Leberzirrhose, hepatische Enzephalopathie und Ammoniak: Ein umfassender Überblick

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine potenziell reversible, metabolisch bedingte Funktionsstörung des Zentralnervensystems. Sie tritt im Rahmen von akuten oder chronischen Lebererkrankungen auf, insbesondere bei Leberzirrhose, und umfasst ein breites Spektrum neurologischer Symptome unterschiedlicher Ausprägung. Im Körper sind mehrere Prozesse an der Entstehung einer HE beteiligt, wobei die zugrundeliegende Lebererkrankung im Zentrum steht. Die kranke Leber kann insbesondere nicht mehr dafür sorgen, dass das für das Gehirn giftige Ammoniak ausreichend aus dem Körper ausgeschieden wird. Ammoniak entsteht durch Stoffwechselprozesse vor allem im Darm, im Muskel und in der Niere, z.B. bei der Verdauung von Nahrungsproteinen. Wenn die Leber nicht mehr ausreichend arbeitet, gelangt das für das Gehirn schädliche Ammoniak über die Blutbahn in das Gehirn, was zu einer zunehmenden Vergiftung und Störung der Hirnfunktion führt.

Klassifizierung der hepatischen Enzephalopathie

Die HE wird basierend auf ihrer Klinik oder ihrer Ätiologie eingeteilt. Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE), früher auch subklinisch oder latent genannt, bildet den Anfang dieses Spektrums. Sie ist definiert als HE ohne Symptome in der klinisch-neurologischen Untersuchung, jedoch mit Defiziten in kognitiven Teilbereichen, die nur durch neuropsychometrische Tests erfasst werden. Die hepatische Enzephalopathie wird nach den sogenannten West-Haven-Kriterien in vier Stadien plus Vorstadium der minimalen hepatischen Enzephalopathie eingeteilt. Die Einteilung basiert überwiegend auf dem mentalen Zustand des Patienten.

Pathogenese der minimalen hepatischen Enzephalopathie

Die Pathogenese der MHE ist komplex und multifaktoriell.

Ammoniak

Ammoniak spielt eine zentrale Rolle. Unter physiologischen Umständen wird Ammoniak primär durch Harnstoffsynthese in der Leber entgiftet. Bei Leberfunktionsstörungen oder portosystemischen Shunts ist diese Funktion kompromittiert. Dadurch gewinnt die extrahepatische Metabolisierung durch Gehirn und Muskulatur an Bedeutung. Eine Akkumulation von Ammoniak im Gehirn von Patienten mit MHE wurde mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) direkt gezeigt. Astrozyten sind die einzigen Zellen im Gehirn, die Ammoniak durch Glutaminbildung fixieren können. Der intrazelluläre Glutaminspiegel der Astrozyten steigt mit der Ammoniakkonzentration im Blut und bewirkt durch die osmotische Wirkung ein Anschwellen der Zellen. Dies führt in der Summe zu der Ausbildung eines geringgradigen Hirnödems, was mit einer Verschlechterung in psychometrischen Tests einhergeht. Der enge Zusammenhang zwischen Hirnödem und Leberfunktionsstörung zeigt sich auch dadurch, dass das Hirnödem und die kognitiven Beeinträchtigungen durch eine Lebertransplantation reversibel sind. Gelangt Ammoniak über das Blut ins Gehirn, lässt es dort bestimmte Hirnzellen anschwellen. Dieses Hirnödem macht sich durch eine verminderte Denkleistung und motorische Störungen bemerkbar. Es treten Erinnerungslücken auf, vermehrte Stimmungsschwankungen, Verwirrtheit, eine unkoordinierte Feinmotorik oder eine verwaschene Sprache. In schweren Verläufen kann es zum Leberkoma und letztendlich zum Tod führen.

Weitere Faktoren

Ein Ungleichgewicht der Darmflora mit fäkaler Überwucherung durch Urease bildende Bakterien wurde bei Patienten mit MHE beobachtet, und eine therapeutische Intervention führte sowohl zu einer Verbesserung des Ungleichgewichts als auch der psychometrischen Testergebnisse. Des Weiteren wurden bilaterale Mangan-Ablagerungen im Globus pallidum bei Patienten mit HE gefunden. Sowohl Mangan als auch Ammoniak sollen die Expression von Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren Typ im Gehirn erhöhen. Diese Rezeptoren regulieren die Produktion von Neurosteroiden, und ihre Dichte im Gehirn ist bei Patienten mit MHE erhöht. Durch die verstärkte Synthese von Neurosteroiden, die als positive Regulatoren von GABA-A-Rezeptoren wirken, wird der GABA-erge Tonus im Gehirn verstärkt.

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Symptome der hepatischen Enzephalopathie

Die Symptome der HE sind je nach Krankheitsstadium unterschiedlich ausgeprägt und reichen von vergleichsweise milden Symptomen wie Schlaf- und Konzentrationsstörungen über Persönlichkeitsveränderungen und Bewusstseinsstörungen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberkoma.

Symptome der minimalen hepatischen Enzephalopathie

Bereits das Anfangsstadium einer hepatischen Enzephalopathie (minimale hepatische Enzephalopathie) mit seinen vergleichsweise harmlosen Symptomen ist sehr ernst zu nehmen. Bereits bei einer minimalen hepatischen Enzephalopathie sind die Aufmerksamkeit, Reaktions- und Konzentrationsfähigkeit vermindert, was somit auch zu einer eingeschränkten Fahrtauglichkeit führen kann. Erste Beeinträchtigungen können auftreten bei:

• Aufmerksamkeit
• Konzentration
• visueller räumlicher Wahrnehmung
• Reaktionsgeschwindigkeit
• Kurzzeitgedächtnis
• Feinmotorik
• Schlafstörungen und Müdigkeit
• Antriebsstörungen
• Stimmungsschwankungen
• Konzentrationsschwäche
• verminderte Reaktionsgeschwindigkeit
• abnehmende geistige Flexibilität
• Störungen der Feinmotorik

Weitere Symptome

• Orientierungs- und Gedächtnisstörungen
• Verlangsamung
• erste Halluzinationen und Wahnvorstellungen
• undeutliche Sprache
• Störungen der Bewegungskoordination

Wiederholte Episoden einer hepatischen Enzephalopathie können zu anhaltenden und zunehmenden Defiziten in Bereichen des Arbeitsgedächtnisses und des Lernens führen.

Prävalenz und klinische Relevanz der minimalen hepatischen Enzephalopathie

Die MHE hat eine hohe Prävalenz unter Patienten mit Leberzirrhose (22-74 %) und tritt darüber hinaus auch bei Lebererkrankungen ohne Zirrhose wie Pfortaderthrombosen oder portosystemischen Shunts auf. Die tatsächliche Zahl der Patienten mit MHE ist jedoch unbekannt, weil erstens die verwendeten Diagnosekriterien weltweit nicht komplett einheitlich sind und zweitens die MHE wegen fehlender offensichtlicher Symptome oft nicht diagnostiziert wird. Zahlreiche Studien zeigen jedoch, dass trotz der geringen neurologischen Symptomatik die Lebensqualität und die Arbeitsfähigkeit von betroffenen Patienten deutlich beeinträchtigt werden. Zudem hatten Patienten mit Leberzirrhose und MHE in zwei retrospektiven Studien signifikant mehr Autounfälle als solche ohne MHE. Ursächlich dafür sind häufigere Fahrfehler (Geschwindigkeitsüberschreitungen, falsches Abbiegen), eine höhere Tendenz zur Ermüdung am Steuer und eine subjektive Überschätzung der eigenen Fahrtüchtigkeit durch Patienten mit MHE. Weitere Veröffentlichungen zeigen, dass die Betroffenen häufiger stürzen und öfter eine episodische HE entwickeln. Einige Studien sehen die MHE sogar als unabhängigen Prädiktor für das Überleben von Patienten mit Leberzirrhose. Gleichzeitig verdeutlichen aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs), dass eine Therapie der MHE zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und der Fahrtüchtigkeit führt.

Diagnostik der minimalen hepatischen Enzephalopathie

Eine Umfrage der „American Society for the Study of Liver Diseases“ ergab, dass die Mehrheit der Ärzte die MHE als klinisch relevantes Problem betrachtet, während nur die Hälfte der Befragten tatsächlich eine entsprechende Diagnostik durchführt. Die häufig verwendeten West Haven-Kriterien zur klinischen Stratifizierung der HE setzen eine manifeste neurologische Symptomatik voraus und eignen sich daher nur eingeschränkt für die MHE. Zwar besteht ein internationaler Konsens, dass psychometrische Tests den Goldstandard in der Diagnostik der MHE darstellen. Allerdings gibt es keine Einigkeit darüber, welche Kombination von Einzeltests durchgeführt werden soll und ab welchem Grenzwert die MHE zuverlässig diagnostiziert wird. Dieses zentrale Problem spiegelt sich auch in den teils stark schwankenden Angaben über die Prävalenz der Erkrankung wider, die je nach Auswahl der Einzeltests und des definierten Grenzwerts zwischen 22-74 % liegen soll.

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Vorgehen zur Diagnose

Zunächst sollten offensichtliche neurologische Symptome und kognitive Beeinträchtigungen ausgeschlossen werden. Hierfür hat sich neben der neurologischen Untersuchung vor allem der Mini-Mental-Status-Test (MMST) bewährt. Der MMST ist ein verbreiteter Screening-Test zur Diagnostik von Demenz und untersucht die wichtigsten kognitiven Grundeigenschaften. Sind sowohl die klinische Untersuchung als auch der MMST unauffällig, so sollte als nächstes eine Quantifizierung latenter kognitiver Defizite durch psychometrische Tests erfolgen. Ergänzend existieren neurophysiologische Tests und bildgebende Verfahren, die vor allem im Rahmen von wissenschaftlichen Untersuchungen Anwendung finden.

Ammoniakspiegel

Der venöse Ammoniakspiegel korreliert bei episodischer HE mit der Schwere der neurologischen Beeinträchtigung und kann zur Differenzialdiagnostik angewandt werden. Für die Diagnostik der MHE spielt der Ammoniakspiegel eine untergeordnete Rolle, weil keine Korrelation zu dem Grad der neurologischen Dysfunktion besteht. Daneben setzt die korrekte Bestimmung des Ammoniakspiegels eine Blutentnahme an nicht gestauten Venen sowie eine Laboranalyse innerhalb von 20 Minuten voraus, was im klinischen Alltag, insbesondere in der Praxis, selten möglich ist. Außerdem wird der Ammoniakspiegel auch von Faktoren wie Nierenfunktion, Nikotinkonsum oder Muskelmasse beeinflusst. Bei klinisch stabilen Zirrhosepatienten ist der Ammoniakwert im Blut offenbar ein wertvoller Prädiktor für Komplikationen. Ein Team vom Londoner King's College hat herausgefunden, ab welchen Werten es kritisch wird.

Psychometrische Tests

Der psychometrische HE-Score (PHES) besteht aus einer Reihe von psychometrischen Einzeltests und wurde spezifisch für die Diagnose der MHE konzipiert. Er umfasst den Zahlenverbindungstest A und B („number connection test“, NCT), den Liniennachfahr-Test und den Zahlensymbol-Test und dauert insgesamt 20-25 Minuten. Die Mehrheit der Studien zur MHE verwendet den PHES oder eine ausgewählte Kombination der Einzeltests. Wesentlicher Vorteil des Tests ist, dass es für einige Länder einschließlich Deutschland Vergleichsdaten aus der Normalbevölkerung gibt. Nachteile des Tests sind das Auftreten von Lerneffekten, was die Wiederholbarkeit einschränkt, sowie der starke Fokus auf feinmotorische Fähigkeiten. Darüber hinaus gibt es Differenzen darüber, wo die Grenze zwischen noch normalem und pathologischem Zustand zu ziehen ist.

Neurophysiologische Testverfahren

Um die Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit zu erhöhen, wurden verschiedene neurophysiologische Tests entwickelt. Die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz basiert auf der Annahme, dass die Gliazellen der Retina den gleichen Funktionsstörungen unterliegen wie die Astrozyten im Gehirn. Dem Patienten wird ein Lichtimpuls mit einer initialen Frequenz von 60 Hz präsentiert, den er als Dauerlicht wahrnimmt. Anschließend wird die Frequenz schrittweise um 0,1 Hz verringert, bis der Patient das Licht erstmalig als Flimmerlicht erkennt. Diese Frequenz ist die kritische Flimmerfrequenz. Sie korreliert positiv mit psychometrischen Testergebnissen und wird nicht durch Geschlecht und Bildung, jedoch möglicherweise durch das Alter beeinflusst. Ein weiteres neurophysiologisches Verfahren ist das Elektroenzephalogramm (EEG). So sollen Veränderungen im Spektral-EEG und in der Ableitung visuell evozierter Spätpotenziale (P300-Welle) eine höhere Sensitivität besitzen als psychometrische Tests und prognostisch relevant sein für die Progression zur episodischen HE. Obwohl neurophysiologische Verfahren wesentliche Vorteile aufweisen, wird ihr Einsatz durch den hohen Aufwand in der Beschaffung der technischen Ausstattung oder in der Analyse der Ergebnisse limitiert. Deshalb sind sie bisher primär im Rahmen von wissenschaftlichen Studien bedeutsam.

Bildgebende Verfahren

Verschiedene Magnetresonanzverfahren zeigen pathologische Veränderungen bei Patienten mit MHE. Im T1-gewichteten MRT findet sich ein hyperintenses Signal in den Basalganglien (Globus pallidum und Substantia nigra), welches auf Manganablagerungen zurückgeführt wird. Zwar besteht keine quantitative Korrelation zum Grad der HE, jedoch verschwinden die Signale nach einer Lebertransplantation. Mittels Magnetresonanzspektroskopie lassen sich außerdem Veränderungen im Verhältnis von Myoinositol zu Kreatin bei Patienten mit MHE beobachten. Es wird angenommen, dass das osmotisch wirksame Myoinositol aus der Zelle ausgeschieden wird, um das durch Glutamin verursachte Anschwellen zu kompensieren. In der Magnetisation-Transfer-Messung lassen sich geringgradige Hirnödeme bei Patienten mit MHE nachweisen. Weiterhin können mittels Single-Photon-Emissionstomographie (SPECT)- und PET-Änderungen des Blutflusses festgestellt werden, die mit psychometrischen Testergebnissen korrelieren.

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Therapie der hepatischen Enzephalopathie

Die Symptome der hepatischen Enzephalopathie bilden sich jedoch in der Regel wieder zurück, sobald durch eine Therapie dafür gesorgt wird, dass kein giftiges Ammoniak mehr ins Gehirn gelangen kann.

Im Gegensatz zur episodischen HE gibt es für die Behandlung der MHE bisher nur wenige RCTs mit kleinen Fallzahlen. Dabei ist die Wirkung von Lactulose und Rifaximin am besten untersucht. Der positive Effekt einer Therapie auf die kognitiven Fähigkeiten, Lebensqualität und Fahrtüchtigkeit konnte bisher in RCTs gezeigt werden, während der Einfluss auf die Arbeitsfähigkeit oder das Sturzrisiko offen bleiben. Die Dauer der Therapie und die Wahl der Medikamente sind ebenfalls nicht ausreichend geklärt. Die meisten Therapieansätze leiten sich aus Erfahrungen mit der episodischen HE ab. Da eine Verschlechterung der kognitiven Funktion bei Patienten mit Leberzirrhose vorwiegend durch präzipitierende Faktoren hervorgerufen wird, ist auch bei der MHE eine konsequente Vermeidung dieser Faktoren vorrangig.

Nicht-resorbierbare Disaccharide

Die Studienlage für die nicht-resorbierbaren Disaccharide Lactulose und Lactilol ist insgesamt am umfassendsten, weil beide Substanzen bereits lange klinische Anwendung finden. Folglich gilt Lactulose als Erstlinientherapie für die HE. Neben der laxativen Wirkung reduzieren nicht-resorbierbare Disaccharide die Synthese und Aufnahme von Ammoniak, indem sie den pH-Wert im Kolon senken und auch die Glutaminaufnahme aus dem Darm reduzieren. Es wurde in mehreren Studien gezeigt, dass eine Therapie mit Lactulose das Abschneiden in psychometrischen Tests von Patienten mit MHE signifikant verbessert, was mit einer Steigerung der Lebensqualität einhergeht. Auch ist Lactulose in der Prävention einer episodischen HE der Placebo-Behandlung überlegen (Wiederauftreten bei 19,6 % der Patienten in der Lactulose-Gruppe versus 46,8 % in der Placebo-Gruppe, P = 0,001; Follow-up-Dauer 14 Monate). Die übliche orale Dosis beträgt 15-30 mL zweimal täglich, um mehrmaligen weichen Stuhlgang pro Tag zu erzielen. Eine Therapie sollte dabei mindestens 3-6 Monate dauern. Die Nebenwirkungen der Therapie bestehen aus Geschmacksveränderungen und Blähungen. Bei Überdosierungen können durch Diarrhöen schwere Dehydratationen und Hyponatriämien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE führen. Lactulose, ein künstlicher Zucker, regt die Verdauung an und verhindert durch regelmäßiges Ausscheiden die Aufnahme von Ammoniak in den Körper.

Antibiotika

Eine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion im Darm reduzieren. Neomycin wurde als erstes Antibiotikum bei der Therapie der HE verwendet und soll dabei genauso wirksam sein wie Lactulose. Trotz ihrer geringen Resorption hat die Anwendung von Makroliden wegen ihrer ausgeprägten Oto- und Nephrotoxizität in den letzten Jahren abgenommen, zumal diese Nebenwirkungen besonders für Patienten mit verminderter Leberfunktion gravierend sind. Eine zunehmend häufiger eingesetzte Alternative stellt Rifaximin dar. Rifaximin ist ein orales Antibiotikum, das nur minimal im Darm resorbiert wird und deswegen ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil besitzt. Obwohl es seit 1987 insbesondere zur Behandlung von Enteritiden eingesetzt wird, wurde bisher keine klinisch signifikante Resistenzbildung beobachtet. Rifaximin ist seit 2010 in den USA zur Therapie der HE zugelassen. Das Antibiotikum Rifaximin wirkt im Darm und verringert dort die ammoniakbildenden Bakterien.

Ernährung

Eine verringerte Proteinaufnahme wird heute meist nicht mehr empfohlen, da dies den Ernährungszustand negativ beeinflussen kann. Eine übermäßige Proteinzufuhr sollte dennoch vermieden werden. Die Nahrungsaufnahme sollte in häufigeren kleinen Mahlzeiten mit einem abendlichen zusätzlichen Imbiss vor dem Schlafengehen erfolgen. Vermeiden Sie längere Nüchternphasen über 4-6 Stunden. Bei einem Vitaminmangel wird die Einnahme von Vitaminpräparaten (insbesondere B-Vitamine) empfohlen. Grundsätzlich ist es natürlich wichtig, leberschädigende Medikamente und Substanzen (z. B. Alkohol) nicht einzunehmen.

In den meisten westlichen Ländern ist die Ernährung reich an einfachen Kohlenhydraten und rotem Fleisch, jedoch arm an Ballaststoffen, was die Ammoniagenese fördern kann. In diesem Fall würde sich eine vegetarische oder vegane Ernährung als gesundheitsfördernd erweisen. Eine Umstellung der gesamten Ernährung ist jedoch oft schwer zu erreichen und aufrechtzuerhalten und erfordert umfassende Verhaltensänderungen. Daher haben sich Forscher die Frage gestellt, wie sich eine gelegentliche Ernährungsänderung bzw. die Art der Eiweißquelle auf die Entstehung von Ammoniak auswirkt.

Eine Studie mit 30 Männern mit Leberzirrhose zeigte, dass der Ersatz einer einzigen fleischhaltigen Mahlzeit durch eine vegane oder vegetarische Alternative mit einer Verringerung des postprandialen Ammoniakspiegels einhergeht. Sie verbesserte außerdem die Konzentrationen von Serummetaboliten, die mit der Ammoniagenese und HE in Verbindung gebracht werden.

Weitere Maßnahmen

Entsteht die Erkrankung auf dem Boden einer Leberzirrhose mit chronischem Leberversagen, sind eventuell weitere Behandlungen notwendig. In einigen Fällen ist die einzig verbleibende ursächliche Therapie eine Lebertransplantation.

Das Lebertherapeutikum Hepa-Merz® mit dem Wirkstoff L-Ornithin-L-Aspartat sorgt für eine Steigerung der Ammoniakentgiftung in der Leber zur Therapie einer akuten oder latenten hepatischen Enzephalopathie. Dabei wird Ammoniak unabhängig vom Entstehungsort erfasst, in Harnstoff umgewandelt und über die Niere ausgeschieden. L-Ornithin-L-Aspartat regt den Abbau von schädlichem Ammoniak in unschädlichen Harnstoff an, der vermehrt über den Urin ausgeschieden wird.

Präzipitierende Faktoren für die Entwicklung einer MHE und episodischen HE

• Gastrointestinale Blutungen (Magen-Darm-Blutungen)
• Übermäßiger Eiweißkonsum
• Verstopfung
• Einnahme von Beruhigungsmitteln
• Elektrolytstörungen
• Austrocknung
• Bakterielle Infektionen
• Spontan gebildete oder künstlich angelegte Gefäßverbindungen, die an der Leber vorbei führen (sogenannte Shunts)
• Bestimmte Medikamente, z. B. harntreibende Mittel (Diuretika), Protonenpumpenhemmer und Beruhigungsmittel wie Benzodiazepine

Prognose

Eine hepatische Enzephalopathie ist meist die Folge einer schweren Lebererkrankung und tritt häufig in deren Endstadium auf. Im Zuge eine Lebererkrankung werden gesunde Zellen zunehmend zerstört und durch narbiges Bindegewebe ersetzt. Durch die Leberzirrhose wird die Stoffwechselleistung der Leber stark reduziert und auch der Abbau von Giftstoffen kann nicht mehr wie gewohnt ablaufen.

Über 80% der Patienten mit Leberzirrhose entwickeln eine hepatische Enzephalopathie (HE). Sie ist mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden: knapp die Hälfte der Betroffenen verstirbt einen Monat nach der Diagnose, wenn keine Behandlung stattfindet. Damit ist sie eine der folgenschwersten Komplikationen der Leberzirrhose.

Mit fortschreitendem Zirrhosegrad steigt der AMM-ULN, er lag bei 0,9, 1,5 bzw. 1,6 in den CP-Gruppen A, B bzw. C und bei 1,0, 1,4 bzw. 1,6 in den MELD-Gruppen ≤ 9, 9-12 bzw. ≥ 12.

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