Einleitung
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Dopaminmangel führt zu den typischen motorischen Symptomen wie Muskelsteifheit (Rigor), Bewegungsverlangsamung (Bradykinese) und Zittern. Levodopa, eine Vorläufersubstanz von Dopamin, ist seit Jahrzehnten der Goldstandard in der symptomatischen Behandlung der Parkinson-Krankheit. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wird im Gehirn in Dopamin umgewandelt, um den Mangel auszugleichen. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung von Levodopa, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, und stellt verschiedene Therapieoptionen vor.
Levodopa: Wirkmechanismus und Anwendung
Levodopa (L-Dopa) ist eine Vorstufe des Neurotransmitters Dopamin, der für die reibungslose Steuerung von Bewegungen unerlässlich ist. Bei Parkinson-Patienten mangelt es im Gehirn an Dopamin. Anders als Dopamin selbst kann Levodopa die Blut-Hirn-Schranke überwinden und so als Medikament von außen zugeführt werden. Im Gehirn wird Levodopa dann in Dopamin umgewandelt und kann dort den Dopaminmangel bis zu einem gewissen Grad ausgleichen. Dies lindert die Bewegungsstörungen bei Parkinson.
Pharmakokinetik von Levodopa
Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert, während Carbidopa etwas langsamer resorbiert und eliminiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei separater Anwendung beträgt 15 - 33 %, von Carbidopa 40 - 70 % und von Entacapon 35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Das Verteilungsvolumen von Levodopa (Vd 0,36 - 1,6 l/kg) und Entacapon (Vd 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa keine Daten vorliegen. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36%. Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10 - 30 % an Plasmaproteine gebunden; Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem Serumalbumin, gebunden wird (ca. Die Halbwertszeit von Levodopa beträgt 1 - 1,5 h, von Carbidopa 7,7 - 11,7 h und von Entacapon 0,5 h. 50 - 60 % der applizierten Carbidopa-Dosis werden renal ausgeschieden. Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung zu Dopamin metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Dopa-Decarboxylasehemmern verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Homovanillinsäure.
Dosierung und Einnahme
Die Tabletten werden am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt. Anschließend wird empfohlen, etwas Gebäck zu essen. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden, da Eiweiß die Aufnahme von Levodopa im Dünndarm beeinträchtigen kann.
Eine Dosissteigerung sollte alle 3-7 Tage vorgenommen werden. Bei Patienten über 25 Jahren beträgt die Initialdosis 100 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg Benserazid, gegebenenfalls kann die Dosis verdoppelt werden. Die empfohlene Initialdosis beträgt dreimal täglich 100 mg Levodopa kombiniert mit 25 mg Carbidopa. Eine Dosissteigerung kann um 100 mg/25 mg Tablette jeden Tag oder jeden 2. Tag vorgenommen werden. Bei höherer Dosis als 600 mg Levodopa und Carbidopa 150 mg sollte jedoch auf Levodopa/Carbidopa im Verhältnis 1:10 (Levodopa 250 mg kombiniert mit Carbidopa 25 mg) umgestellt werden.
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Die optimale Tagesdosis sollte individuell durch vorsichtige Titration von Levodopa ermittelt werden. Dabei sollte je Anwendung nur eine Tablette der Fixkombination eingenommen werden. Es stehen sieben unterschiedliche Stärken zur Verfügung: 50-200 mg Levodopa + 12,5-50 mg Carbidopa + 200 mg Entacapon.
Kombinationstherapien
Um zu verhindern, dass Levodopa bereits vor dem Überwinden der Blut-Hirn-Schranke in Dopamin umgewandelt wird, kommen zusätzlich Wirkstoffe wie Carbidopa und Benserazid zum Einsatz. Dabei handelt es sich um Decarboxylase-Hemmer, welche die Umwandlung von Levodopa im Blutkreislauf hemmen, da sie die entsprechenden Enzyme blockieren, welche für die Umwandlung benötigt werden. So wird sichergestellt, dass das L-Dopa das Gehirn erreicht. Dort wird die Umwandlung dann nicht mehr blockiert, da weder Carbidopa noch Benserazid die Blut-Hirn-Schranke passieren können.
Außerdem werden L-Dopa-Präparate teilweise mit einem COMT-Hemmer wie Entacapon kombiniert, welches den Abbau des Dopamins hemmt, um die Wirkdauer des Medikaments zu verlängern.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson. Levodopa kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen keine Aktivitäten ausführen (z. B. das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen).
Levodopa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da über mögliche Risiken in der Schwangerschaft unzureichende Daten vorliegen. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden pathologische Veränderungen an inneren Organen und Skelett nachgewiesen. Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation und geht zudem in die Muttermilch über.
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Es gibt zahlreiche Kontraindikationen, die den Einsatz von Levodopa unmöglich machen. Diese hängen stark davon ab, ob es sich um eine L-Dopa/Carbidopa-Kombination, L-Dopa/Benserazid-Kombination oder L-Dopa/Carbidiopa/Entacapon-Kombination handelt. Die entsprechende Verordnung von Levodopa erfolgt deshalb stets in enger Absprache mit den behandelnden Ärzten.
Herausforderungen im fortgeschrittenen Stadium
Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit treten zunehmend Herausforderungen bei der medikamentösen Behandlung auf. Der Neuronenverlust breitet sich multisystemisch aus, und die verbleibenden Nervenzellen verlieren an Speicherkapazität. Dies führt dazu, dass sich Wirkdauer und Halbwertszeit von Levodopa angleichen, was häufigere Einnahmen erforderlich macht.
Wirkfluktuationen und Dyskinesien
Mit zunehmender Krankheitsdauer setzt die Wirkung von Tabletten oder Kapseln immer später ein und hält auch nicht mehr so lange an. Dadurch kann es zu Wirkschwankungen - man spricht auch von Fluktuationen - kommen. Zu anderen Zeiten kann es dagegen zu unwillkürlichen Überbewegungen (Dyskinesien) kommen. Diese Fluktuationen und Dyskinesien können die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen.
Ernährungseinschränkungen
Da Levodopa nicht gemeinsam mit den großen Nahrungsaminosäuren resorbiert werden kann, ist ein zeitlicher Abstand zur Nahrungsaufnahme erforderlich. Dies erfordert die Aufmerksamkeit des Patienten und/oder des Betreuers.
Intensivierte Therapien im fortgeschrittenen Stadium
Wenn die orale Medikation im fortgeschrittenen Stadium nicht mehr ausreichend wirkt, um die Symptome zu kontrollieren, sollten intensivierte Therapiemaßnahmen in Betracht gezogen werden. Dazu zählen neben der tiefen Hirnstimulation die Pumpentherapien mit Apomorphin und Levodopa.
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Pumpentherapien mit Levodopa
Pumpentherapien ermöglichen eine kontinuierliche Zufuhr von Levodopa, wodurch die Plasmaspiegel konstanter gehalten und Wirkfluktuationen reduziert werden können. Es gibt verschiedene Applikationswege:
- Levodopa-Carbidopa-Intestinalgel (LCIG): Hierbei wird Levodopa in Gelform über eine Sonde direkt in den Dünndarm appliziert.
- Levodopa-Entacapon-Carbidopa-Intestinalgel (LECIG): Diese Variante enthält zusätzlich den COMT-Hemmer Entacapon, um die Bioverfügbarkeit von Levodopa zu erhöhen und die Tagesdosis zu reduzieren.
- Subkutane Levodopa-Infusion: Seit Ende 2023 ist eine subkutane Levodopa-Injektion verfügbar, bei der Levodopa kontinuierlich unter die Haut infundiert wird.
Levodopa-Carbidopa-Intestinalgel (LCIG)
Das Verfahren ist seit 2010 weltweit in vielen Ländern verfügbar. Voraussetzung ist ein minimalinvasiver, chirurgischer Eingriff zur Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG). Diese sollte von einem erfahrenen Gastroenterologen durchgeführt werden, da die exakte Platzierung der Sonde für einen optimalen Therapieerfolg entscheidend ist. Über den jejunalen Schenkel (JET-PEG) einer PEG wird Levodopa (20 mg/ml) in Kombination mit dem Decarboxylasehemmer Carbidopa (5 mg/ml) als Gelformulierung mittels eines externen Pumpensystems direkt in den Dünndarm appliziert. Bereits nach Verabreichung der Startdosis am Morgen können stabile Plasmaspiegel nachgewiesen werden. Die intrajejunale Verabreichung hat außerdem den Vorteil, den Magen und damit eventuelle Motilitätsstörungen zu umgehen. Der Wirkstoff steht somit direkt am Ort der Wirkstoffaufnahme zur Verfügung.
Das intestinale Gel wird in der Regel 16 Stunden kontinuierlich verabreicht. In medizinisch definierten Ausnahmefällen kann es zusätzlich während der Nacht eingesetzt werden. Die Laufrate wird von einem erfahrenen Neurologen bevorzugt im Rahmen eines stationären Aufenthalts befundadaptiert und individuell angepasst und der Patient selbst kann sich bei Bedarf in Eigenregie einen zusätzlichen Bolus verabreichen. Ziel ist die Monotherapie mit LCIG. Doch nicht immer ist der vollständige Verzicht auf Catechol-O-methyltransferase-(COMT-)Hemmer, Monoaminoxidase-(MAO-)B-Hemmer, Dopaminagonisten und Amantadin möglich. Allein die Begrenzung der LCIG-Therapie auf die Wachzeit des Patienten erfordert meist die Gabe eines oral einzunehmenden, retardiert formulierten Levodopa-Präparats zur Nacht. In der Mehrzahl der Fälle wird im klinischen Alltag im Verlauf LCIG mit den oben genannten Wirkstoffgruppen als Add-on-Therapie kombiniert.
In Studien konnte unter der Therapie mit LCIG eine signifikante Verringerung der Off-Zeiten von etwa vier Stunden gezeigt werden. Gleichzeitig erhöhten sich On-Zeiten, ohne dass schmerzhafte Dyskinesien auftraten. Anschließende Langzeitstudien erbrachten vergleichbare Ergebnisse. Dauer der Erkrankung und das Alter der Patienten scheinen möglicherweise eine Rolle zu spielen. Jüngere Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer hatten in der Langzeitbeobachtung einen höheren Profit von der Therapie. Dieses Ergebnis verweist erneut darauf, dass der Zeitpunkt des Therapiebeginns entscheidend ist. Ältere Patienten mit längerer Krankheitsdauer schließt dieses Fazit keineswegs aus, denn jede Verbesserung motorischer und nichtmotorischer Symptome bedeutet eine Verbesserung der Lebensqualität.
Das Pumpensystem selbst ist für den Patienten meist mühelos über ein einfach und durch den Arzt vorab eingestelltes Menü zu steuern. Die Kassette mit der Gelformulierung muss bei 2 bis 8 °C transportiert bzw. gelagert werden und darf angebrochen nicht länger als 24 Stunden benutzt werden. Patient und Caregiver werden im Umgang mit dem System umfassend geschult und betreut. Sporadisch treten Infektionen an der Einstichstelle auf, die der antibiotischen Behandlung bedürfen. Auch kann es hin und wieder zu Dislokationen der JET-PEG kommen, die eine Revision erforderlich machen. Nebenwirkung entsprechen in erster Linie den bekannten dopaminergen Nebenwirkungen. Dazu zählen Verwirrtheitszustände und Halluzinationen. Besonders zu beachten ist eine mögliche Polyneuropathie. Daher sollten unter der Therapie die Spiegel von Folsäure, Vitamin B12, Vitamin B6 und S-Homocystein regelmäßig geprüft und die jeweiligen Vitamine substituiert werden. Ein weiteres Symptom ist der Gewichtsverlust. Ein Zusammenhang mit der intrajejunalen Levodopa-Applikation kann nicht eindeutig hergestellt werden. Gewichtsverlust tritt auch bei Patienten mit ausschließlich oraler Medikation auf und wird gelegentlich sogar im Prodromalstadium beschrieben.
Levodopa-Entacapon-Carbidopa-Intestinalgel (LECIG)
LECIG ist zugelassen zur Behandlung der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit, wenn die orale Medikation nicht mehr ausreicht, um Symptome wie Fluktuationen, Hyperkinesien oder Dyskinesien zu beherrschen. LECIG unterscheidet sich von LCIG durch den Zusatz des COMT-Hemmers Entacapon. Dieser hatte sich bereits vorangehend als orale Medikation bewährt. Auch ein oral einzunehmendes Kombinationspräparat mit Entacapon plus Levodopa/Carbidopa ist langjährig etabliert. COMT-Hemmer blockieren peripher den Abbauweg von Levodopa über die Hemmung des Enzyms Catechol-O-methyltransferase. Dies hat einen merklichen Anstieg des Levodopa-Plasmaspiegels zur Folge. Eine Senkung der Levodopa-Dosis von etwa 35 % ist unter Entacapon durchaus zu erwarten. Das ermöglicht kleinere Kartuschen mit geringerem Inhalt und ein kleineres, leichteres Pumpensystem. Eine Dosisreduktion bzw. eine Reduktion der Laufraten gilt es bei einem Systemwechsel von LCIG auf LECIG unbedingt zu beachten. Vor allem dann, wenn die Patienten keine weitere zusätzliche dopaminerge Medikation erhalten.
Aktuelle Studienergebnisse zum Sicherheitsprofil von LECIG sind vielversprechend. Eine klinische Studie zeigte kaum Nebenwirkungen. Zum Abbruch der Behandlung führten Diarrhöen und Halluzinationen. Dazu ist anzumerken, dass Halluzination sicherlich nicht als spezifische Nebenwirkung der Pumpentherapie verstanden werden dürfen, da sie auch unter oraler dopaminerger Medikation vorkommen können und durchaus bekannt sind. Vergleichbar mit LCIG zeigen die Studienergebnisse eine gute Wirksamkeit mit Reduktion von Off-Phasen bei gleichzeitiger Verlängerung der On-Phasen. Auch ein positiver Effekt auf die Freezing-Symptomatik ist beschrieben.
Subkutane Levodopa-Infusion
Bei dieser Form der Verabreichung wird das Medikament über eine Kanüle unter das Hautgewebe, vorzugsweise am Bauch, verabreicht. Wie bei der jejunalen L-Dopa-Pumpe versorgt die subkutane L-Dopa-Pumpe mit einer kontinuierlichen Gabe des Medikaments die Patient:innen über eine Pumpe, die sie bei sich tragen. Die subkutane Therapie wird über 24 Stunden/Tag verabreicht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hautreaktionen an der Einstichstelle. Im Gegensatz zur jejunalen L-Dopa-Pumpe ist bei der subkutanen L-Dopa-Pumpe kein operativer Eingriff erforderlich. Die Kanülen zur Verabreichung des Medikaments müssen spätestens alle drei Tage gewechselt werden.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Die Tiefe Hirnstimulation ist ein etabliertes Therapieverfahren, das seit über 25 Jahren bei weltweit circa 100.000 Patienten angewandt wurde. Die Indikation zur THS sollte in einem spezialisierten Zentrum gestellt werden und kann dann zum Einsatz kommen, wenn es im Krankheitsverlauf zu Schwankungen der Beweglichkeit mit überbeweglichen (Dyskinesien) oder unterbeweglichen (Hypokinese) Phasen kommt, die zu einer Einschränkung der Lebensqualität führen und/oder wenn ein Tremor im Vordergrund des Beschwerdebildes steht, der nur unzureichend mittels einer medikamentösen Therapie beeinflusst werden kann.
Bei der THS werden Elektroden stereotaktisch in tiefere Gehirnregionen implantiert, und zwar handelt es sich beim idiopathischen Parkinsonsydnrom in der Regel um den Nucleus subthalamicus (STN) oder die Pars interna des Globus pallidus (GPi). Mit Hilfe eines implantierten Impulsgenerators erfolgt in den entsprechenden Regionen eine individuell steuerbare elektrische Stimulation. In mehreren großen Studien konnte dahingehend nachgewiesen werden, dass die erzielte Symptomreduktion mit einer erheblichen Besserung der Lebensqualität für den Betroffenen einhergeht. Obwohl die Tiefe Hirnstimulation die Parkinson-Erkrankung nicht heilen kann, ist hierdurch eine in der Regel über viele Jahre anhaltende Beschwerdelinderung möglich. Zudem ist mittlerweile bekannt, dass eine mögliche Operation frühzeitig erfolgen sollte, d.h. bevor Patienten durch die o.g. Beschwerden relevant in ihren beruflichen und sozialen/familiären Aktivitäten eingeschränkt werden.
Apomorphin-Pumpe
Die Apomorphin-Pumpe ist eine Therapiemöglichkeit beim fortgeschrittenen Morbus Parkinson, die auf dem Dopaminagonisten Apomorphin beruht. Das therapeutische System besteht aus einem kleinen Apparat, der die Pumpe enthält, einer Spritze, die darauf gesetzt wird und einem Schlauch mit einer zarten Nadel am Ende. Das Apomorphin gelangt über die Nadel, die ins Gewebe am Bauch eingestochen und täglich gewechselt wird, in den Körper. Die Einstellung auf die richtige Dosis erfolgt im Krankenhaus mithilfe eines Apomorphin-Tests. Dort erlernen Sie auch wie das System zu verwenden und die Nadel zu legen ist. Bei einer Therapie mit einer Apomorphin-Pumpe tragen Sie tagsüber eine kleine Tasche, welche die Pumpe enthält, bei sich. Vor allem bei Dyskinesien werden mit dieser Therapieform häufig deutliche Verbesserungen erzielt. Andere Medikamente können durch den Einsatz der Apomorphin-Pumpe meist deutlich reduziert aber nicht ganz ersetzt werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hautreaktionen an der Einstichstelle. Um dem vorzubeugen sollte auf die nötige Hygiene geachtet und die Einstichstelle täglich gewechselt werden.
Der richtige Zeitpunkt für intensivierte Therapien
Der richtige Zeitpunkt für den Beginn einer intensivierten Therapie ist entscheidend für den Therapieerfolg. Spätestens dann, wenn die Symptome mit der oralen Medikation nicht mehr zufriedenstellend beherrschbar sind, sollte eine gerätegestützte Therapie in Erwägung gezogen werden. Die 5-2-1-Kriterien können eine praktikable Entscheidungshilfe bieten:
- 5 oder mehr Levodopa-Einnahmezeiten pro Tag
- Bis zu 2 Stunden täglich Off-Phasen
- Mindestens 1 Stunde anhaltende Dyskinesien
Wenn diese Bedingungen erfüllt sind, sollte der behandelnde Arzt die Indikation für eine Pumpentherapie gemeinsam mit dem Patienten diskutieren.
Begleitende Behandlungen
Auch wenn der Ausgleich des Dopamin-Mangels im Gehirn der zentrale Ansatzpunkt der Behandlung ist, lassen sich weitere Beeinträchtigungen, die mit Parkinson einhergehen, mittlerweile gut behandeln. Wichtig ist daher, dass Sie auf solche Beschwerden ein Augenmerk haben, die nicht mit der Bewegung zusammenhängen. So können Müdigkeit und mangelnder Antrieb, aber auch eine nachlassende Gedächtnisleistung, Schlafstörungen oder Verstopfung mit Parkinson in Zusammenhang stehen.
Physiotherapie und Logopädie
Die Physiotherapie ist ein sehr wichtiger Bestandteil der Behandlung des Parkinson-Syndroms. Die Therapie fördert die Beweglichkeit, Körperstabilität und Reaktionsfähigkeit. Sie kann daneben bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer Versteifung von Gelenken (Kontraktur) vorbeugen.
Die Logopädie stellt eine wichtige Therapiemaßnahme zur Verbesserung der Sprechstörung bei Parkinson-Syndromen dar. Trainiert werden die Muskeln für das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die klare Aussprache.
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