Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen kann. Um Behandlern den aktuellen Stand der Forschung zugänglich zu machen, hat die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit anderen Fachgesellschaften eine neue S2k-Leitlinie zum Restless-Legs-Syndrom (RLS) herausgegeben. Diese Leitlinie bietet eine umfassende Übersicht über die Diagnostik und Therapie des RLS und berücksichtigt aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse.
Einleitung zum Restless-Legs-Syndrom
Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Schätzungsweise leiden fünf bis zehn Prozent der Bevölkerung darunter, wobei die Erkrankungshäufigkeit mit dem Alter steigt. Allerdings benötigen nur ein bis zwei Prozent der Betroffenen eine Therapie. Die Erkrankung ist durch einen starken Bewegungsdrang der Beine gekennzeichnet, der oft von Missempfindungen oder Schmerzen begleitet wird. Diese Beschwerden treten vor allem in Ruhephasen auf, insbesondere abends und nachts, und bessern sich durch Bewegung.
„Das RLS ist zwar keine lebensbedrohliche Krankheit, mindert aber die Lebensqualität enorm. Der Leidensdruck ist hoch und es ist wichtig, den Stand der Forschung allen Behandlern verfügbar zu machen, damit alle Betroffenen eine bestmögliche Diagnostik und Therapie erhalten“, erklärt Prof. Dr. Claudia Trenkwalder, Kassel, eine der beiden federführenden Autorinnen der neuen S2k-Leitlinie „Restless Legs Syndrom“.
Symptome und Auswirkungen des RLS
Die Betroffenen des Restless-Legs-Syndroms (RLS) leiden unter Missempfindungen und Schmerzen in den Beinen, die während der Ruhezeit auftreten. Oftmals verspüren sie einen Bewegungsdrang, da die Beschwerden bei Bewegung, wie zum Beispiel beim Laufen, nachlassen. Bei etwa 85 Prozent der Patientinnen und Patienten kommt es auch zu periodischen Beinbewegungen im Schlaf.
Die Symptome des RLS können zu erheblichen Schlafstörungen führen, was wiederum Tagesmüdigkeit und eine verminderte Leistungsfähigkeit zur Folge hat. Darüber hinaus besteht bei RLS-Patienten ein erhöhtes Risiko für Angsterkrankungen und Depressionen. Die Missempfindungen können insbesondere beim Einschlafen hinderlich sein und so zu einem Schlafmangel mit starker Tagesmüdigkeit führen.
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Die Missempfindungen werden unter anderem als unangenehmer Schmerz, Druck, Kribbeln, inneres Jucken und Kälteempfinden beschrieben. Die Beine fühlen sich schwer oder kraftlos an. Die Symptome treten in Ruhe auf und verschwinden bei Bewegung rasch, aber nur vorübergehend. Sie können nicht nur an den Beinen, sondern selten auch an den Armen und sogar an Rumpf und Kopf auftreten. Der Drang, die Beine zu bewegen, kann willentlich unterdrückt werden, aber letztlich müssen die Beine bewegt werden.
Ursachen und Risikofaktoren
Die Ursache des RLS ist bisher unbekannt. Es wird ein Zusammenhang mit einem gestörten Eisenstoffwechsel in bestimmten Regionen des Gehirns vermutet. Hier kommt es wahrscheinlich zu einer Störung des Stoffwechsels des Botenstoffs Dopamin, was dann die Symptome hervorruft. Der genaue Mechanismus ist bisher nicht bekannt. Manchmal tritt das RLS gemeinsam mit einer Blutarmut durch Eisenmangel (Eisenmangelanämie) oder bei Betroffenen mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es kann auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie zum Beispiel Schilddrüsenerkrankungen und in der Schwangerschaft auftreten. Manchmal tritt das RLS gemeinsam mit einer Nervenschädigung an den Beinen (Polyneuropathie) auf. Das kann die Symptome verstärken. Bestimmte Medikamente können ein RLS begünstigen. Die Symptome des RLS werden durch Erschöpfung verstärkt. Außerdem besteht eine Tendenz zur Verschlechterung bei warmem Wetter im Sommer. Alkoholkonsum vor dem Schlaf kann die Symptome verstärken. Ein RLS tritt oft bei mehreren Mitgliedern einer Familie auf. Wahrscheinlich gibt es eine genetische Veranlagung, die für unruhige Beine empfindlich macht. Im strengen Sinne handelt es sich aber nicht um eine genetische Erkrankung. Bei den meisten Menschen verändert sich das RLS über viele Jahrzehnte kaum. Manchmal wird es jedoch schlechter, wenn andere Erkrankungen den Körper belasten.
Die jetzt in der fünften Version von mehreren Fachgesellschaften gemeinsam publizierte S2k-Leitlinie „Restless Legs Syndrom“ (RLS) dokumentiert ein neues Verständnis des RLS als ein Krankheitsbild, das aus genetischen und Umweltfaktoren entsteht und durch Komorbiditäten beeinflusst wird. Dies macht die bisherige Unterscheidung in ein idiopathisches und ein sekundäres RLS in Folge einer zugrundeliegenden Erkrankung wie z. B. Diabetes mellitus, Rheuma oder Parkinson obsolet. Dennoch sollten natürlich Komorbiditäten konsequent behandelt und mögliche krankheitsfördernde Faktoren, wie z. B.
Sekundäre (= symptomatische) Formen des RLS finden sich zum Beispiel:
- bei Urämie
- bei Eisenmangelanämie und bei niedrigen Ferritinwerten auch ohne Eisenmangelanämie
- in der Schwangerschaft
- bei neurologischen Erkrankungen (Polyneuropathien, Myelopathien, multipler Sklerose, M. Parkinson und spinocerebellären Ataxien)
- pharmakogen induziert (bei dopaminantagonistisch wirkenden Substanzen wie den klassischen Neuroleptika, aber auch Metoclopramid, den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und gelegentlich auch bei sog. „atypischen“ Neuroleptika)
Genetische Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle. Im Jahr 2007 konnten Ergebnisse einer genomweiten Assoziationsstudie zeigen, dass genetische Risikovarianten in drei genomischen Regionen existieren, in denen die Gene MEIS1, BTBD9 und LBXCOR1/MAP2K5 annotiert sind. Träger eines Risikoallels haben ein 50% erhöhtes Risiko, an RLS zu erkranken.
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Diagnostik des Restless-Legs-Syndroms
Die Diagnose des RLS erfolgt in erster Linie anhand der klinischen Symptome. Die International Restless Legs Syndrome Study Group hat im Jahr 2003 vier essentielle Diagnosekriterien formuliert. Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS, bei dem keine auslösende Grunderkrankung diagnostiziert werden kann, in der Regel unauffällig, ebenso wie der psychopathologische. In der klinischen Praxis berichten Patienten jedoch oft über verminderte Leistungsfähigkeit, Erschöpfung und niedergedrückte Stimmung. So sind bei Patienten mit idiopathischem RLS häufiger Depressionen und Angststörungen zu beobachten.
Folgende Zusatzuntersuchungen werden empfohlen:
- Elektromyographie und Elektroneurographie (zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien)
- Laboruntersuchungen. Um sekundäre RLS-Formen ausschließen zu können, sollte der Ferritinwert zur Bestimmung der Eisenspeicher kontrolliert werden. (Eisen-Substitution auch bei niedrig normalen Ferritin-Werten [<50 µg/l] empfehlenswert). Überprüft werden sollten ebenfalls die Nierenretentionswerte (bei Urämie erhöht).
- Polysomnographie. Bei Patienten mit „atypischem“ RLS oder anhaltenden Schlafstörungen, Tagesmüdigkeit als Leitsymptom, Verdacht auf zusätzliche schlafbezogene Atmungsstörungen oder bei jungen Patienten mit schwerem RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder Opiaten kann die Durchführung einer Polysomnographie erforderlich sein (siehe Konsensus der Arbeitsgruppe „Motorik und Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin).
- Aktigraphie zur Messung der periodischen Beinbewegungen oder Immobilisationstests können eine weniger aufwendige Alternative zur Durchführung einer Polysomnographie sein.
- L-Dopa-Test. Eine einmalige Gabe von 100 mg Levodopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht, danach das Ansprechen anhand von Schweregradskalen bestimmt. Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90% die vermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstützt werden (Sensitivität 88%, Spezifität 100% bei einer Verbesserung um > 50% auf der Schweregradskala, Details bei [7]).
Differenzialdiagnostisch müssen andere Erkrankungen abgeklärt werden, wobei die häufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS die Polyneuropathie (PNP) ist. Die Schwere der Ausprägung des RLS lässt sich diagnostisch durch die von der Internationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierte Schweregradskala (IRLS) beschreiben.
Therapie des Restless-Legs-Syndroms
Die Therapie des RLS ist komplex und sollte individuell auf die Bedürfnisse des Patienten abgestimmt werden. Die Leitlinie rät zu einem langsamen, symptomorientierten Vorgehen, ausgehend von der Schwere der Beeinträchtigung im Hinblick auf die Schlaf- und Lebensqualität.
Nicht-medikamentöse Therapieansätze
Dr. Anna Heidbreder, Innsbruck, Koordinatorin der Leitlinie, betont: „Bei den Betroffenen sollte regelmäßig der Eisenstoffwechsel kontrolliert und frühzeitig eine Eisentherapie initiiert werden, außerdem können die Betroffenen ruhig ermuntert werden, auch nicht medikamentöse Therapieoptionen auszuprobieren, die auch zusätzlich zu einer medikamentösen Therapie eingesetzt werden können“.
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Vor diesem Hintergrund gewinnen nicht medikamentöse Therapieansätze noch mehr an Bedeutung. Die Bewegungs- und Physiotherapie haben hier einen besonderen Stellenwert. So haben sich regelmäßiges leichtes Aerobic und Krafttraining der unteren Extremitäten - bei Erwachsenen - als symptomlindernd erwiesen.
Wichtig ist eine ausgewogene Ernährung mit genügend Eisen, ausreichender Schlaf und regelmäßige körperliche Aktivität. Die Massage der Beine, warmes oder kaltes Abduschen der Beine oder ein heißes Bad können die Beschwerden manchmal lindern.
Medikamentöse Therapie
Die dopaminerge Therapie ist die Behandlung erster Wahl bei RLS, wobei in Abhängigkeit von der Schwere der Symptomatik, der zeitlichen Verteilung der Beschwerden und bereits bestehender Nebenwirkungen (z.B. Augmentation, siehe letzter Absatz) bei Vorbehandlungen zwischen einer Therapie mit Levodopa und Dopaminagonisten (DA) abzuwägen ist.
Zunächst wird bei leichtem RLS und niedrigen Eisenspiegeln (Ferritin ≤ 75 µg/l) zu einer Eisensubstitution mit 325 mg Eisensulfat zweimal täglich und jeweils 100 mg Vitamin C geraten. Ist der Ferritinspiegel nicht erniedrigt oder die Eisensubstitution alleine nicht erfolgreich, sollten folgende Dopaminagonisten als Therapie der ersten Wahl eingesetzt werden: Rotigotin, Ropinirol oder Pramipexol, und zwar in der möglichst niedrigsten Dosierung, da sich sonst die Beschwerden noch verstärken können (sog. Augmentation). Alternativ kann auch ein Gabapentinoid zur Anwendung kommen.
„Levodopa soll nicht mehr zur kontinuierlichen Behandlung eingesetzt werden, sondern nur intermittierend und/oder zu diagnostischen Zwecken mit einer maximalen Dosis von 100 mg. Bei einer Augmentation oder Therapieversagen bei mittel- bis schwergradigem RLS unter o. g. Medikation können als Medikamente zweiter Wahl Opioide wie Oxycodon/Naloxon retard oder andere retardierte Opioide im ‚off-label use‘ eingesetzt werden“, fassen die beiden Expertinnen die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie weiter zusammen.
In Deutschland sind Levodopa in Kombination mit Benserazid (Restex® und Restex® retard) in der Standard- und Retardform sowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Ropinirol (Adartrel®) und Pramipexol (Sifrol®) für die Indikation RLS zugelassen. Für die Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin und Pergolid liegen bereits umfangreiche Studien zur positiven Wirksamkeit bei RLS vor, eine Zulassung wurde aber von den entsprechenden Herstellerfirmen nicht beantragt, deshalb sind diese Medikamente weiter als „off label“ zu bezeichnen. Für das Rotigotin-Pflaster wurde die Zulassung bei der EMEA eingereicht und in einem ersten Schritt (positive opinion) positiv beschieden. Für das Lisurid-Pflaster liegen erste positive Therapiestudien in Abstractform vor.
Opiate gelten als Therapie der zweiten Wahl bei RLS. Kontrollierte Erfahrungen liegen bisher nur mit Oxycodon vor. Obwohl Opiate in der Praxis bei RLS häufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie der Augmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen, sind nur wenige Daten verfügbar. Alternativ können Carbamazepin oder Gabapentin verabreicht werden. Aus theoretischen Überlegungen und klinischer Erfahrung könnten Opiate oder Antiepileptika besonders geeignet sein bei schmerzhaften sekundären RLS-Formen, zum Beispiel bei Polyneuropathie. Kurz- bis mittellang wirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten können in Einzelfällen in Kombinationstherapie kurzzeitig indiziert sein. Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht.
Dosierungen von Dopaminagonisten mit Indikation RLS
Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol®) beträgt ein halbe Tablette Sifrol® 0,18 mg einmal täglich. Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf 1 Tablette 0,18 mg und weiter alle 4 Tage bis zu einer maximalen Tagesdosis von 3 Tabletten 0,18 mg erhöht werden. Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel®) beträgt 0,25 mg. Die Dosis wird laut Empfehlung aus den Studien am Tag 3 auf 0,5 mg, ab der 2. Woche auf 1 mg, ab der 3. Woche auf 1,5 mg und ab der 4. Woche auf 2 mg gesteigert. Um eine optimale Wirkung zu erreichen, kann eine weitere Dosiserhöhung (z.B. ab Woche 5: 2,5 mg, ab Woche 6: 3 mg, ab Woche 7: 4 mg) notwendig werden. Dosierungen über 4 mg wurden in den Zulassungsstudien für RLS nicht untersucht.
Bei Patienten mit ausschließlich nächtlichen Symptomen werden die Dopaminagonisten oder Opiate in den Abendstunden gegeben. Bei der Gabe von Levodopa sollte das kurzwirksame unretardierte Präparat mit einem Retardpräparat kombiniert werden. Bei Beschwerden in den frühen Abendstunden oder auch tagsüber ist meistens eine individuelle Titration und Dosisanpassung notwendig, um eine optimale Beschwerdelinderung zu erreichen.
Nebenwirkungen und Augmentation
Bei sämtlichen Dopaminagonisten können - insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung - Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Benommenheit oder orthostatische Dysregulation auftreten. Ergot-Agonisten, wie Pergolid oder Cabergolin stellen derzeit nicht mehr die Medikamente erster Wahl dar, da sie unter anderem zu Herzklappenfibrosen führen können. Bei Gabe wird eine Kontrolle des Herzechobefunds alle 6 Monate empfohlen.
Unter dopaminerger Therapie kann es zu einer Komplikation, der sogenannten Augmentation kommen: Die Symptome beginnen früher (im 24-Stunden-Verlauf), die Beschwerden setzen schneller ein, sobald sich die Patienten in Ruhe befinden, und/oder sie nehmen an Intensität zu oder dehnen sich unter stabiler Therapie auf andere Körperbereiche aus. Dazu konnte in einer ersten kontrollierten Studie (CALDIR) über eine Behandlungsdauer von 30 Wochen ein höherer Prozentsatz von Augmentation unter Levodopa /Benserazid im Vergleich zu Cabergolin nachgewiesen werden.
Bei schwerer Augmentation ist eine Umstellung der Therapie erforderlich. Bei Augmentation unter Levodopa sollte man auf Dopaminagonisten, eventuell auch in niedrigeren Dosierungen mit aufgeteilter Gabe (dose splitting), oder auf Opiate, bei Augmentation unter Dopaminagonisten auf Opiate umstellen. Studien hierzu sind noch nicht verfügbar.
Therapie bei Kindern und Jugendlichen
Noch schwieriger ist die Therapie des RLS bei Kindern und Jugendlichen, denn dort ist bis auf die Eisengabe keines der oben genannten Medikamente zugelassen.
Fazit
Die neue S2k-Leitlinie zum Restless-Legs-Syndrom bietet eine wertvolle Grundlage für die Diagnostik und Therapie dieser häufigen neurologischen Erkrankung. Sie betont die Bedeutung einer individualisierten Behandlung, die sowohl nicht-medikamentöse als auch medikamentöse Therapieansätze berücksichtigt. Durch die konsequente Umsetzung der Leitlinienempfehlungen kann die Lebensqualität von RLS-Patienten deutlich verbessert werden.
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. sieht sich als wissenschaftliche Fachgesellschaft in der gesellschaftlichen Verantwortung, mit ihren fast 11.000 Mitgliedern die neurologische Krankenversorgung in Deutschland zu sichern und zu verbessern. Dafür fördert die DGN Wissenschaft und Forschung sowie Lehre, Fort- und Weiterbildung in der Neurologie. Sie beteiligt sich an der gesundheitspolitischen Diskussion. Die DGN wurde im Jahr 1907 in Dresden gegründet. Sitz der Geschäftsstelle ist Berlin.
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