Das Glioblastom, die häufigste und aggressivste Form von Hirntumoren bei Erwachsenen, stellt die Medizin vor große Herausforderungen. Trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie kehren die Tumoren oft innerhalb weniger Monate zurück. Doch nun gibt es Hoffnung: Krebsforschern aus Heidelberg ist es gelungen, das Wachstum von menschlichen Glioblastomzellen in einem Versuch an Mäusen deutlich zu verlangsamen, indem sie die Krebszellen in einen "Schlafmodus" versetzten. Dies verlängerte das Überleben der Tiere signifikant.
Die Aktivierungs-Pyramide der Glioblastomzellen
Um die Wirksamkeit dieser neuen Strategie zu verstehen, ist es wichtig, die Zusammensetzung von Glioblastomzellen zu kennen. Wie bei vielen anderen Krebsarten wird auch beim Glioblastom das Wachstum durch Krebsstammzellen angetrieben, aus denen Tumorzellen in verschiedenen Aktivierungsstadien hervorgehen.
"Man kann sich die Zusammensetzung der Glioblastom-Zellen wie eine Pyramide vorstellen: Die ruhenden Zellen bilden die Basis, dann folgen die zur Teilung aktivierten, und an der Spitze stehen die so genannten differenzierten Tumorzellen, die tatsächlich einige Merkmale von Nervenzellen haben", erklärt Ana Martin-Villalba vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Viele Krebstherapien scheitern, weil sie sich gegen die teilungsaktiven Tumorzellen richten, deren Verluste aber schnell aus der Population der ruhenden Zellen an der Basis der Pyramide wieder aufgefüllt werden. Diese Erkenntnis findet in der Medizin bislang zu wenig Beachtung, kritisiert Leo Carl Foerster, einer der beiden Erstautoren der Studie.
Individuelle Analyse der Aktivierungszustände
Gemeinsam mit Forschenden der Universität Heidelberg hat ihr Team bei bösartigen Hirntumoren erstmals den individuellen Aufbau dieser "Aktivierungs-Pyramiden" analysiert. Dafür verglichen sie die Profile der Tumorzellen von 55 Patienten mit Hirntumoren mit gesunden Stammzellen. "Damit haben wir erstmals für jeden Patienten den individuellen Aufbau der Pyramide bestimmt", sagt Foerster. Die Heidelberger Forschenden entwickelten ein innovatives Analyseverfahren, mit dem sie erstmals die Aktivierungszustände von Glioblastom-Zellen systematisch kartieren konnten.
SFRP1 als Schlüssel zur Verlangsamung des Tumorwachstums
Die Analyse ergab, dass der Anteil ruhender Tumorzellen an der Basis der Pyramide einen entscheidenden Einfluss auf das Tumorwachstum hat. Je höher der Anteil ruhender Tumorzellen, desto langsamer wächst das Glioblastom - und desto besser ist die Prognose für Betroffene. Durch den Vergleich von gesunden Zellen und Tumorzellen entdeckte das Team, dass beim Übergang vom ruhenden zum aktivierten Zustand das Signalprotein SFRP1 eine wichtige Rolle spielt. SFRP1 hemmt einen wichtigen Signalweg, der unter anderem für die Aktivierung von Stammzellen wichtig ist.
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In Versuchen an Mäusen konnten die Forschenden SFRP1 so beeinflussen, dass das Wachstum der implantierten menschlichen Krebszellen deutlich verlangsamt wurde. "Durch SFRP1 konnten wir die menschlichen Tumorzellen in einen Schlafmodus versetzen. Das bremst nicht nur ihr Wachstum, sondern verlängert auch deutlich das Überleben der Mäuse", berichtet Oguzhan Kaya, ebenfalls Erstautor.
Das Ziel: Krebszellen dauerhaft "einfrieren"
Die Erkenntnisse dieser Forschungsarbeit machen Hoffnung auf eine Möglichkeit, die Tumorzellen dauerhaft in einem Ruhezustand zu "einfrieren" und so ein Wiederauftreten zu verhindern. In weiteren Arbeiten will das Heidelberger Team prüfen, ob dies tatsächlich möglich ist.
Glioblastomforschung im Fokus: Ein Interview mit Professor Frank Winkler
Hirntumorforscher Professor Frank Winkler leitet die Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum und ist geschäftsführender Oberarzt der Abteilung für Neuroonkologie am Universitätsklinikum Heidelberg. Im Mittelpunkt seiner Forschung steht das Glioblastom, für seine Untersuchungen nutzt er modernste Methoden der Live-Mikroskopie.
Herr Professor Winkler, warum haben Sie sich für die Neuroonkologie als Forschungsgebiet entschieden?
Weil ich dort eine besonders große Notwendigkeit für die Entwicklung neuer, besserer Behandlungskonzepte sehe. So sehr die Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahrzehnten beeindrucken, so sind die Fortschritte im Hirntumorbereich doch überschaubar. Denn viele Medikamente aus anderen onkologischen Bereichen greifen hier nicht.
Welche Methoden nutzen Sie, um die Biologie dieser Tumoren besser zu verstehen?
Wir arbeiten je nach Fragestellung mit Zellkulturen und Organoidmodellen, z. B. Minibrains oder Tumorgewebe, das von Patient*innen stammt. Bei einem Forschungsaufenthalt an der Harvard University in Boston habe ich die außerdem die Intravitalzeitphotonen-Mikroskopie kennengelernt - damit kann man einem so komplexen Organ wie dem Gehirn live bei der Arbeit zuschauen. „Seeing is understanding“: Ohne diese Beobachtungsmöglichkeit hätten wir viele Details aus der Tumorbiologie des Glioblastoms gar nicht entdeckt. Einige unserer Ergebnisse sind in einem kleinen Erklärvideo auf Youtube zusammengefasst.
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Was sind die besonderen Herausforderungen bei der Behandlung von Glioblastomen?
Es zeigt sich: Das Glioblastom verhält sich wie ein Organismus mit verschiedenen kooperierenden Zellpopulationen. Es gibt z. B. Tumorzellen mit spezifischen neuralen Eigenschaften, die die Invasion ins Gehirn meistern und mit Nervenzellen interagieren. Sie bilden sogenannte Tumor-Microtubes aus, die große Ähnlichkeit mit den Neuriten von Nervenzellen aufweisen. Mit Hilfe dieser Fortsätze entsteht über die Zeit ein elektrisch aktives Netzwerk, dessen Tumorzellen über Calciumwellen miteinander kommunizieren. Das Netzwerk erkennt sogar Schäden an sich selbst und kann sie in einem klugen Mechanismus reparieren. So erklärt sich z.B. die Resistenz der Tumorzellen gegenüber der Strahlen-Chemotherapie.
Welche vielversprechenden Therapieansätze werden derzeit untersucht?
Tatsächlich laufen derzeit zwei vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte klinische Studien. Dort werden verschiedene Substanzen geprüft, die zielgenau die von uns entdeckten Mechanismen angreifen. In der PerSurge-Studie testen wir einen AMPA-Rezeptor-Hemmer, der bereits als Antiepileptikum zugelassen ist. Uns interessiert, ob dieses Medikament bei Patient*innen mit einem wiederkehrenden Glioblastom einen Effekt auf die Tumorprogression hat. In der MecMeth-Studie unter der Leitung von Prof. Ulrich Herringer in Bonn wird ein Gap-Junction-Hemmer geprüft. Diese Substanz blockiert die Connexin-43 Gap-Junctions zwischen den Zellen im Tumorzellnetzwerk. Wir hoffen, dass sie die Kommunikation zwischen den Tumorzellen unterbindet. Diese beiden Studien rekrutieren bereits. Darüber hinaus arbeiten wir an der Hemmung der Schrittmacher-Aktivität und entwickeln auch neue Substanzen, mit denen eine Netzwerkentkopplung möglich ist.
Wann können wir mit neuen Therapien rechnen?
Wenn die genannten Studien erfolgreich sind, dann kann das in wenigen Jahren schon der Fall sein. Wir müssen natürlich den Therapienutzen im Rahmen einer sorgfältigen klinischen Prüfung belegen und zeigen, dass er die möglichen Nebenwirkungen und Belastungen übersteigt. Die genannten Studien finden im Rahmen von Phase I oder II der klinischen Entwicklung statt. Phase-III-Studien fehlen noch.
Was raten Sie jungen Ärzt*innen, die sich wie Sie für die translationale Forschung interessieren?
Cancer Neuroscience ist ein „Rising Star“ unter den Forschungsgebieten. Es geht dabei nicht nur um Hirntumoren. Es gibt kaum eine Tumorart, die nicht mit dem Nervensystem in Wechselwirkung tritt. Die Potenziale in der Therapieentwicklung sind groß, die biologischen Grundlagen hochspannend, die Publikationen hochrangig. Für junge Menschen ist das sicherlich ein sehr lohnendes Feld. Wer sich dafür interessiert, sollte sich ein gutes Labor oder eine gute Abteilung für klinische Forschung suchen. Die gibt es nicht nur in den USA, sondern mittlerweile auch in Europa bzw. Deutschland. Darüber hinaus bieten viele Standorte sehr gute Clinician Scientist-Programme an. Dort arbeitet man in der Klinik, kann aber ein bestimmtes Zeitkontingent für Forschung nutzen.
Die Bedeutung der Vernetzung von Glioblastomzellen
Eine besondere Eigenschaft seiner Tumorzellen macht Glioblastome bislang unheilbar: Sie schwärmen aus, vernetzen sich und durchziehen das Gehirn mit einem Geflecht aus hauchdünnen Zellverbindungen. Diese „Versorgungsrouten“ erhalten den Hirntumor selbst dann am Leben, wenn der größte Teil chirurgisch entfernt, der Rest bestrahlt und mit Medikamenten behandelt wurde.
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Genetischer Steckbrief für vernetzte Tumorzellen
Nun haben Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) erstmals ein genetisches Profil erstellt, mit dem sie die „Netzwerkzellen“ eindeutig von anderen Zellen des Tumors unterscheiden können. Die Signatur besteht aus 71 Genen, bestimmten Abschnitten auf dem Erbgut, die signifikant häufiger in den Tumorzellen abgelesen werden, sobald und solange sich diese Zellen vernetzen. Dieses Wissen öffnet die Tür zu einer deutlich gezielteren Erforschung von dringend benötigten neuen Therapien.
„Der genetische Steckbrief für vernetze Tumorzellen ist ein entscheidender Schritt nach vorn, sowohl für das Verständnis und die weitere Erforschung dieser aggressiven Krebsart, als auch für mögliche zukünftige Therapien“, sagt Professor Dr. Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit „Neuroonkologie“ von UKHD und DKFZ sowie Sprecher des Sonderforschungsbereichs 1389 „UNITE GLIOBLASTOMA - Überwindung der Therapieresistenz von Glioblastomen“, in dem die nun veröffentlichte Arbeit entstand. „Wichtiges Ziel neuer Therapien ist es, die Vernetzung der Glioblastomzellen zu stören oder zu verhindern. Mit der Gensignatur können wir nun erstmals zuverlässig überprüfen, ob Medikamente beim Patienten entsprechend wirken.“
Die Gensignatur als Momentaufnahme des Bindungsstatus
Dabei kommt den Wissenschaftlern zugute, dass die charakteristische Signatur deutlich stärker auftritt, wenn die Tumorzellen auch tatsächlich untereinander vernetzt sind. Entfernten sie im Experiment die Verbindungen zwischen lebenden Glioblastomzellen, veränderte sich auch deren genetische Aktivität, die Signatur war entscheidend reduziert.
„Wir gehen davon aus, dass die Gensignatur eine Momentaufnahme des Bindungsstatus der Glioblastomzellen zum Zeitpunkt der Probennahme darstellt“, erläutert Privatdozent Dr. Tobias Kessler, Oberarzt der Neurologischen Klinik am UKHD und Medizinischen Fakultät Heidelberg. „Damit kann sie Auskunft darüber geben, ob ein Medikament, das wir vor der Operation oder der Entnahme einer Gewebeprobe verabreichen, die Fähigkeit zur Vernetzung beeinflusst.“
Klinische Studie zur Überprüfung eines Epilepsie-Medikaments
Die neuen Erkenntnisse führten bereits zu einer deutschlandweit durchgeführten Studie des UKHD und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg: Bis zu 66 Patienten mit erneut herangewachsenem Glioblastom (Rezidiv) erhalten 30 Tage vor ihrer Operation entweder ein bestimmtes Epilepsie-Medikament, das möglicherweise die Tumorzellen beim Ausschwärmen und anschließenden Vernetzen behindern könnte, oder ein Placebo. Ob dieser Ansatz erfolgreich ist, wird sich nach der Operation zeigen: Die entnommenen Tumorzellen werden daraufhin untersucht, ob sie die entsprechende Gensignatur aufweisen.
CHI3L1 als potenzieller Angriffspunkt für neue Therapien
Ein in der Signatur enthaltenes Gen könnte darüber hinaus eine besondere Rolle beim aggressiven Wachstum der Glioblastome spielen und sich als Angriffspunkt neuer Therapien eignen: Dieses Gen (CHI3L1) mit dem darauf kodierten Proteinbauplan wird in vernetzten Glioblastomzellen besonders häufig abgelesen, entsprechend die Bildung des CHI3L1-Proteins stark angekurbelt.
„Dieses Gen hatten wir bisher bei Glioblastomen noch nicht im Blick, aber bei anderen Tumorarten wie Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs markiert es besonders aggressives Wachstum“, erklärt Erstautor Dirk Hoffmann von der Klinischen Kooperationseinheit (KKE) am DKFZ. Je mehr CHI3L1-Protein gebildet wird, desto aggressiver die Tumoren. Aktuell wird in Studien untersucht, ob gegen CHI3L1 gerichtete Medikamente beim Lungenkrebs das Tumorwachstum verlangsamen können. „Wenn sich dieser Ansatz als erfolgreich erweist, könnte das auch eine Option für die Therapie beim Glioblastom sein“, ergänzt Ling Hai, ebenfalls Erstautorin der Studie und Mitarbeiterin der KKE.
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