen identifiziert, die die Erkrankung eindeutig verursachen können und entweder autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv innerhalb von betroffenen Familien vererbt werden.
Identifizierte Gene und ihre Funktionen
Im Laufe der Forschung wurden mehrere Gene identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen. Zu diesen Genen gehören:
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- SNCA: Mutationen in diesem Gen, das für das Protein Alpha-Synuclein kodiert, sind mit einer autosomal-dominanten Form der Parkinson-Krankheit assoziiert. Alpha-Synuclein spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der sogenannten Lewy-Körperchen, Proteinablagerungen, die charakteristisch für die Parkinson-Krankheit sind.
- LRRK2 (Park8): Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine-rich repeat kinase 2) sind die häufigste Ursache für das autosomal-dominante Parkinson-Syndrom. Das LRRK2-Gen kodiert für eine Kinase, ein Enzym, das an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt ist.
- Parkin, PINK1, DJ-1 und ATP13A2: Mutationen in diesen Genen sind mit autosomal-rezessiven Formen der Parkinson-Krankheit assoziiert, die in der Regel durch einen frühen Krankheitsbeginn gekennzeichnet sind. Mutationen im Parkin-Gen sind dabei am häufigsten zu finden.
- GBA1: Genetische Varianten in GBA1 sind wichtige Risikofaktoren für die Parkinson-Krankheit und kommen weltweit vor.
Leucine Rich Repeat Kinase 2, LRRK2 (Park8)
Im Jahr 2004 identifizierte eine Arbeitsgruppe Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine rich repeats kinase 2) als Ursache in zwei großen Familien mit erblicher Parkinson-Krankheit. Diese Entdeckung wurde von vielen anderen Arbeitsgruppen weltweit aufgegriffen, und es stellte sich heraus, dass LRRK2-Mutationen die bislang häufigste Ursache für das autosomal-dominante Parkinson-Syndrom sind. Obwohl alle Erkrankten aus betroffenen Familien Mutationen im gleichen Gen haben, besteht sowohl hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes als auch im neuropathologischen Befund eine bemerkenswerte Heterogenität. Die Aufklärung des molekularen Pathomechanismus der durch LRRK2-Mutationen bedingten Krankheitsentstehung könnte sowohl für Synukleinopathien (Lewy-Körperchen) als auch für Tauopathien (Neurofibrillen) von Bedeutung sein. Dies legt eine zentrale Rolle des Genprodukts in der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinson-Symptomatik nahe.
Cytochrom P450-Gene
Ein neuerer Forschungsansatz konzentriert sich auf die Rolle der Cytochrom P450-Proteine bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit. Diese Proteine regulieren verschiedene Stoffwechselreaktionen im Körper. Eine Studie hat gezeigt, dass bei genetisch vorbelasteten Parkinson-Patienten zusätzliche Änderungen in Cytochrom P450-Genen zur Ausprägung der Erkrankung führen können. Diese Gene sind für die Produktion von Enzymen zuständig, die wichtige Stoffwechselprozesse im Körper steuern. Insbesondere wurden P450-Gene identifiziert, die am Vitamin A- und Vitamin D-Stoffwechsel sowie am Cholesterinabbau im Gehirn beteiligt sind.
Zusätzliche Änderungen in P450-Genen
Wissenschaftler analysierten die 57 Cytochrom P450-Gene von genetisch vorbelasteten Personen mit und ohne Symptome der Parkinson-Erkrankung. Es zeigte sich, dass in den erkrankten Personen neben der genetischen Vorbelastung Änderungen in verschiedenen P450-Genen bis zu zehnfach überrepräsentiert waren. Das bedeutet, dass Menschen mit genetischer Vorbelastung krank werden, wenn sie eine zusätzliche Änderung in einem der P450-Gene aufweisen. Die Familie der P450-Gene spielt bei zahlreichen Stoffwechselwegen im menschlichen Organismus eine herausragende Rolle, unter anderem solche, die in die Biosynthese so genannter Eicosanoide einbezogen sind. Diese wirken als Immunmodulatoren und regulieren damit Entzündungsprozesse im Körper.
Strukturvarianten (SVs)
Größere Untersuchungen zur Erblichkeit von Parkinson stehen noch aus. Die meisten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) haben bisher vor allem nach chromosomalen Veränderungen und einzelnen Nukleotidvarianten gesucht, nicht aber nach SVs. Die Veränderungen auf chromosomaler Ebene erklären circa 16-30% der erblichen Komponente bei Parkinson. Dank verbesserter Sequenzierungstechnologien und Software zur Auswertung der großen Datenmengen, rücken SVs zunehmend in den Fokus der Forschung. Das Einfügen, Löschen und Verschieben größerer DNA-Abschnitte, welche den SVs zugrunde liegen, führt zu größeren Unterschieden im Genom. In 7.772 Proben traten insgesamt 227.357 SVs auf - so das Ergebnis der ersten genomweiten Charakterisierung von SVs bei der sporadischen Form von Parkinson. Drei auf Deletion basierende SVs wurden erstmals identifiziert und scheinen mit einem erhöhten Parkinson-Risiko assoziiert.
Bedeutung für Diagnose und Therapie
Die Aufklärung der genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit hat erhebliche Auswirkungen auf die Diagnose und Therapie der Erkrankung.
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Abschätzung des Krankheitsverlaufs
Die Kenntnis der genetischen Ursachen kann für Menschen mit Parkinson von großer Bedeutung sein, um den Verlauf der Erkrankung besser abschätzen zu können. So können genetische Veränderungen beispielsweise Hinweise auf die Wahrscheinlichkeit geben, dass kognitive Störungen auftreten.
Entwicklung ursachenspezifischer Therapien
Um ursachenspezifische Therapien zu entwickeln, ist es wichtig, die unterschiedlichen genetischen Subtypen klinisch und biologisch noch besser zu beschreiben und zu stratifizieren. Ein zentraler Angriffspunkt für modifizierende Therapien ist das bei der Parkinson-Krankheit fehlgefaltete Eiweiß Alpha-Synuclein. Mithilfe eines neuen Alpha-Synuclein Seed Amplification Assay (SAA) ist es erstmals möglich, das Vorhandensein von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein individuell mit einer hohen Genauigkeit zu messen. Dieser Test könnte eine frühe und genaue Diagnose ermöglichen, bevor das Gehirn zu stark geschädigt ist.
Genetische Testung
Eine genetische Testung wird aktuell nur bei einem Erkrankungsalter unter dem 50. Lebensjahr empfohlen oder wenn zwei engste Verwandte an einer Parkinsonerkrankung leiden. Spätestens mit der ersten genspezifischen Therapie wird diese Empfehlung nicht mehr haltbar sein. Es gibt das Plädoyer dafür, bereits jetzt alle Parkinsonpatienten genetisch zu untersuchen.
Internationale Forschungskonsortien
Zahlreiche internationale Konsortien haben sich etabliert, um die genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln. Zu diesen Konsortien gehören unter anderem MDSGene, MJFF Global Genetics Parkinson’s Disease Cohort oder Global Parkinson’s Genetics Program (GP2), MJFF PRKN-PINK1 Consortium.
Neue Klassifikation der Parkinson-Krankheit
Basierend auf den neuen Forschungserkenntnissen arbeiten Forschende weltweit derzeit daran, eine neue Klassifikation der Parkinson-Krankheit zu erstellen. Die bisher primär klinische Einteilung wird dem heutigen Wissen über die komplexen Pathomechanismen und die biologische Heterogenität nicht mehr gerecht. Die neue Klassifikation soll nun auf rein biologischen Merkmalen basieren. Dabei werden drei Kernelemente als Biomarker Einzug erhalten: Nachweis von Alpha-Synuclein, Nachweis von Neurodegeneration und Nachweis von genetischen Varianten.
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Courage-PD: Umfassende unvoreingenommene Risikofaktoren-Bewertung für Genetik und Umwelt bei Parkinson
Dieses im Rahmen des "Joint Programming for Neurodegenerative Diseases (JPND)" geförderte multinationale Projekt führt genetische, epidemiologische und zellbiologische Ansätze zusammen, um zu einem besseren Verständnis der Entstehung der Parkinson-Krankheit beizutragen. Ein besonderes Augenmerk gilt dem Zusammenwirken von genetischen und umweltbedingten Faktoren bei der Krankheitsentstehung.
Genetische Ursachen der sporadischen Parkinson-Krankheit
Die heute bekannten genetischen Varianten können nur einen kleinen Teil des gesamten Erkrankungsrisikos erklären. Um ein vollständigeres Bild des gesamten genetischen Risikoprofils zu erhalten und daraus auch neue Ansätze für Diagnose, Prävention oder Therapie ableiten zu können, müssen möglichst vollständige genetischen Datensätze von vielen Tausend Patienten untersucht werden. In großen internationalen Konsortien, wie etwa dem International Parkinson’s disease Genomics Consortium (IPDGC) führt die Forschungsgruppe solche Untersuchungen in Zusammenarbeit mit vielen Kollegen aus der ganzen Welt durch.