Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, von der allein in Deutschland etwa 200.000 bis 300.000 Patienten betroffen sind. Sie ist gekennzeichnet durch das Absterben von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra, einer Region des Mittelhirns, die für die Bewegungssteuerung unerlässlich ist. Die daraus resultierende Dopamin-Mangel führt zu den typischen Symptomen wie verlangsamten Bewegungen, Muskelsteifheit und Zittern. Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf die Rolle von Ionenkanälen, insbesondere Kaliumkanälen, bei der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit.
Die Bedeutung von Kaliumkanälen für die neuronale Funktion
Kalium ist unter anderem unentbehrlich für die Erregbarkeit der Muskel- und Nervenzellen. Verschiedene Ionenkanäle sorgen dafür, dass Kaliumionen über Zellmembranen fließen und dadurch elektrische Ströme erzeugen. Diese Ströme sind entscheidend für die Aufrechterhaltung des Ruhepotentials, die Erzeugung von Aktionspotentialen und die synaptische Übertragung.
K-ATP-Kanäle und Burstaktivität in dopaminergen Neuronen
Ein besonderer Fokus liegt auf den sogenannten K-ATP-Kanälen, die in den Dopamin-produzierenden Nervenzellen der Substantia Nigra (SN-DA) aktiv sind. Eine Arbeitsgruppe des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) um Birgit Liss und Jochen Roeper hat herausgefunden, dass diese Kanäle eine wichtige Rolle bei der sogenannten „Burstaktivität“ spielen. Die Erstautorin der Studie Julia Schiemann, Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Jochen Roeper, entdeckte, dass ein spezielles Protein, ein sogenannter Kalium-Ionenkanal (K-ATP), bei Mäusen in den Dopamin-produzierenden Nervenzellen der Substantia Nigra (SN-DA) - einer Region des Mittelhirns, aktiv und zudem wichtig für eine zeitweilig stark erhöhte Aktivität ist, die so genannte „Burstaktivität“. Diese geht mit einer verstärkten Dopamin-Freisetzung einher. Die neu erkannte Funktion der Ionenkanäle zeigte sich als essentiell für das Verhalten der untersuchten Mäuse. „Wenn wir diese Kanäle selektiv in bestimmten SN-DA-Nervenzellen mit Hilfe viraler Techniken ausschalten, „bursten“ diese Neuronen im intakten Gehirn kaum noch, und die so behandelten Tiere untersuchen mit weniger Interesse eine neue Umgebung“, erläutern Prof. Roeper, Leiter des Instituts für Physiologie II der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt und Prof. Liss, Leiterin des Instituts für Angewandte Physiologie der Universität Ulm.
Burstaktivität bezeichnet eine zeitweilig stark erhöhte Aktivität der Nervenzellen, die mit einer verstärkten Dopamin-Freisetzung einhergeht. Diese Aktivität scheint für das Explorationsverhalten der Tiere von Bedeutung zu sein. Ausschalten der K-ATP-Kanäle in bestimmten SN-DA-Nervenzellen führte dazu, dass diese Neuronen kaum noch „bursten“ und die Tiere weniger Interesse an einer neuen Umgebung zeigten.
K-ATP-Kanäle bei Parkinson-Patienten
In Zusammenarbeit mit Dr. Zaghloul vom National Institute of Health (NIH) konnten die Forscher zeigen, dass eben diese SN-DA-Nervenzellen auch bei Parkinson-Patienten eine hohe „Burstaktivität“ aufweisen. Das Absterben dieser Nervenzellen ist eine der Hauptursachen der Parkinson-Symptomatik, wie erschwerte Bewegungen und das Zittern der Muskulatur. Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass eine regulatorische Untereinheit des K-ATP-Kanals, das so genannte SUR1-Gen, in den überlebenden Nervenzellen bei Parkinson-Patienten verstärkt exprimiert ist, also mehr Kanäle in der Zellmembran vorliegen sollten. „Diese Befunde weisen darauf hin, dass der K-ATP-Kanal bei Parkinson-Patienten in den SN-DA-Nervenzellen stärker aktiv ist und zur Pathophysiolgie des Morbus Parkinson beitragen könnte“, erklären Prof. Liss und Prof.
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Die Forscher zeigten, dass eine regulatorische Untereinheit des K-ATP-Kanals, das so genannte SUR1-Gen, in den überlebenden Nervenzellen bei Parkinson-Patienten verstärkt exprimiert wird, was darauf hindeutet, dass mehr Kanäle in der Zellmembran vorhanden sind. Dies deutet darauf hin, dass der K-ATP-Kanal bei Parkinson-Patienten stärker aktiv ist und zur Pathophysiologie der Krankheit beitragen könnte.
KCNQ3-Kanäle und das räumliche Navigationssystem
Eine weitere Studie untersuchte die Rolle der KCNQ3-Kanäle bei der Neuromodulation des Navigationssystems des Gehirns. Der Kaliumkanal KCNQ3 ist essenziell, damit unser Gehirn präzise räumliche Landkarten erzeugen kann. Ist der Kanal defekt, hat das messbare Auswirkungen auf das innere Navigationssystem von Mäusen. Die sogenannten Ortsfelder (“place fields”), deren Entdeckung vor einigen Jahren mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, dienen dem Gehirn als innere Landkarte. Bei Knock-out-Mäusen mit defektem KCNQ3-Kanal, die von Jentsch’s Gruppe erzeugt wurden, zeigte sich jedoch ein anderes Bild: Während bei gesunden Mäusen die Aktivitätsmuster der Ortszellen einer bestimmten räumlichen und zeitlichen Abfolge unterlagen, lief bei den Knock-Out-Mäusen die synaptische Übertragung von einzelnen oder mehreren Signalen gleichzeitig (Salven) mehr oder weniger chaotisch ab. „Salven haben normalerweise einen bestimmten Rhythmus, wann sie abgefeuert werden. Bei den Mutanten werden sie jedoch nicht mehr durch den Rhythmus kontrolliert, sondern zu völlig zufälligen Zeitpunkten beziehungsweise Phasen des Rhythmus abgefeuert“, erklärt Ponomarenko. Silikon-Elektroden, die im Hippocampus der Nager implantiert worden waren, lieferten zusammen mit optogenetischen Untersuchungen die spannenden Einblicke ins Gehirn.
Die Ergebnisse zeigten, dass bei Knock-out-Mäusen mit defektem KCNQ3-Kanal die synaptische Übertragung von Signalen chaotisch abläuft, was darauf hindeutet, dass diese Kanäle für die präzise räumliche Navigation von Bedeutung sind.
Kalziumkanäle und das Absterben dopaminerger Neuronen
Das Absterben der Dopamin-produzierenden Neuronen und deren hohe Empfindlichkeit für Parkinson-Stressoren stand nun im Fokus einer Studie von Forscher der Universität Ulm um Professorin Birgit Liss, Leiterin des Instituts für Angewandte Physiologie. Die Wissenschaftler identifizierten in diesem Zusammenhang einen speziellen spannungsgesteuerten Ionenkanal: einen Kalzium-Kanal vom R-Typ, auch Cav2.3 genannt. „Wir haben zusammen mit unseren Kooperationspartnern herausgefunden, dass dieser Kanal, der zuvor noch nicht mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wurde, wichtig für die Funktion der empfindlichen Dopamin-produzierenden Nervenzellen im Gehirn ist. Dieser Kanal lässt in bestimmten Abständen Kalzium in die Zellen. Wird er aber geschlossen, schützt dies im Parkinson-Mausmodell die Nervenzellen vor dem Absterben“, erklärt Studienleiterin Liss. „Unsere Untersuchungen an Nervenzellen von Parkinson-Patienten zeigen, dass der Cav2.3-Kanal auch beim Menschen wichtig ist und in ähnliche Signalkaskaden involviert zu sein scheint, wie im Mausmodell“, sagt Erstautorin Julia Benkert. Demnach soll der Cav2.3-Kanal durch die Aktivität der empfindlichen Neuronen geöffnet und geschlossen werden und so zeitweise erhöhte Kalziumspiegel in den Zellen verursachen, was deren Absterben verursacht
Eine Studie der Universität Ulm unter der Leitung von Professorin Birgit Liss identifizierte einen Kalzium-Kanal vom R-Typ (Cav2.3) als wichtigen Faktor für die Funktion und das Überleben der Dopamin-produzierenden Nervenzellen. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Kanal in bestimmten Abständen Kalzium in die Zellen lässt, was zu erhöhten Kalziumspiegeln führt und letztendlich das Absterben der Zellen verursacht. Die Blockade dieses Kanals schützte die Nervenzellen im Parkinson-Mausmodell vor dem Absterben.
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Mitochondrien, ATP-Mangel und Kaliumkanäle
Bereits seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei Parkinson-Erkrankten die Funktion der Mitochondrien in den Zellen der Substantia nigra gestört ist. Mitochondrien dienen den Zellen als Kraftwerke, die Energie in Form des Moleküls Adenosin-Triphosphat (ATP) liefern. Durch die Funktionsstörung kommt es in den Zellen zu einem Mangel an ATP. Dieser Vorgang stoppt die elektrische Aktivität der dopaminergen Zellen. Sie sterben daraufhin ab. "Die Kalium-Kanäle werden nur in den Neuronen der Substantia nigra geöffnet. In anderen Dopamin-ausschüttenden Neuronen, zum Beispiel in benachbarten Bereichen im Mittelhirn, bleiben die Kanäle geschlossen und somit die elektrische Aktivität erhalten. Diese Zellen überleben", erklärt Birgit Liss, Leiterin der durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und durch die gemeinnützige Hertie-Stiftung geförderten Studie. Weitere Untersuchungen sollen jetzt klären, warum das Öffnen der Kalium-Kanäle den Tod der Zellen einleitet.
Frühere Forschungen haben gezeigt, dass bei Parkinson-Erkrankten die Funktion der Mitochondrien in den Zellen der Substantia nigra gestört ist, was zu einem Mangel an ATP führt. Dieser ATP-Mangel stoppt die elektrische Aktivität der dopaminergen Zellen und führt zu ihrem Absterben. Interessanterweise werden die Kaliumkanäle nur in den Neuronen der Substantia nigra geöffnet, während sie in anderen Dopamin-ausschüttenden Neuronen geschlossen bleiben, was erklärt, warum diese Zellen überleben.
Therapieansätze und Ausblick
Die Erkenntnisse über die Rolle von Kalium- und Kalziumkanälen bei der Parkinson-Krankheit eröffnen neue Therapieansätze. Die Kalium-Kanäle in den SN-DA-Nervenzellen könnten auch einen möglichen Ansatzpunkt für die Parkinson-Therapie darstellen, indem ihre Öffnung und damit die Aktivität der Nervenzellen pharmakologisch beeinflusst wird. Medikamente, die die Öffnung von K-ATP-Kanälen hemmen, sind in der Therapie des Altersdiabetes (Diabetes mellitus Typ II) bereits im Einsatz. Hierbei bewirken sie die Schließung der Kalium-Kanäle und ermöglichen so eine erhöhte Insulinausschüttung aus den Pankreaszellen. In Zukunft könnte das Ausschalten von Cav2.3-Kanälen - allein oder in Kombination mit anderen Kalzium-Kanälen - die Grundlage einer neuen neuroprotektiven Therapie für die Parkinson-Krankheit bilden.
Ein möglicher Ansatzpunkt ist die pharmakologische Beeinflussung der Öffnung von Kaliumkanälen. Medikamente, die die Öffnung von K-ATP-Kanälen hemmen, werden bereits in der Therapie des Altersdiabetes eingesetzt, um die Insulinausschüttung zu erhöhen. Darüber hinaus könnte das Ausschalten von Cav2.3-Kanälen eine Grundlage für eine neue neuroprotektive Therapie darstellen.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Entwicklung von Therapien auf Basis der Modulation von Ionenkanälen komplex ist und nicht immer zum Erfolg führt. Eine Studie mit dem Medikament Isradipin, das Kalzium-Kanäle verschließt, scheiterte kürzlich in der klinischen Phase III. Dies zeigt, dass ein tieferes Verständnis der spezifischen Rolle der verschiedenen Ionenkanäle und ihrer Interaktionen erforderlich ist, um wirksame Therapien zu entwickeln.
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Diagnostische Laborparameter
Neben den therapeutischen Ansätzen spielen auch diagnostische Laborparameter eine wichtige Rolle bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit. Dazu gehören:
- Laborparameter 1
- Laborparameter 2
- Parkinson-Gentest - Testung bei Verdacht auf familiäre Parkinson-Erkrankung (z. B. Alpha-Synuclein-Nachweis im Nervengewebe (immunhistochemischer Test) - hohe Sensitivität für Synucleinopathien (z. B.
- Gibbons CH et al.: The diagnostic discrimination of cutaneous α-synuclein deposition in Parkinson disease.
- Kluge A et al.: Detection of neuron-derived pathological α-synuclein in blood.
- Gibbons CH et al.: Skin Biopsy Detection of Phosphorylated α-Synuclein in Patients With Synucleinopathies JAMA. 2024;331(15):1298-1306.
Diese Tests können helfen, die Diagnose zu bestätigen, Risikofaktoren zu identifizieren und den Krankheitsverlauf zu überwachen.