Kupfermangel: Ursachen, neurologische Symptome und langfristige Folgen

Kupfer ist ein essenzielles Spurenelement, das für zahlreiche Körperfunktionen unerlässlich ist. Es stärkt das Immunsystem, regt das Haarwachstum an und unterstützt die Blutbildung. Obwohl der Körper nur geringe Mengen benötigt, spielt Kupfer eine entscheidende Rolle im Stoffwechsel. Ein Mangel kann sich in verschiedenen Symptomen äußern und langfristige gesundheitliche Probleme verursachen.

Bedeutung von Kupfer für den Körper

Kupfer ist an vielen Stoffwechselprozessen beteiligt. Es ist wichtig für:

• Blutbildung: Kupfer unterstützt die Synthese von Eisen und ist somit essenziell für die Bildung roter Blutkörperchen. Ohne Kupfer könnte Ihr Körper Eisen nicht ausreichend verwerten. Es sorgt auch dafür, dass Eisen aus Speicherproteinen freigesetzt wird, wenn ein Eisenmangel droht.
• Immunsystem: Kupfer stärkt die Immunabwehr und dient dem Körper auch als Waffe gegen Bakterien: Es wirkt antibakteriell. In der Hamburger Asklepios-Klinik wurden Türklinken und Lichtschalter mit dem Metall beschichtet. Dadurch reduzierte sich die Infektionsrate mit den gefährlichen MRSA-Keimen um 63 Prozent. MRSA-Bakterien stellen eine große Gefahr in Kliniken dar.
• Nervensystem: Kupfer fördert die Bildung der Myelinschicht um die Nervenfasern und ist somit wichtig für die Funktion des Nervensystems.
• Knochenstruktur: Kupfer trägt zur Festigkeit und Gesundheit der Knochen bei.
• Weitere Funktionen: Kupfer ist zudem an der Zellatmung, dem Fett- und Zuckerstoffwechsel, der Synthese von Melanin (Pigment für Haut und Haare) und der Bildung von Bindegewebe beteiligt.

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt, 1 bis 1,5 Milligramm Kupfer am Tag über die Ernährung aufzunehmen.

Ursachen für Kupfermangel

Obwohl Kupfer in vielen Lebensmitteln vorkommt, kann es dennoch zu einem Mangel kommen. Mögliche Ursachen sind:

• Mangelnde Zufuhr über die Ernährung: Eine unausgewogene Ernährung, insbesondere bei Essstörungen oder Alkoholismus, kann zu einer unzureichenden Kupferaufnahme führen.
• Malabsorption: Darmerkrankungen wie Zöliakie oder andere Malabsorptionssyndrome können die Aufnahme von Kupfer im Darm beeinträchtigen. Eine kupfermangelassoziierte Myelopathie ist eine wichtige behandelbare und bisher zu wenig bekannte Differenzialdiagnose der funikulären Myelose. Nach ausführlicher Diagnostik ist ein malabsorptionsbedingter Kupfermangel als wahrscheinlicher Auslöser der neurologischen Störungen anzunehmen.
• Genetische Defekte: In sehr seltenen Fällen kann ein Kupfermangel angeboren sein. Bei dem sogenannten Menkes-Syndrom fehlt aufgrund einer Genmutation Kupfer im Serum, in der Leber sowie in einigen Proteinen.
• Übermäßige Zinkaufnahme: Zink und Kupfer konkurrieren miteinander um die Aufnahme im Körper. Die Einnahme von hohen Mengen an Zink über einen längeren Zeitraum kann daher zu einem Kupfermangel führen. In einer britischen Studie wurden 52 Patienten untersucht, die über einen längeren Zeitraum hoch dosierte Zink-Präparate einnahmen. Es konnte gezeigt werden, dass 13 der 52 Patienten für Kupfermangel typische Symptome aufwiesen (Anämie, Neutropenie und/oder neurologische Symptome).
• Morbus Wilson: Die Stoffwechselstörung Morbus Wilson bedingt eine verminderte Kupferausscheidung über die Galle, woraus eine vermehrte Ansammlung von Kupfer in der Leber, dem Auge, dem Zentralnervensystem und anderen Organen erfolgt. Die Symptome von Morbus Wilson sind sehr vielfältig, aber vor allem Leberschäden und neurologische Defizite resultieren häufig daraus.

Neurologische Symptome bei Kupfermangel

Ein Kupfermangel kann sich auf das Nervensystem auswirken und verschiedene neurologische Symptome verursachen:

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• Störung im zentralen Nervensystem
• Müdigkeit und Konzentrationsschwäche
• Kupfermangel-assoziierte Myelopathie: Klinisch-neurologisch zeigte sich eine Tetraparese mit einem spastisch-ataktischen Gang.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Lernschwierigkeiten, Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen.
• Psychiatrische Auffälligkeiten: Depressionen, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit.
• Sensibilitätsstörungen: Sensibilitätsstörungen der Füße.

Weitere Symptome eines Kupfermangels

Neben den neurologischen Symptomen kann ein Kupfermangel auch folgende Beschwerden verursachen:

• Anämie: Kupfermangel führt zu einer geringeren Anzahl an roten Blutkörperchen im Körper.
• Geschwächtes Immunsystem: Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen. Ohne Kupfer können Reparaturarbeiten im Körper nicht stattfinden: Die Immunabwehr ist geschwächt.
• Leistungs- und Kraftlosigkeit
• Erhöhte Cholesterinwerte
• Wachstumsstörungen
• Verminderte Knochendichte
• Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust
• Pigmentstörungen von Haut und Haaren
• Dermatitis
• Bluthochdruck

Diagnose von Kupfermangel

Die Diagnose eines Kupfermangels erfolgt in der Regel durch einen Bluttest. Dabei werden die Kupferkonzentration im Serum und das Coeruloplasmin (ein Kupfertransportprotein) gemessen. Ergänzend können weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um die Ursache des Mangels zu ermitteln. Die Diagnose kann von Ihrem Arzt mit einem Bluttest durchgeführt werden.

Behandlung von Kupfermangel

Die Behandlung eines Kupfermangels richtet sich nach der Ursache. In den meisten Fällen kann der Mangel durch eine Ernährungsumstellung und/oder die Einnahme von Kupferpräparaten behoben werden. Bei Malabsorptionsstörungen oder genetischen Defekten kann eine spezifische Therapie erforderlich sein.

Lebensmittel mit hohem Kupfergehalt

Um einem Kupfermangel vorzubeugen, sollte auf eine ausgewogene Ernährung mit ausreichend kupferhaltigen Lebensmitteln geachtet werden. Besonders reich an Kupfer sind:

• Innereien: Leber (vor allem Schweineleber)
• Schalen- und Krustentiere: Hummer, Austern
• Kakao und dunkle Schokolade
• Nüsse und Kerne: Haselnüsse
• Vollkorngetreide
• Hülsenfrüchte: Linsen, Bohnen, Erbsen, Sojabohnen
• Grünkohl
• Bananen
• Haferflocken
• Quinoa
• Gerste
• Reis
• Parmesan

Kupferüberschuss

Neben einem Kupfermangel kann es auch zu einem Kupferüberschuss kommen. Dies ist jedoch selten, da der Körper überschüssiges Kupfer über die Galle ausscheidet. Eine Kupfervergiftung durch die Ernährung ist selten. Dazu müssten Sie langfristig sehr große Mengen kupferhaltiger Lebensmittel essen. Wie andere Metallen auch kann Kupfer eine Schwermetallvergiftung auslösen. Gelangen große Mengen Kupfer in Ihren Blutkreislauf, können die unterschiedlichsten Beschwerden auftreten.

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Ein spezieller Gendefekt kann dazu führen, dass sich Unmengen von Kupfer in der Leber ansammeln. Über die Blutbahn gelangt es auch in die Hornhaut und ins Gehirn und reichert sich dort an. Es kommt vermehrt zu Störungen im Nervensystem und Leberschäden. Ein kupferfarbener Ring bildet sich um die Hornhaut - dadurch können Ärzt*innen die Krankheit oft diagnostizieren.

Morbus Wilson: Eine genetische Kupferstoffwechselstörung

Der Morbus Wilson ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung, die durch eine Funktionseinschränkung des Kupfertransportproteins ATP7B gekennzeichnet ist.Es handelt sich bei Morbus Wilson um eine seltene autosomal rezessiv vererbare Erkrankung des Kupfermetabolismus. Die Inzidenz beträgt 1:30000. Das Auftreten von heterozygoten Merkmalsträgern liegt bei 1:90 (1,2). Dabei manifestiert sich die hepatische Form des M. Wilson häufig vor dem 20. Lebensjahr, die neurologisch betonte Form der Erkrankung tritt eher um das 40. Lebensjahr auf mit einer großen Schwankungsbreite vom 5. bis zum 60. Lebensjahr.

Die Erkrankung ist durch eine Kupferanreicherung bzw. -überladung gekennzeichnet, die mit klinischen Folgen vor allem der Kupfer aufnehmenden Organe wie Leber, Basalganglien, Augen, der Nieren und des Blutes einhergeht. Daher ist auch die Bezeichnung "hepatolentikuläre Degeneration" für diese Erkrankung bekannt (Tabelle 1). Erstmalig wurde ein neurologisches Syndrom mit Ataxie, Schwindel und Gangunsicherheit von S. Wilson 1912 beschrieben (3). Mögliche Befunde bei M. Neurosen (z.B. SonnenblumenkataraktTabelle 1Pathogenese/-physiologie des M. WilsonKupfer ist ein essentielles Spurenelement. Es laufen viele wichtige kupferhaltige Enzymreaktionen im Körper ab. Das tägliche Kupferangebot in der Nahrung liegt mit einer ungefähren Menge von ca. 1 - 3 mg deutlich über dem täglichen Bedarf.

Kupfer wird nahezu vollständig von den Hepatocyten aufgenommen. Dort wird es zum weiteren Transport im Körper an Coeruloplasmin gebunden. Das überschüssige, freie und stark zelltoxische Kupfer wird biliär ausgeschieden (2). Der Gendefekt bei der Wilson-Krankheit liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 13. Dieses Gen kodiert ein ATP-abhängiges Kupfertransportprotein namens ATP7B oder auch Wilson disease protein genannt, welches im Golgi-Apparat, insbesondere der Hepatocyten lokalisiert ist. Die in Europa am häufigsten auftretende Mutation ist die Mutation H1069Q im Exon 14 (4). Die Funktion dieses Proteins besteht zum einen darin, den Transport von Kupfer in das Golgi-System zum Einbau in das noch Kupfer-freie-Apocoeruloplasmin zu gewährleisten und zum anderen darin, die biliäre Exkretion des überschüssigen, freien, toxischen Kupfers zu ermöglichen.

Das Wilson-Protein hat also eine Doppelfunktion: Es stellt Kupfer-beladenes Coeruloplasmin dem Organismus zur Verfügung und gleichzeitig regelt es die Exkretion von überschüssigem Kupfer. Bei niedriger Kupfermenge in den Hepatocyten wird das mit Kupfer beladene Coeruloplasmin (Holocoeruloplasmin) über Vesikel aus der Leber ausgeschleust. Bei einer hohen Kupferkonzentration wird Kupfer zu dem Wilson-Protein ATP7B, das sich auch an den Mikrotubuli der Gallekanaculi befindet, zur biliären Exkretion transportiert. Klinik des M. Wilson. Die Ursache für die verschiedenen Formen der klinischen Manifestation ist die Kupferüberladung in unterschiedlichen Geweben. Bei der hepatischen Manifestation wird zwischen der akuten und der chronischen Verlaufsform unterschieden. Das akute Leberversagen betrifft mehrheitlich jüngere Patienten aus völliger Gesundheit. Der Verlauf ist oft letal, es sei denn, der Patient wird transplantiert.

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Das akute Leberversagen ist oft mit einer hämolytischen, Coombs-negativen, normocytären Anämie vergesellschaftet. Es kommt durch freies, toxisches Kupfer, das vor allem beim Zerfall der Hepatocyten freigesetzt wird, zu einer Störung der Natrium-Kalium-ATPase der Erythrocyten mit Hämolyse. Eine hämolytische Anämie ist also ein Zeichen für einen schweren, akuten Verlauf des M. Wilson, der so genannten Wilson-Krise (5). Bei der chronischen Verlaufsform werden auch Blutbildveränderungen beobachtet: Das Kupfer-beladenen und somit funktionsfähige Coeruloplasmin spielt eine entscheidende Rolle in der enzymatischen Reaktion der Ferroxidase und dem Eisenstoffwechsel. Bei funktionsunfähigem Coeruloplasmin als Cofaktor der Ferroxidase kann dieser bei M. Wilson gestört sein, so dass es zu einer mikrocytären Anämie im Sinne einer Eisenmangelanämie kommen kann. Der chronisch hepatische Verlauf kann mit Transaminasenerhöhung, Ikterus und Allgemeinzustandsverschlechterung einhergehen. Wird keine Therapie begonnen, kann sich das Bild einer Leberzirrhose mit Zeichen der portalen Hypertension entwickeln. Neurologisch Die neurologischen Manifestationen sind vorwiegend extrapyramidaler Natur aufgrund von Kupferüberladung der Basalganglien. So sind Symptome wie Ataxie, Tremor, Dyskinesie, Dysarthrie aber auch Sprachschwierigkeiten und Mikrographie zu beobachten.

Die neurologische Symptomatik kann sich ohne adäquate Therapie zu einer deutlichen Intelligenzminderung und deutlichen Bewegungseinschränkungen durch Ataxie, Spastiken und schwerer Rigidität entwickeln. Epilepsien sind heutzutage bei adäquater Therapie deutlich seltener geworden. In der bildgebenden Diagnostik sieht man insbesondere Veränderungen im Bereich des Ncl. dentatus, im Thalamus, in der Capsula interna und in der grauen Substanz. Die psychiatrischen Symptome sind vor allem Persönlichkeitsveränderungen wie Stimmungsschwankungen (z.B. Wutanfälle, Reizbarkeit) und Konzentrationsschwäche. Depressive Episoden und Psychosen können ebenfalls auftreten.

Als Augenbeteiligung wird der nach den Entdeckern 1902/03 genannte Kayser-Fleischer Ring oft gesehen. Dabei handelt es sich um eine braun-rötliche ringförmige Kupferablagerung in der Descemet-Membran der Kornea. Dies kann im Rahmen der augenärztlichen Untersuchung mit der Spaltlampe diagnostiziert werden und gilt als pathognomisch für M. Wilson. Allerdings tritt der Kayser-Fleischer-Ring nicht bei jeder Wilson-Erkrankung auf. So zeigt sich ein deutlich geringeres Auftreten des Kornealringes bei führender hepatischer Manifestation im Gegensatz zu neurologisch führender Symptomatik; hier ist fast immer ein Ring zu diagnostizieren.

Der Kayser-Fleischer-Ring hat kaum Krankheitswert. Es kann allenfalls zu leichter Einschränkung des Sehvermögens kommen. Er kann allerdings zur Diagnosestellung hilfreich sein. Ein nachgewiesener Kayser-Fleischer-Ring ist nicht pathognomisch für M. Wilson, so kann er auch bei anderen cholestatischen Lebererkrankungen wie zum Beispiel der Primär biliären Zirrhose vorhanden sein. Als weitere Augenbeteiligung wird die Ausbildung eines Katarakts durch Kupferablagerung in der Linse (daher auch die andere Bezeichnung der Erkrankung: Hepatolentikuläre Degeneration) beobachtet. Es zeigt sich eine sonnenblumenartige Form des Katarakts.

Bei den klinischen Zeichen der Leberzirrhose wie zum Beispiel Sklerenikterus, Spider naevi, Aszites oder auch des akuten Leberversagens muss immer auch an M. Wilson gedacht werden, vor allem wenn gleichzeitig extrapyramidale Symptome bestehen. Weitere laborchemische Befunde können die Verdachtsdiagnose erhärten. Dabei ist folgende Konstellation typisch: erhöhte Konzentration des freien Kupfers im Serum (> 50µg/dl)erniedrigte Konzentration des Coeruloplasmins im Serum (< 20 mg/dl)erhöhte Kupferausscheidung im Urin (> 100µg/24h)Es kann jedoch auch zu normalen bis erhöhten Konzentrationen des Coeruloplasmins kommen; einerseits unter Östrogeneinfluss wie zum Beispiel während der Schwangerschaft, andererseits als Akute-Phase-Reaktion. Bei der Coeruloplasmin-Bestimmung im Serum kommt es bei 5 Prozent der Patienten zu falsch negativen Ergebnissen. Bei Säuglingen kann man diesen Parameter bei physiologisch erniedrigtem Coeruloplasmin nicht als diagnostischen Wert verwenden.

Die Kupferausscheidung im Urin größer 100 µg/24h erhärtet die Diagnose des M. Wilson. Ein weiterer wichtiger diagnostischer Schritt ist die perkutane Leberpunktion. Eine stark erhöhte Kupferkonzentration im Leberparenchym von mehr als 250µg/g ist beweisend für M. Wilson. Mikroskopisch kann sich das Bild einer kleinknotigen Leberzirrhose und der Kupferablagerungen in den Hepatocyten nach Rhodamin-Färbung zeigen (Tabelle 2). Da es sich bei M.Wilson um eine genetisch vererbbare Erkrankung handelt, stellt sich die Frage, ob genetische Untersuchungen für die Diagnosesicherung herangezogen werden können. Dabei sind jedoch genetische Tests bei über 200 funktionell wirksamen Mutationen des Wilson-Gens nur bei positiver Familienanamnese sinnvoll.

Eine Therapie muss nach Diagnosestellung, unabhängig von dem Schweregrad der Erkrankung immer begonnen und dauerhaft fortgesetzt werden (Tabelle 3). Ihr Ziel ist die Entfernung des überschüssigen Kupfers aus den Kupfer-speichernden Organen. Dabei ist auf eine kupferarme Diät zu achten. Der Schwerpunkt der Therapie ist medikamentös. Bei einer führenden hepatischen Symptomatik ist die Indikation zur Lebertransplantation - abhängig von dem Grad der Leberdekompensation - als einzig verbleibende Therapieoptionen zu evaluieren.

Zur medikamentösen Therapie stehen zum einen Chelatbildner wie Penicilliamin (Metalcaptase) oder Trientine (Triethylen-tetramin-Dihydrochlorid) zur Verfügung, die mit Kupfer einen Chelatkomplex bilden und seine Ausscheidung erhöhen oder Zink, welches die Kupferaufnahme deutlich verringert. Penicillamin sollte in einer initialen Dosis von täglich 1g verteilt auf ein bis zwei Dosen verabreicht werden. Die Therapie gilt als erfolgreich bei einer normwertigen Kupferkonzentration im Serum und einer Kupferausscheidung im Urin von weniger als 500 µg/24h (6).Die Gabe von Penicillamin kann jedoch mit einer ganzen Reihe von Nebenwirkungen einhergehen: Es kann unter anderem zu Hautausschlägen, Fieber, Lymphadenopathien aber auch zur Ausbildung eines nephrotischen Syndroms oder zu Autoimmunphänomene wie Lupus erythematodes kommen (7).

Diese Nebenwirkungen können auch Jahre nach Therapiebeginn noch auftreten; so dass gelegentlich ein Wechsel der Therapie notwendig ist. Man kann dann den Chelatbildner wechseln und mit Trientine, welches nebenwirkungsärmer ist, beginnen. Aber auch hier muss auf Nebenwirkungen wie Eisenmangelanämie und Kontaktdermatitis geachtet werden. Die Dosis von Trientine liegt zwischen 750 bis 1250 mg täglich und sollte auf 2 - 4 Einnahmen oral täglich verteilt werden.

Eine weitere Therapieoption ist die Gabe von Zink. Zink wirkt zum einen über die Hemmung der Kupferabsorption durch kompetitive Hemmung der Kupfer-aufnehmenden Transporter an den Darmmukosa-Zellen und zum anderen über die Induktion des Kupfer-aufnehmenden Proteins Metallothionein, das Kupfer in den Mukosazellen des Darms speichern und unwirksam machen kann (8). Zusammenfassend sollte die medikamentöse Therapie kombiniert mit einer kupferarmen Diät konsequent lebenslang durchgeführt werden. Dabei ist jedoch mit einem Therapieerfolg im Sinne eines Rückgangs der freien Kupferkonzentration im Serum und der Symptomatik erst circa ein halbes Jahr nach Therapiebeginn zu rechnen.

Wie oben erwähnt und im Falle der jungen Patientin, die in der Kasuistik beschrieben wurde, ist bei führender hepatischer Erkrankung mit Zeichen eines akuten Leberversagens oder einer dekompensierten Leberzirrhose die Indikation zur Lebertransplantation gegeben. Da vor allem die ATP7B-Expression in den Hepatocyten verantwortlich für die Krankheit ist, ist nach Lebertransplantation eine weitere medikamentöse Therapie in der Regel nicht mehr notwendig (9). In der Zukunft könnten auch gentherapeutische Ansätze in der Therapie des M.Wilson eine entscheidende Rolle spielen.

Man sollte bei unklarer hepatischer oder/und neurologischer Symptomatik bei jüngeren Patienten, jedoch auch bei Erwachsenen um die 40 Jahre bis sogar in Einzelfällen um die 60 Jahre, an die seltene Speichererkrankung denken. Mittels einfacher labrochemischer Untersuchungen und ggf. mit einer Leberhistologie kann die Diagnose gesichert werden. Eine sich daran anschließende konsequent durchgeführte, lebenslange Therapie sollte rasch erfolgen und kann den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen, je früher sie begonnen wird.

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