Kardiovaskuläre autonome Neuropathie: Ursachen, Risiken und Diagnose

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigsten diabetesbedingten Folgeerkrankungen dar. Eine besondere Bedeutung kommt dabei der kardiovaskulären autonomen Neuropathie (KADN) zu, einer Schädigung der Nerven, die das Herz-Kreislauf-System steuern. Die KADN kann das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und das allgemeine Sterberisiko erheblich erhöhen.

Was ist die kardiovaskuläre autonome Neuropathie?

Bei einer kardiovaskulären autonomen Neuropathie (KADN) sind die Nerven geschädigt, die an der Steuerung des Herz-Kreislauf-Systems beteiligt sind. Diese Nervenschädigung ist eine typische Folgeerkrankung von Diabetes mellitus, kann aber auch andere Ursachen haben. Die autonome diabetische Neuropathie (ADN) kann prinzipiell jedes autonom innervierte Organsystem betreffen, z.B. das kardiovaskuläre System, den Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt. Da eine DSPN und ADN häufig gleichzeitig auftreten, sollte beim Nachweis einer sensomotorischen Neuropathie immer auch an mögliche ADN-Manifestationen gedacht werden.

Die autonome diabetische Neuropathie (ADN) wird erst seit 1945 als klinische Entität aufgefaßt. Ihr Einfluß auf die Morbidität und Mortalität des Diabetikers wird erst in letzter Zeit zunehmend erkannt. Man unterscheidet zwischen der subklinischen ADN, die nur durch Tests diagnostiziert wird, und der klinischen ADN, die mit Symptomen oder klinischen Zeichen einhergeht. Prinzipiell kann jedes autonom innervierte Organ von einer Funktionsstörung des peripheren autonomen Nervensystems betroffen sein. Die kardiovaskulären Störungen spielen eine besonders wichtige Rolle, da sie relativ häufig zu diagnostizieren und prognostisch bedeutsam sind.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Entstehung der diabetischen Polyneuropathie steht im Vordergrund die Hyperglykämie. Diese resultiert in oxidativem Stress und aktiviert pathogene Prozesse, wie z.B. die Bildung von AGEs (Advanced Glycation Endproducts). Dadurch führt sie zu Durchblutungsstörungen und morphologischen Veränderungen der Nerven. Zusätzlich können weitere Risikofaktoren wie Adipositas, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), Alkohol- und Nikotinabusus, mangelnde körperliche Aktivität und Übergewicht die Entstehung einer Neuropathie begünstigen.

Als einer der dafür verantwortlichen Gründe ist erst in letzter Zeit die kardiovaskuläre autonome diabetische Neuropathie erkannt worden. Ungeachtet vieler therapeutischer Fortschritte ist die Lebenserwartung der Diabetiker immer noch deutlich stärker eingeschränkt, als dies aufgrund der bekannten Risikofaktoren zu erwarten ist.Zu berücksichtigen ist, dass auch ein Vitamin B1-Mangel Neuropathien verursachen oder verstärken kann. Ein Vitamin B1-Defizit zieht komplexe metabolische Störungen nach sich, die die toxischen Auswirkungen der Hyperglykämie forcieren können. Da die renale Exkretion von Vitamin B1 bei Diabetikern häufig gesteigert ist, besteht bei ihnen ein erhöhtes Risiko für einen Mangel. Ein Vitamin B12-Mangel ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Neuropathien assoziiert.

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Weitere Faktoren, die zur Entstehung einer KADN beitragen können, sind:

• Diabetes mellitus: Insbesondere eine langjährige und schlecht eingestellte Stoffwechselstörung.
• Alkohol- und Nikotinabusus: Nervenschädigende Substanzen.
• Androide Körperfettverteilung: Abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp).
• Medikamente: Therapieinduzierte Neuropathie durch übermäßig rasche Korrektur des HbA1c-Wertes/Blutzuckerlangzeitwert.

Symptome und Anzeichen

Ein frühes Anzeichen für eine KADN ist eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität. Diese kann im fortschreitenden Krankheitsverlauf mit einer erhöhten Herzfrequenz in Ruhe, Blutdruckabfall beim Aufstehen (orthostatische Hypotonie), Belastungsintoleranz und einer verminderten Durchblutung des Herzmuskels (Myokardischämie) einhergehen.

Folgende Symptome können bei der Diagnose der ADN richtungsweisend sein, wenn auch mit geringer Spezifität und Sensitivität:

• Ruhetachykardie
• Störungen im gastrointestinalen Bereich (dyspeptische Symptome, Obstipation, Diarrhoe, Stuhlinkontinenz)
• Blasenfunktionsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen
• Gestörte Hypoglykämiewahrnehmung
• Schweißsekretionsstörungen
• Anderweitig nicht begründete Blutglukoseschwankungen

Klinisches Bild:

• Ruhetachykardie und orthostatische Hypotonie
• Nächtliche Blutdruckerhöhung
• Belastungsintoleranz und linksventrikuläre Dysfunktion
• Stumme Myokardischämie

Diese Symptome einer ADN sollten bei der Anamneseerhebung bei Diabetikern mit abgefragt werden.

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Diagnostik

Die Diagnose der KADN sollte nicht auf der Grundlage eines einzelnen Tests gestellt werden, da ein abnormer Einzelbefund nicht notwendigerweise eine autonome Dysfunktion beweist. Die diagnostischen Vor- und Nachteile der einzelnen Tests wurden im Rahmen von zwei Konsensuskonferenzen diskutiert.

Zur Diagnose einer KADN stehen verschiedene nicht-invasive Testverfahren zur Verfügung, die die Funktion des autonomen Nervensystems indirekt messen. Dazu gehören:

• Bestimmung der Herzfrequenzvariabilität (HRV): Ein frühes Anzeichen für eine KADN ist die Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) beziehungsweise der respiratorischen Sinusarrhythmie. Sie kann im Verlauf zu einer nahezu kompletten Herzfrequenzstarre führen.
• Orthostase-Test: Messung der Blutdruckänderung beim Aufstehen aus dem Liegen. Im Rahmen der orthostatischen Hypotonie kommt es zu lageabhängigen systolischen Blutdruckabfällen von 30 mmHg und mehr, vereinzelt bis zu 90 mmHg.
• 24-Stunden-Blutdruckmessung: Mit Hilfe der kontinuierlichen Registrierung der HRV und des Blutdrucks über 24 Stunden wurde bei Diabetikern mit KADN eine Umkehr der normalen zirkadianen Rhythmik mit relativer Prädominanz der nächtlichen sympathischen Aktivität in Verbindung mit erhöhtem nächtlichen Blutdruck nachgewiesen.
• Belastungstests: Weiterhin läßt sich bei Diabetikern mit KADN ohne Hinweis auf koronare Herzkrankheit im Vergleich zu denen ohne KADN eine herabgesetzte Belastungstoleranz mit eingeschränktem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks unter Belastung nachweisen.

Die Untersuchung der HRV kann mit der Standardanalyse im Zeitbereich sowie mit Hilfe der Spektralanalyse im Frequenzbereich erfolgen. Mit der Spektralanalyse können die einzelnen Periodizitäten, aus denen sich biologische Rhythmen zusammensetzen, charakterisiert werden. Diese Methode erlaubt eine Auftrennung der HRV in ihre verschiedenen Komponenten, das heißt in sinusoidale Funktionen von unterschiedlicher Frequenz. Hierdurch kann der jeweilige sympathische und parasympathische Einfluß auf das Herz weitgehendgetrennt quantifiziert werden.

Zur Prüfung der HRV stehen heute Computersysteme zur Verfügung (zum Beispiel Neurodiag), die alle Anforderungen an eine zuverlässige Messung der R-R-Intervalle einschließlich der Spektral- und Vektoranalyse zur Diagnostik der KADN hinreichend erfüllen. Die von uns validierte und vorgeschlagene Testbatterie ist in der Grafik mit jeweils einem Beispiel eines normalen und pathologischen Testbefundesdargestellt. Sie umfaßt die Messung der im Textkasten erwähnten Parameter.

Neuerdings kann als nuklearmedizinisches Verfahren die Metajodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigraphie zur direkten Quantifizierung der kardialen sympathischen Innervation bei der KADN eingesetzt werden.

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Risiken und Komplikationen

Eine KADN stellt eine ernste diabetische Folgeerkrankung dar. Sie kann das Risiko für folgende Komplikationen erhöhen:

• Kardiovaskuläre Ereignisse: In einer Metaanalyse wurde bei Personen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes und einer kardialen autonomen Neuropathie ein mehr als 3-fach erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Vergleich zu den Teilnehmenden ohne kardiale autonome Neuropathie festgestellt. Differenziert nach dem Diabetes-Typ war das Risiko bei den Teilnehmenden mit Typ-1-Diabetes 5,5-fach und mit Typ-2-Diabetes etwa 2,5-fach erhöht, wenn eine kardiale autonome Neuropathie vorlag.
• Erhöhtes Sterberisiko: Die Auswertung der Daten aus insgesamt 19 Studien ergab ein um mehr als 3-fach erhöhtes Risiko. Auch hier war das Risiko bei Personen mit Typ-1-Diabetes höher als bei Personen mit Typ-2-Diabetes.
• Herzrhythmusstörungen: Bei der kardialen Beteiligung drohen tödliche Rhythmusstörungen und übersehende, weil asymptomatische Myokardinfarkte.
• Stummer Herzinfarkt: Betroffene bemerken einen Herzinfarkt nicht, da sie aufgrund der Nervenschäden die Schmerzen, die durch die Herzattacke entstehen, nicht wahrnehmen.
• Kreislaufkollaps: Eine kardiale autonome diabetische Neuropathie kann zu Kreislaufkollaps und zu Herzrhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod führen.

Therapie

Um eine kardiale Nervenschädigung zu behandeln und Schädigungen des Herzens vorzubeugen, ist eine frühe Diagnose entscheidend. Laut aktuellem Forschungsstand sind Nervenschädigungen im Frühstadium möglicherweise durch pharmakologische Therapien und Lebensstilinterventionen reversibel oder verhinderbar, so das Forschungsteam.

Die Therapie der KADN zielt darauf ab, die Grunderkrankung (z.B. Diabetes mellitus) optimal einzustellen und die Symptome zu lindern.

Kausale Therapie:

Der primäre Ansatz zu einer kausalen Therapie basiert auf der Ausschaltung des ätiologischen Faktors Hyperglykämie durch möglichst normnahe Stoffwechseleinstellung. Langzeitstudien bei Patienten mit fortgeschrittener kardialer Neuropathie konnten zeigen, daß die weitere Progression der Neuropathie unter normnaherStoffwechseleinstellung verlangsamt wird, jedoch in der Regel frühestens nach mehr als zwei Jahren.

Pathogenetisch begründbare Therapie:

Es handelt sich bei der pathogenetisch begründeten Therapie um medikamentöse Therapieformen, die aus den aktuellen Konzepten zur Pathogenese der diabetischen Neuropathie heraus entwickelt wurden. Sie bestehen in der

1. Inhibition des Polyolstoffwechselweges durch Aldose-Reduktase-Inhibitoren (Tolrestat), (Alredase®; inDeutschland nicht zugelassen),
2. Korrektur des gestörten Metabolismus der essentiellen Fettsäuren und Prostanoide durch Substitution von Gamma-Linolensäure,
3. Gabe von Antioxidantien (a-Liponsäure) zur Reduktion des oxidativen Stresses,
4. Verbesserung des reduzierten endoneuralen Blutflusses und der konsekutiven Hypoxie durch Vasodilatatoren,
5. Hemmung der nicht-enzymatischen Glykosylierung durch Gabe von Aminoguanidin sowie
6. Unterstützung des Neurotrophismus durch Nervenwachstumsfaktoren (NGF).

Günstige Effekte auf die herabgesetzte HRV ließen sich kürzlich in randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudien mit Tolrestat (200 mg/die p. o.) über ein Jahr sowie mit a-Liponsäure (800 mg/die p. o.) bei Typ-II-Diabetikern nach vier Monaten zeigen (Dekan-Studie).

Symptomatische Therapie:

• Blutzuckereinstellung: Bei Typ-1-Diabetes könnte eine gute Blutglukoseeinstellung das Fortschreiten verlangsamen.
• Lebensstiländerungen: Zu einer Änderung des Lebensstils zählen insbesondere eine gesunde und ausgewogene Ernährung, eine Gewichtsreduktion bei bestehendem Übergewicht sowie regelmäßige Bewegung. Außerdem sollte der Patient nervenschädigende Substanzen wie Alkohol und Nikotin meiden.
• Medikamentöse Therapie: Eine ausgeprägte Sinustachykardie kann mit kardioselektiven b-Rezeptorenblockern behandelt werden.
• Weitere Maßnahmen: Bei orthostatischer Hypotonie können physikalische Maßnahmen (z.B. Kompressionsstrümpfe) und Medikamente (z.B. Mineralokortikoide) helfen.

Prävention

Die primäre Prävention baut auf die Reduktion vermeidbarer Risikofaktoren (Hyperglykämie, Nikotinabusus).

Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung der KADN ist entscheidend, um das Risiko für Komplikationen zu minimieren.Inzwischen stehen validierte Tests zur Verfügung, die eine sichere Früherkennung dieser Komplikation mit vertretbarem Aufwand erlauben und damit die Chance für eine wirksame vorbeugende Therapie eröffnen. Auch bei bereits vorliegender kardiovaskulärer autonomer Neuropathie stehen heuterationale Therapiekonzepte zur Verfügung.

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