Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch synchronisierte, anfallsartige Entladungen von Nervenzellgruppen im Gehirn. Bei etwa fünf Prozent der Bevölkerung tritt einmal im Leben ein epileptischer Anfall auf, und rund 10 Prozent zeigen im EEG eine erhöhte Krampfbereitschaft. Epilepsien werden in fokale und generalisierte Anfälle unterteilt, was für die Arzneimittelauswahl eine wichtige Rolle spielt. Am häufigsten sind epileptische Anfälle ohne erkennbare Ursachen, was man dann als idiopathisch bezeichnet. Daneben können epileptische Anfälle auch symptomatisch als Folge verschiedener Erkrankungen auftreten. Epilepsien entstehen entweder durch eine krankhaft gesteigerte Erregung oder durch eine verminderte Hemmung der physiologischen Erregung. Die genauen Zusammenhänge zwischen einer Übererregbarkeit und epileptischen Krankheitsbildern sind noch unklar. Bekannt sind aber verschiedene Phänomene, die zu einer krankhaften Erregbarkeit beitragen. Auslösende Faktoren, so genannte Trigger, können epileptische Anfälle provozieren.
Bei Epilepsiepatienten ist ein Mangel an Mikronährstoffen sehr häufig, was die Entstehung von Anfällen fördern kann. Epilepsiemedikamente, insbesondere anfallssuppressive Medikamente (ASMs), können zu Mikronährstoffmängeln führen, was wiederum die Nebenwirkungsrate dieser Medikamente erhöht. L-Carnitin, eine essentielle Aminosäure, spielt eine wichtige Rolle im Energie- und Fettstoffwechsel und wird auch bei Herz-, Nieren- und Atemwegserkrankungen eingesetzt. Angesichts dieser vielfältigen Funktionen stellt sich die Frage, welche Rolle L-Carnitin bei Epilepsie spielt.
L-Carnitin: Grundlagen und Funktionen
L-Carnitin ist eine körpereigene Substanz, die der Körper aus den Aminosäuren Lysin und Methionin selbst herstellen kann. Es fördert den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien, wo sie in Energie umgewandelt werden. L-Carnitin spielt eine essentielle Rolle im Energiestoffwechsel und kann somit die körperliche Leistung unterstützen. Es ist ein wasserlösliches Molekül, das im Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle spielt, indem es die Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien, die "Kraftwerke" der Zellen, ermöglicht.
Die Mitochondrien produzieren aus den Nahrungsbestandteilen für alle Körperzellen Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP). Diese Energie kann auch speziell aus Fettsäuren gewonnen werden, die durch L-Carnitin in die Mitochondrien eingeschleust werden müssen. L-Carnitin reichert sich hauptsächlich im Herzgewebe und in der Skelettmuskulatur an, da es im Körper vor allem dort benötigt wird, wo ein erhöhter Energiebedarf besteht. Hier sorgt es für eine störungsfreie und kontinuierliche Leistung. Der Herzmuskel zum Beispiel deckt bis zu 80 Prozent seines Energiebedarfs aus dem Abbau von Fettsäuren. L-Carnitin unterstützt so den natürlichen Stoffwechsel und sorgt dafür, dass die energieverbrauchende Regeneration der Zellen und Gewebe reibungslos abläuft.
Bei ausgewogener Ernährung entsteht bei gesunden Erwachsenen in der Regel kein zusätzlicher Bedarf an L-Carnitin. Schweine- sowie Rindfleisch, Milchprodukte und Pilze enthalten relativ hohe Mengen dieses Nährstoffes. Die ersten Anzeichen einer unzureichenden Carnitinversorgung sind in der Regel unspezifisch und werden oft nicht erkannt. Verminderte Leistungsfähigkeit, rasche Ermüdung und Fetteinlagerung im Gewebe können die Folgen einer latenten Unterversorgung sein. Neben dem selten anzutreffenden systemischen Carnitinmangel, bedingt durch Störungen in der körpereigenen Synthese, ist ein sekundärer Carnitinmangel weit häufiger anzutreffen. Dieser kann durch eine reduzierte Carnitinaufnahme über die Nahrung (etwa bei Vegetariern), einer verringerten Biosynthese durch den Mangel an bestimmten Co-Faktoren (wie z. B. Eisen), durch bestimmte Erkrankungen wie Leberzirrhose, Diabetes mellitus oder durch die regelmäßigen Einnahme bestimmter Medikamente auftreten. L-Carnitin wird in bestimmten Lebensphasen, in denen der Körper vermehrt Energie verbraucht, in erhöhten Mengen benötigt. Dies kommt beispielsweise im Kindesalter, in der Schwangerschaft und in der Stillzeit vor.
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Biologische Aktivität von L-Carnitin
Nur das L-Isomer des Carnitins ist biologisch aktiv. Das D-Isomer kann mit L-Carnitin um die Absorption und Transportmechanismen konkurrieren, was die Gefahr eines L-Carnitin-Mangels erhöht. Während L-Carnitin in moderaten Mengen als sicher gilt, können bei hohen Dosierungen und bestimmten Gesundheitszuständen Nebenwirkungen auftreten.
L-Carnitin und ketogene Diät
Ein Carnitinmangel wurde im Zusammenhang mit ketogener Diät beschrieben, die zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird. Eine Studie untersuchte retrospektiv Patienten, die mit ketogener Diät behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne Carnitinsubstitution. Die Dauer der ketogenen Diät lag zwischen 3 Tagen und 248 Wochen (Median 32 Wochen).
Valproinsäure und der Carnitin-Stoffwechsel
Valproinsäure, ein häufig verwendetes Antiepileptikum, interagiert in vielfältiger Weise mit dem Carnitin-Stoffwechsel. Betroffen sind die Bereiche zelluläre Aufnahme, Biosynthese, renale Ausscheidung und intrazellulärer Carnitin-Pool.
Zelluläre Aufnahme von Carnitin
Valproinsäure reagiert mit Carnitin unter Bildung von Valproyl-Carnitin-Ester. Sowohl Valproinsäure als auch Valproyl-Carnitin beeinträchtigen den Import von Carnitin aus dem extrazellulären Raum durch kompetitive Inhibition des OCTN2-Carriers.
Biosynthese von Carnitin
Valproat vermindert die Konzentration an α-Ketoglutarat (Co-Substrat der γ-Butyro-Betain-Hydroxylase) und damit die endogene Carnitin-Synthese.
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Ausscheidung von Carnitin
Valproyl-Carnitin-Ester werden über die Niere eliminiert, so dass es zu vermehrten Carnitin-Verlusten kommen kann. Quantitativ hat dieser Prozess allerdings nur eine untergeordnete Bedeutung.
Renale Reabsorption von Carnitin
Die tubuläre Rückresorption von Carnitin erfolgt durch den OCTN2-Carrier, der durch Valproinsäure und Valproyl-Carnitin kompetitiv gehemmt wird. Dies könnte zu einer vermehrten renalen Elimination von Carnitin führen, eine Hypothese, die durch tierexperimentelle Daten untermauert wird.
Intrazellulärer Carnitin-Pool
Manche der beim oxidativen Abbau von Valproinsäure gebildeten Metaboliten (u.a. 2-Propylpenta-4-ensäure; syn. 4-en-Valproat) inhibieren Enzyme der Beta-Oxidation. Dies hat primär einen Acyl-CoA-Stau zur Folge, wodurch Acyl-Gruppen vermehrt auf Carnitin übertragen werden; die Konzentration an freiem Carnitin nimmt damit ab. Auf der anderen Seite ist die Hemmung der Beta-Oxidation mit einer Reduktion der ATP-Bildung assoziiert, was den energieabhängigen Import von Carnitin in die Zelle beeinträchtigt.
Auswirkungen der Valproinsäure-Carnitin-Interaktion
Da Valproinsäure in multipler Weise die Carnitin-Homöostase des Organismus beeinträchtigt, stellt sich die Frage, welche klinischen Konsequenzen hieraus erwachsen. Zahlreiche Untersuchungen zeigen, dass Patienten unter Valproinsäure-Therapie im Vergleich mit Kontrollpersonen häufig verminderte Plasmaspiegel an Carnitin aufweisen. Das Risiko und Ausmaß einer Valproinsäure-assoziierten Hypocarnitinämie wird von verschiedenen Faktoren bestimmt:
- Lebensalter und Gesundheitszustand: Bei Kindern und Kleinkindern mit Mehrfachbehinderung kommt es ungleich häufiger zu einer Hypocarnitinämie als bei ansonsten gesunden älteren Personen mit Epilepsie.
- Dauer der Pharmakotherapie: Das Risiko eines Carnitin-Defizits nimmt unter chronischer Valproinsäure-Therapie zu.
- Art der Pharmakotherapie: Eine Kombinationstherapie von Valproinsäure mit anderen Antikonvulsiva erhöht das Risiko für eine Hypocarnitinämie.
- Ernährungsstatus: Personen mit einem eingeschränkten Ernährungsstatus weisen häufig ein Carnitin-Defizit auf.
- Ernährungsweise: Das Praktizieren einer ketogenen Diät im Rahmen der Epilepsie-Behandlung erhöht das Risiko für eine Hypocarnitinämie.
Die Ätiopathogenese des Valproinsäure-induzierten Carnitin-Defizits ist multifaktorieller Natur, und eine Valproinsäure-Behandlung muss nicht per se mit einer Hypocarnitinämie einhergehen. Es ist zu beachten, dass Carnitin-Plasmaspiegel im Normbereich nicht notwendigerweise eine ausreichende Versorgung der Gewebe reflektieren.
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Pathophysiologische Konsequenzen des Valproinsäure-assoziierten Carnitin-Defizits
Aufgrund der zentralen Stellung von Carnitin im intermediären Stoffwechsel wurden einige der unter Valproinsäure-Therapie zu beobachtenden unerwünschten Nebenwirkungen auf ein sekundäres Carnitin-Defizit zurückgeführt. Hierzu zählen:
- Gewichtszunahme
- Hyperammonämie
- Enzephalopathie
- Hepatotoxizität
Gewichtszunahme
Die Zunahme des Körpergewichts zählt zu den häufigsten Begleiteffekten einer Valproinsäure-Behandlung. Ein möglicher pathophysiologischer Zusammenhang besteht in der Beeinträchtigung der Beta-Oxidation bei Carnitin-Defizit und dem dadurch verminderten Abbau von Fettsäuren, was insgesamt zu einer vermehrten Synthese von Neutralfetten führen soll. Es wurde eine Abnahme des Abbaus von (freien) Fettsäuren unter Valproinsäure-Behandlung nachgewiesen. Allerdings korrelierte in einer Studie mit jungen Epilepsiepatienten die Gewichtszunahme nicht mit dem Carnitin-Plasma-Spiegel. In einer Interventionsstudie zeigte sich kein signifikanter Effekt einer Carnitin-Supplementierung auf das Körpergewicht bei Personen unter Valproinsäure-Behandlung. Wenngleich nicht auszuschließen ist, dass ein Carnitin-Defizit zur Gewichtssteigerung unter Valproinsäure-Therapie beiträgt, scheinen hierfür primär andere Mechanismen (Valproinsäure-induzierte Leptinresistenz, Hyperleptin- und Hyperinsulinämie) verantwortlich zu sein.
Hyperammonämie
Unter der Behandlung mit Valproinsäure entwickeln etwa 50% der behandelten Patienten eine meist transitorische Hyperammonämie (Ammoniakspiegel >96 µg/dl). Häufig handelt es sich um asymptomatische Formen, die ohne klinische Konsequenzen bleiben. Risikofaktoren für die Entwicklung einer zum Teil schwerwiegenden Hyperammonämie sind:
- Sehr junge Patienten (<2 Jahre)
- Polypharmakotherapie (Valproinsäure in Kombination mit Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin)
- Personen mit angeborenen Defekten des Harnstoffzyklus (Ornithin-Carbamoyltransferase-Defizit)
Ein pathophysiologischer Zusammenhang mit dem Carnitin-Stoffwechsel könnte auch hier in der Beeinträchtigung der Beta-Oxidation bei Carnitin-Defizit bestehen, wodurch Valproinsäure vermehrt über Omega-Oxidation abgebaut wird. Dieser alternative Abbauweg führt zur vermehrten Bildung von Ammoniak.
Mikronährstoffe und Epilepsie: Ein umfassender Überblick
Neben L-Carnitin spielen auch andere Mikronährstoffe eine wichtige Rolle bei Epilepsie.
Vitamin D3
Vitamin D3 hat neben zahlreichen anderen Funktionen auch eine wichtige Bedeutung im Hirnstoffwechsel. Es fungiert im Gehirn als Neurosteroid, das über Vitamin-D-Rezeptoren verschiedene Hirnfunktionen beeinflusst. Gerade in den letzten Jahren wurden sehr viele Studien publiziert, die sich mit dem Thema Vitamin D3 und Epilepsie beschäftigen. Bereits vor Beginn einer epileptischen Behandlung sind die Vitamin-D3-Spiegel bei den Patienten niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Durch die Einnahme von anfallssuppressiven Medikamenten (ASMs) können erhebliche Vitamin-D3-Defizite auftreten, wobei die Abnahme des 25-(OH)-D3-Spiegels mit der Zeitdauer der Medikation korreliert. Eine verminderte Knochendichte ist eine häufige Nebenwirkung der antiepileptischen Therapie, wobei die Verminderung des Vitamin-D3-Spiegels eine entscheidende Rolle spielt. Studien haben gezeigt, dass verminderte Konzentrationen von Vitamin D mit kognitiven Störungen bei Epilepsie-Patienten assoziiert waren und dass Kinder mit Epilepsie bei der Einnahme von Epilepsiemedikamenten niedrigere 25 (OH)D Spiegel als altersgemäß erwartet hatten.
Oxidativer Stress und Antioxidantien
Das Gehirn ist wegen seines hohen Sauerstoffbedarfs besonders anfällig für oxidativen Stress. Die Epilepsien sind durch eine neuronale Übererregbarkeit charakterisiert, was einen vermehrten Energieverbrauch der Nervenzellen bewirkt. Dies führt zu einem erhöhten oxidativen Stress als Folge der Erkrankung. Epilepsie kann aber auch das Resultat von oxidativem Stress sein. Bei Epilepsiepatienten bestehen also eine erhöhte Bildung von ROS und eine ausgeprägte antioxidative Imbalance. Die Antiepileptika der älteren Generation rufen oxidativen Stress hervor und beeinträchtigen im Vergleich zu den neueren Epilepsiemedikamenten die Lebensqualität von Epilepsiepatienten. Allerdings sprechen rund 30 Prozent der Patienten auf die neueren Antiepileptika nicht an, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die Medikamente zu einer verstärkten Bildung von Transportern führen, die dann die Ausschleusung der Medikamente beschleunigen. Dadurch wird natürlich die Wirksamkeit der antiepileptischen Therapie stark beeinträchtigt.
Forscher empfehlen die Bestimmung von reaktiven Sauerstoffmetaboliten, um die Sicherheit und Effektivität der Neuronen zu überprüfen. Studien haben gezeigt, dass Epilepsiepatienten im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen signifikant niedrigere Spiegel von Antioxidantien aufwiesen. Vitamin C ist ein neuroprotektiver Faktor, der Zellmembranen stabilisiert und die Lipidperoxidation vermindern kann. Vitamin E ist aufgrund seiner antioxidativen, antientzündlichen und neuroprotektiven Eigenschaften ein nützlicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Epilepsie.
B-Vitamine und Homocystein
ASMs können verschiedene Mängel im Bereich der B-Vitamine auslösen. Eine höhere Aufnahme von Vitamin B1 war mit einem niedrigeren Epilepsierisiko assoziiert. Im Vergleich zu der Normalbevölkerung zeigten Epilepsiepatienten unter anderem auch eine niedrigere Aufnahme von Vitamin B1 und B6. Über die Hälfte der mit ASMs behandelten Patienten zeigten Störungen in der Folsäureversorgung. Die Einnahme von ASMs vermag auch eine Hyperhomocysteinämie auszulösen, so dass sich bei Epilepsiepatienten auf jeden Fall die Kontrolle des Homocysteinspiegels empfiehlt. Homocystein ist ein Risikofaktor für Gefäßerkrankungen und besitzt bekanntlich ein beträchtliches neurotoxisches Potential. Viele Patienten mit Epilepsie haben auch einen Vitamin-B6-Mangel. Es gibt auch eine seltene Stoffwechselerkrankung, die durch epileptische Anfälle bei neugeborenen Kindern in Erscheinung tritt, die so genannte pyridoxiabhängige Epilepsie. Das häufig verwendete Epilepsie-Medikament Levetiracetam macht häufig neuropsychiatrische Symptome, die durch die Einnahme von Vitamin B6 gebessert werden können.
Magnesium, Zink und Selen
Ein schwerer Magnesiummangel kann Krampfanfälle auslösen. Zink ist für die Funktionsfähigkeit verschiedener Neurotransmittersysteme erforderlich. Sowohl niedrige wie auch hohe Zink-Konzentrationen im Gehirn können das Epilepsierisiko erhöhen. Zink hat dann einen antiepileptischen Effekt, wenn die Zink-Homöostase aufrechterhalten wird. Selen ist ein wichtiges antioxidatives Spurenelement und generell von großer Bedeutung für den antioxidativen Schutz des Gehirns.
Taurin
Taurin ist eine Aminosäure, die im ZNS als Neuromodulator an Glycin- und GABA-Rezeptoren fungiert. In mehreren älteren Studien wurde eine Begleittherapie bei Epilepsie erprobt.
Acetyl-L-Carnitin: Eine spezielle Form von L-Carnitin
Acetyl-L-Carnitin (ALCAR) ist eine modifizierte Form von L-Carnitin, die eine Acetylgruppe trägt. Diese Acetylgruppe ermöglicht es ALCAR, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und direkt im Gehirn zu wirken.
Wirkung von Acetyl-L-Carnitin
Im Gehirn unterstützt ALCAR die Mitochondrien bei der Energieproduktion und fördert die Produktion des Neurotransmitters Acetylcholin, was mit verbesserter Konzentration, Lernfähigkeit und mentaler Ausdauer in Verbindung gebracht wird. ALCAR kann also eine wertvolle Unterstützung für die mentale Energie sein und bei "Brain Fog" helfen.
Dosierung und Anwendung von Acetyl-L-Carnitin
Die empfohlene tägliche Verzehrmenge liegt meist zwischen 500 mg und 2.000 mg. Ein guter Startpunkt ist oft eine Kapsel mit 500 mg am Morgen, die Einnahme sollte am besten auf nüchternen Magen oder zwischen den Mahlzeiten erfolgen, um die Aufnahme zu optimieren.
Sicherheitshinweise für Acetyl-L-Carnitin
Personen mit Schilddrüsenerkrankungen, Nierenproblemen oder Epilepsie sollten vor der Einnahme von ALCAR unbedingt mit ihrem Arzt sprechen. Auch während Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten.